【經(jīng)典病例】多飲多尿,繼發(fā)性閉經(jīng),垂體柄占位-生殖細(xì)胞瘤

【經(jīng)典病例】多飲多尿，繼發(fā)性閉經(jīng)，垂體柄占位——生

殖細(xì)胞瘤病史摘要患者女性，1992年出生，因“多飲多尿18個月伴月經(jīng)紊亂”于2007年11月中旬第1次入院。緣于2005年5月起無明顯誘因下出現(xiàn)口干、多飲，中午喜飲冷水，不愛吃飯，白天飲水量約2000ml，晚上不停喝水，每晚入睡前需再飲400ml，強制不喝，則感口渴、心煩，每天飲水量與尿量相當(dāng)，夜尿4次。偶感頭暈、惡心，注意力不易集中。起病之初患者正好進(jìn)入青春發(fā)育期，月經(jīng)初次來潮，故患者及其家屬未予特別重視多飲多尿的問題。近18個月以來，患者僅有4次月經(jīng)來潮，末次月經(jīng)2007年11月10日，量中等，無痛經(jīng)。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院垂體MRI提示垂體柄后上緣結(jié)節(jié)灶。體重近18個月內(nèi)增加8kg，身高增加3cm。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院(以下簡稱瑞金醫(yī)院)門診查尿比重1.001，擬“尿崩癥”收治。體格檢查體溫(T)：37C。，脈搏(P)：70次/min，呼吸(R)：18次/min，BP：120/80mmHg，身高159cm，體重62kg，BMI24.5kg/m2。神清，精神可，營養(yǎng)中等，發(fā)育良好，自主體位，查體合作。全身皮膚黏膜無黃染、無出血點。全身淺表淋巴結(jié)不大。眼球無突出，甲狀腺無腫大。頭顱無畸形，無滿月臉，陰毛、腋毛正常分布。胸廓對稱，乳房發(fā)育Tanner4期。兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心界不大，心率70次/min,律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹平軟，肝脾肋下未及，全腹無壓痛、反跳痛。肝腎區(qū)無叩痛，無移動性濁音。四肢肌力正常。雙下肢輕度凹陷性水腫。足背動脈搏動對稱存在，雙側(cè)膝跳反射存在，病理反射未引出。實驗室檢查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)：正常。性激素：LH3.03U/L，F(xiàn)SH5.63U/L，PRL14.85ng/ml；T0.51ng/ml,E216.00pg/ml（l）（女性正常范圍35?169pg/ml）,P甲狀腺功能：FT34.17pmol/L,FT411.71pmol/L,sTSH2.641mU/L皮質(zhì)醇等：ACTH38pg/ml,血F上午8時15.3ug/dl,尿F100.3ug/24hB-HCG0.1mU/ml,AFP3.4ng/ml禁飲-加壓素試驗：提示完全性中樞性尿崩癥。輔助檢查胸片、頭顱正側(cè)位片、四肢長骨及雙手平片：未見異常。B超：肝內(nèi)脂肪浸潤，膽囊、胰腺、脾、雙腎、腎上腺、甲狀腺未見異常。子宮附件B超：左卵巢27mmx16mmx22mm，內(nèi)見無回聲區(qū)7枚/單切面直徑3~5mm；右卵巢26mmx20mmx19mm，內(nèi)見無回聲區(qū)6枚/單切面直徑4?5mm垂體MRI：垂體柄結(jié)節(jié)樣增粗，考慮朗格漢斯細(xì)胞增生綜合征可能性大（圖2-1A）。垂體柄占位活檢手術(shù)術(shù)后病理：生殖細(xì)胞瘤。診斷與診斷依據(jù)1.臨床診斷：中樞性尿崩癥，垂體生殖細(xì)胞瘤。2.診斷依據(jù)（1）多飲多尿的病史。（2）體格檢查未見明顯異常，實驗室檢查血、尿F,ACTH,甲狀腺功能，性激素等正常。（3）禁飲-加壓素試驗提示中樞性尿崩癥，垂體MRI示“垂體柄病變，擬腺瘤”⑷服用去氨加壓素（彌凝）后多飲多尿癥狀好轉(zhuǎn)（5）垂體柄占位活檢手術(shù)術(shù)后病理提示“生殖細(xì)胞瘤”。診療經(jīng)過人院查血、尿F，ACTH，甲狀腺功能，性激素等均正常，行禁飲一加壓素試驗提示中樞性尿崩癥，垂體MRI示垂體柄病變，擬腺瘤”，故早期診斷“中樞性尿崩癥”。治療：給予去氨加壓素片0.05mg每晚1次口服，夜間多飲、多尿好轉(zhuǎn)。隨訪轉(zhuǎn)歸：2個月后，去氨加壓素片劑量已調(diào)整為0.05mg，2次/d口服，24h尿量在3000ml以下，仍無月經(jīng)來潮。復(fù)查垂體MRI示“垂體柄結(jié)節(jié)樣增粗，考慮朗格漢斯細(xì)胞增生綜合征可能大”。為進(jìn)一步明確診斷，于2008年2月中句行垂體柄占位活檢手術(shù)，術(shù)后病理為“生殖細(xì)胞瘤”（圖2-2），術(shù)后曾出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作，給予卡馬西平控制，并給予全程放射治療，18次為生殖細(xì)胞瘤病灶定位放療，6次為脊柱上段，6次為脊柱下段。放療后6個月，復(fù)查垂體MRI，占位灶消失（圖2-1B）。圖2-1患者頭顱MRI表現(xiàn)A.垂體呈扁圓形，形態(tài)稍飽滿，信號強度與腦灰質(zhì)相似，鞍隔稍有抬高，垂體柄明顯增粗，中部見結(jié)節(jié)狀病灶，垂體柄直徑約7mm（箭頭所示）；B.放療后6個月，同一層面原有占位灶消失（箭頭所示）圖2-2患者垂體病理檢查結(jié)果A、C為HE染色，A為10倍物鏡，C為20倍物鏡:腦膠質(zhì)組織中見散在異形細(xì)胞團(tuán)，細(xì)胞質(zhì)豐富，透亮，核圓形或卵圓形，染色質(zhì)細(xì)小，核仁明顯，核分裂象少見，周圍較多淋巴細(xì)胞浸潤（箭頭所示）。B、D為免疫組化PLAP（胎盤堿性磷酸酶）染色：（+）（箭頭所示），B為10倍物鏡，D為20倍物鏡，CD117（-/+），vimentin，LLA，CD30，AFP，HCG，AEI/AE3，LEA均（-）。診斷:垂體柄病變活檢，生殖細(xì)胞瘤繼續(xù)觀察3年，腫瘤無復(fù)發(fā)，但尿崩癥癥狀改善不明顯，仍有口干多飲，尿量5000ml/d，需口服去氨加壓素片減少尿量。放療使患者出現(xiàn)了垂體前葉功能減退，需要F及甲狀腺激素替代治療，月經(jīng)仍未恢復(fù)，長期給予人工周期替代治療討論尿崩癥是較少見的內(nèi)分泌疾病，可分為中樞性和腎性尿崩癥。近年來中樞性尿崩癥發(fā)病率有上升趨勢。其病因較多，但因鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤所致的垂體柄增粗繼發(fā)的中樞性尿崩癥極為罕見。兒童期發(fā)病的中樞性尿崩癥少見，卻往往是罹患嚴(yán)重疾病的預(yù)兆如顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤（germinoma）。顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤占所有顱內(nèi)腫瘤的1%?2%，好發(fā)于5?15歲兒童，無明顯性別差異。多發(fā)生在松果體區(qū)，其次以鞍區(qū)和基底節(jié)區(qū)多見。尿崩癥常為該病首發(fā)癥狀和最主要臨床表現(xiàn)，可伴有視力、視野改變和生長發(fā)育遲緩，侵犯基底節(jié)者可發(fā)生偏側(cè)肢體乏力、偏癱，部分患者AFP和HCG可非特異性升高。在影像學(xué)上，MRI可表現(xiàn)為垂體后葉高信號消失，伴有垂體柄增粗。該病初期無特異癥狀，早期診斷困難，文獻(xiàn)報道從出現(xiàn)尿崩癥狀或發(fā)現(xiàn)垂體柄增粗到明確診斷分別平均需要2.5年和1.3年，本例患者為2.8年和0.3年。由于顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤惡性程度高，宜盡早與其他伴有中樞性尿的垂體柄增粗的疾病進(jìn)行鑒別。如朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥、轉(zhuǎn)移性瘤、結(jié)節(jié)病及結(jié)核等，以及自身免疫性垂體炎和“特發(fā)性”垂體柄增粗。生殖細(xì)胞瘤、自身免疫性垂體炎和特發(fā)性垂體柄增粗等病變局限于垂體，都有垂體柄增粗伴尿崩癥，早期鑒別困難。病變組織活檢是金標(biāo)準(zhǔn)，然而，顱內(nèi)手術(shù)的風(fēng)險很高，易發(fā)生腦功能部位損傷，若不能芬得足夠樣本也無法完成病理診斷，且活檢不能改善尿崩癥狀反而可能使癥狀加重。Czernichow等認(rèn)為垂體柄增粗直徑27mm者宜行活檢，余者應(yīng)密切觀察腫瘤生長速度，及時對癥處理。小劑量放療或化療觀察腫瘤對治療的敏感性來推測診斷也是以前常用的方法，但缺乏循證學(xué)依據(jù)，今后的應(yīng)用將會受到更多的限制。對部分垂體柄增粗的疾病可以通過間接方法來明確診斷，如朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥病變分布廣泛，以骨組織最為突出，多發(fā)生在顱骨和上下頜骨，骨盆、長骨也可受累。顱骨缺損、尿崩癥和眼球突出是本病的三大特征，因此，骨活檢發(fā)現(xiàn)骨組織被大量增生的朗格漢斯細(xì)胞和肉芽組織破壞即可明確診斷。結(jié)核病可有低熱，盜汗，慢性消耗性體征，呼吸道、腸道、骨骼、神經(jīng)等各系統(tǒng)均可受累，顱內(nèi)結(jié)核MRI表現(xiàn)除垂體柄增粗外，還可見結(jié)核結(jié)節(jié)和基底節(jié)的梗死灶，腦膜強化廣泛，以基底池最重。體液培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌可明確診斷。轉(zhuǎn)移瘤患者除尿崩癥外，還可有原發(fā)病灶的臨床癥狀，且往往先于尿崩癥出現(xiàn)，診斷并不困難。垂體內(nèi)分泌瘤以ACTH、PRL、GH瘤多見，偶見TSH瘤，都有相應(yīng)的激素增多的臨床表現(xiàn)，診斷相對簡單。顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的診斷除了主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及其影像特征外，有學(xué)者認(rèn)為血清和腦脊液甲胎蛋白和絨毛膜促性腺激素雖對其診斷無特異性，但高度懷疑此病時可作為重要輔助診斷手段之一，同時又能作為判斷療效及復(fù)發(fā)的指標(biāo)。生殖細(xì)胞瘤對放療極其敏感，但預(yù)后不一。大部分患者經(jīng)放療后腫瘤可明顯縮小甚至消失。而腫瘤以及放療對垂體正常組織的破壞造成的全垂體功能低下將是永久、不可逆的。筆者觀察到本例患者雖經(jīng)治療后腫瘤已消失，但尿崩癥狀并未改善，而且還出現(xiàn)垂體前葉功能低下，尤其是性腺軸功能減退最為明顯，生育能力很難恢復(fù)，需要長期的性激素替代來促進(jìn)和維持第二性征發(fā)育。GH、甲狀腺激素和腎上腺皮質(zhì)激素的替代也是長期的過程?？傊?，術(shù)后垂體功能的完全重建是疾病的又一難點，需要內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、腫瘤科、生殖醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科達(dá)成共識、通力協(xié)作。顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤伴中樞性尿崩癥是非常罕見的疾病，起病隱匿，無典型臨床特征，血清學(xué)檢查無特異指標(biāo)，早期很難發(fā)現(xiàn)，與其他原因所致的中樞性尿崩癥很難鑒別，易誤診或漏診，明確診斷有賴于垂體MRI及垂體柄部位穿刺活檢病理診斷。雖然對放療敏感，但預(yù)后不佳，僅可維持生命，腫瘤侵犯部位的腦功能不能得到有效恢復(fù)，并容易出現(xiàn)放療后的垂體功能減退，在較長時間內(nèi)不能糾正，需要長期的激素替代治療。盡早發(fā)現(xiàn)并治療或可改善預(yù)后，因此對10?20歲的中樞性尿崩癥患者伴有垂體柄增粗者，在服藥改善癥狀的同時，應(yīng)密切隨訪觀察垂體MRI的變化，對高度懷疑此病者及時行病理活檢以明確診斷，盡早治療。參考文獻(xiàn)[1]MaghnieM.Diabetesinsipidus[J].HormRes,2003,59(Suppl1):42-54,[2]CzernichowP,GarelC,LegerJ.Thickenedpituitarystalkonmagneticresonanceimaginginchildrenwit