藥物代謝動力學(xué)pharmacokinetics課件

藥物代謝動力學(xué)pharmacokinetics第三章機體對藥物的處置藥物的體內(nèi)過程ADME

血藥濃度隨時間變化的規(guī)律藥動學(xué)研究內(nèi)容藥物體內(nèi)過程組織，細(xì)胞

D

DP給藥部位

D排泄血液DP

吸收分布代謝D=游離型藥物DP=蛋白結(jié)合型藥物藥物體內(nèi)過程轉(zhuǎn)運：吸收、分布、排泄轉(zhuǎn)化：代謝消除被動轉(zhuǎn)運簡單擴散濾過易化擴散主動轉(zhuǎn)運脂溶性水溶性細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外藥物的轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化一、被動轉(zhuǎn)運passivediffusion1.順濃度差,高低2.不耗能,不需要載體3.無飽和,無競爭性抑制4.是大多數(shù)藥物轉(zhuǎn)運方式

5.受藥物理化性質(zhì)和PH影響分子量小、脂溶性高、非解離型、極性小的容易透過細(xì)胞膜

當(dāng)膜兩側(cè)pH不同時：只有非解離型的藥物（HA或B）能夠通過脂膜這些非解離型藥物（HA或B）在膜兩側(cè)的濃度相同在膜兩側(cè)，非解離型藥物（HA或B）與解離型藥物（分別為A-或BH+）依據(jù)藥物的解離常數(shù)Ka和環(huán)境pH形成化學(xué)平衡

因此：?當(dāng)達(dá)到平衡時，膜兩側(cè)的總藥物濃度是不同的?膜一側(cè)pH的變化將使藥物在膜兩側(cè)的分布發(fā)生變化弱酸性藥物HAH++A-Ka=[A-][HA]=10pH-pKa當(dāng)pH=pKa，[HA]=[A-]弱酸性藥物：pKa=3.4在胃液：=10[A-][HA]pH-pKa=101.4-3.4=1100在血液：[A-][HA]=107.4-3.4=110000血漿胃液PH7.4PH1.4HAA-+H+A-+H+HA10.01100001100011.01弱酸性藥物在酸性的環(huán)境中解離少,容易透過細(xì)胞膜,在堿性的環(huán)境中解離多,不容易透過細(xì)胞膜弱堿性藥物在酸性的環(huán)境中解離多,不容易透過細(xì)胞膜,在堿性的環(huán)境中解離少,容易透過細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)PH7.0，細(xì)胞外PH7.4,弱酸性藥物在細(xì)胞外解離多，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，提高血液PH值，可使其向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移。弱堿性藥物相反，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)解離多，不易透出，提高血液PH值，使其在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移分布多。弱酸性藥物苯巴比妥中毒解救時，為什么要服用碳酸氫鈉？主動轉(zhuǎn)運1.逆濃度差,低高2.耗能,需要載體3.有飽和,有競爭性抑制4.是少數(shù)藥物轉(zhuǎn)運方式競爭性抑制依他尼酸尿酸青霉素丙磺舒三、藥物的體內(nèi)過程(一）吸收

absorption

用藥部位血循環(huán)反映起效快慢、作用強弱達(dá)峰時間tmax達(dá)峰濃度Cmax

生物利用度F

藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量1、反映吸收的參數(shù)有效濃度效應(yīng)達(dá)峰濃度Cmax潛伏期達(dá)峰時間持續(xù)時間一次用藥后的時效曲線作用殘留時間2、影響藥物吸收的因素

1）藥物理化性質(zhì)分子量、脂溶性、解離度、極性2）給藥途徑

腹腔注射>吸入>舌下>直腸>肌注>皮注>口服>皮膚靜脈注射

用于急救，昏迷病人，劑量易控制，易出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)注意注射速度直接注入血液，無吸收過程，起效快皮下注射、肌肉注射

經(jīng)毛細(xì)血管壁吸收吸收迅速而完全，受劑型和局部血流影響劑型：青霉素G（水劑）>普魯卡因青霉素>芐星青霉素休克病人能否采取皮下注射或肌肉注射的給藥方式？為什么？舌下給藥經(jīng)口腔粘膜的毛細(xì)血管吸收可避免首過效應(yīng)和胃酸破壞。從胃腸粘膜吸收最常用，方便、經(jīng)濟和安全，但吸收慢而不規(guī)則，受首過消除等許多因素影響。口服給藥經(jīng)直腸粘膜吸收無首過效應(yīng)，應(yīng)用于不能口服或注射的病人及對胃有強烈刺激或首過消除大的藥物。直腸給藥經(jīng)呼吸道粘膜吸收霧化吸入，吸收迅速，用于小分子、脂溶性，揮發(fā)性的藥物或氣體呼吸道給藥經(jīng)皮吸收脂溶性藥物可以緩慢吸收。透皮吸收促進(jìn)劑如氮酮可促進(jìn)吸收經(jīng)皮給藥3）藥物劑型生物利用度溶液>混懸劑>膠囊>片劑>包衣片劑4）首過消除

first-passelimination

藥物進(jìn)入體循環(huán)前首先經(jīng)肝、胃腸道破壞而使其進(jìn)入血循環(huán)的藥量減少口腔粘膜胃粘膜腸粘膜直腸粘膜肝臟首過消除肝腸循環(huán)門靜脈膽管血循環(huán)藥物從血循環(huán)器官組織d(二）分布distribution影響藥物分布的因素1.藥物理化性質(zhì)分子量、脂溶性、解離度、PH2.器官血流量3.藥物與血漿蛋白結(jié)合4.細(xì)胞膜屏障血腦胎盤分子量小，油/水分配系數(shù)大，非解離型易分布器官血流量越多，藥物分布也越多肝>腎、腦、心>肌肉、皮膚>脂肪結(jié)締組織

再分布:

redistribution藥物血漿蛋白結(jié)合型藥物+有活性，可轉(zhuǎn)運暫時喪失活性，儲存型不被轉(zhuǎn)運血漿蛋白結(jié)合率競爭性置換

雙香豆素保泰松

（三）代謝metabolism

生物轉(zhuǎn)化

biotransformation

藥物

極性水溶性酶排泄結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)改變(生物轉(zhuǎn)化,代謝)

活化失活氧化還原水解酶藥物代謝酶肝藥酶1. 選擇性低2. 個體差異大變異性可被誘導(dǎo)或抑制酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)

使酶活性

如苯巴比妥酶抑制劑(enzymeinhibiter)

使酶活性

如西米替丁藥酶誘導(dǎo)劑:使肝藥酶活性增強或合成加速，可加速自身或合用藥物的代謝，使藥效降低，產(chǎn)生耐受性及停藥敏化現(xiàn)象等。藥酶抑制劑:抑制肝藥酶活性，減慢合用藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，使其血藥濃度增高，作用加強，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。（四）排泄excretion藥物的排泄重吸收:脂溶性高、極性低、非解離型多，重吸收

PH:改變療效或排出(鏈霉素PH,抗菌作用)

腎臟濾過:被動轉(zhuǎn)運分泌:主動轉(zhuǎn)運競爭性抑制①.藥物經(jīng)腎濃縮，在尿中濃度很高，可治療泌尿道感染，(如鏈霉素)或不良反應(yīng)(如磺胺藥腎臟損害)意義:②.改變PH可使療效增加或排出增加,如堿化尿液可使氨基苷類的抗菌作用增強,巴比妥類中毒時,堿化尿液可加速其排出③.腎功能不良時，慎用或禁用經(jīng)腎排泄的藥物

2．膽汁:四環(huán)素、利福平、紅霉素－治療膽道感染重吸收

肝腸循環(huán)藥物自膽汁腸門靜脈血循環(huán)

意義:①.治療膽道感染。②.有肝腸循環(huán)藥物，作用明顯延長，中止肝腸循環(huán)，促進(jìn)藥物排出，可解毒(如強心苷)。3.其它:肺、乳汁、唾液肺揮發(fā)性藥物乳汁偏酸性，弱堿性藥物(嗎啡、丙基硫氧嘧啶)易自乳汁排出，哺乳期婦女慎用或禁用。第二節(jié)速率過程rateprocess動力學(xué)過程kineticprocess一、體內(nèi)藥量變化的時間過程臨床上常用藥時曲線表示血濃度(藥效)隨時間變化的關(guān)系曲線包括潛伏期、高峰期、持續(xù)期和殘留期。有效濃度效應(yīng)達(dá)峰濃度Cmax維持時間藥時曲線代謝排泄吸收分布曲線的各點是藥物在體內(nèi)吸收、分布與消除平衡的結(jié)果.曲線下面積AUC

表示藥物進(jìn)入體循環(huán)藥量藥物消除過程中血藥濃度是一個隨時間而變化的動力學(xué)過程變化的速率是核心問題消除過程中血藥濃度的衰減規(guī)律消除動力學(xué)elimination

kinetics

一級速率(恒比消除first-orderkinetics):

藥物消除(轉(zhuǎn)運)的速率與血藥濃度的一次方成正比，可用數(shù)學(xué)公式dc/dt=-KC表示是大多數(shù)藥物的消除方式。二、速率類型零級速率(恒量消除zero-orderkinetics):

藥物消除(轉(zhuǎn)運)的速率與血藥濃度的零次方成正比，dc/dt=-K，是體內(nèi)藥量超過機體消除能力極限時的消除方式。速率類型一級動力學(xué)恒比消除0.2/h時間

012345濃度100806451.24132.8mg/ml1000800640512410328零級動力學(xué)恒量消除20mg/h時間012345濃度100806040200mg/ml1000980960940920900

t1/2濃度1002.5

h

100050ht1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2一級與零級消除比較類型一級衰減方式

半衰期肝藥酶零級血濃度下降消除藥量/時間給藥劑量不良反應(yīng)發(fā)生率恒比不飽和不變快少小低恒量飽和變慢多大高三、藥動學(xué)模型（自學(xué)）

房室是一個假設(shè)的空間目的是使生物系統(tǒng)簡單化，便于分析藥物在體內(nèi)過程多數(shù)藥物符合二室模型四、藥動學(xué)參數(shù)及其意義1.生物利用度bioavailability，F(xiàn)

絕對生物利用度F相對生物利用度FAUC(血管外給藥）==AUC(血管內(nèi)給藥）AUC(供試藥）AUC(對照藥）×100%×100%特點及意義:1).F受制劑(晶型、賦形劑、生產(chǎn)工藝等)、膜通透性、首過效應(yīng)等影響。2).F影響血藥濃度，從而影響藥效和毒性。3).是評價制劑優(yōu)劣的主要參數(shù)之一。生物利用度F2.表觀分布容積(apparentvolumeofdistributionVd)理論上藥物均勻分布應(yīng)占有的容積Vd(L/Kg)＝D(體內(nèi)藥量)/ C(血藥濃度)意義:1、了解藥物在體內(nèi)分布2、計算體內(nèi)藥物總量或給藥量

A（藥物總量）＝Co·VdOthertissuesinkse.g.adiposeHydrophilic,andhighMWorprotein-boundHydrophilic,lowMWorfreeHydrophobic,LowMWorfree

4~5L10~20L40LCapillarywalls/endotheliuminperipheryCellmembranesCellsBrainInterstitialfluidoftissuesCirculation.>>40L3.半衰期(plasmahalf-life,t1/2)血漿藥物濃度下降一半所需的時間1.反映藥物消除快慢2.按半衰期給藥經(jīng)5個t1/2血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài),一次用藥后經(jīng)5個t1/2體內(nèi)藥量消除95%3.藥物分類，決定給藥間隔時間4.肝腎功能t1/2120.50.750.8750.940.97多次給藥的藥時曲線

連續(xù)給藥的藥時曲線血漿藥物濃度劑量

間隔時間A劑量改變間隔時間不變B劑量不變間隔時間改變C單位時間給藥量不變D首劑加倍1.給藥間隔時間不變，給藥劑量影響Css的高低和波動大小，但達(dá)Css的時間不變。2.每日總量不變，達(dá)Css時間和坪值高低均不變，縮短給藥間隔，可減少血藥濃度波動。3.首劑加倍，可在一個t1/2達(dá)Css。4.給藥間隔<t1/2，易蓄積中毒。給藥間隔>t1/2,血藥濃度波動大，有相當(dāng)時間血濃度過低不起作用。影響藥物作用的因素

第四章藥物方面

劑量、劑型、生物利用度、給藥途徑、給藥方法(時間、次數(shù)

聯(lián)合用藥及藥物相互作用機體方面

1生理因素年令性別，肝腎功能2心理因素精神因素、營養(yǎng)狀態(tài)3病理狀態(tài)疾病4遺傳因素代謝酶異常個體差異5晝夜節(jié)律體溫、血壓、激素、酶的活性6機體對藥物反