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文檔簡介
(優(yōu)選)阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥當前第1頁\共有64頁\編于星期六\19點疼痛分類按痛覺的發(fā)生部位
,可分為:軀體痛somaticpain快痛(劇痛)——定位精確、發(fā)生快短慢痛(鈍痛)——定位不精、發(fā)生慢長內(nèi)臟痛visceralpain神經(jīng)痛neuropathicpain當前第2頁\共有64頁\編于星期六\19點與疼痛有關(guān)的遞質(zhì)快遞質(zhì):Glu
釋放后僅局限于突出間隙內(nèi)
作用的發(fā)生和消除均很快慢遞質(zhì):神經(jīng)肽類,如SP
釋放后擴散同時影響多個神經(jīng)元的興奮性而使疼痛信號擴散
作用緩慢、持久當前第3頁\共有64頁\編于星期六\19點緩解疼痛的藥物分類廣義鎮(zhèn)痛藥:
鎮(zhèn)痛藥:又稱“阿片類鎮(zhèn)痛藥”、“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”、“中樞性鎮(zhèn)痛藥”
解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥
局麻藥
部分抗抑郁藥
對某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物(卡馬西平)當前第4頁\共有64頁\編于星期六\19點鎮(zhèn)痛藥分類鎮(zhèn)痛藥:為一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),選擇性減輕或緩解疼痛,對其它感覺無明顯影響,并保持意識清醒的藥物。鎮(zhèn)痛作用強,用于劇痛。
阿片受體激動藥:嗎啡、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮部分激動藥:噴他佐辛、丁丙諾啡其他鎮(zhèn)痛藥:強痛定、曲馬朵當前第5頁\共有64頁\編于星期六\19點鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡史公元前
古巴比倫人已知其精神作用4000年前
古阿拉伯醫(yī)生已用其治病
(止瀉藥)
后來由阿拉伯商人帶入東方1803年
首次分離出mophine1939年
人工合成哌替定1943年
合成烯丙嗎啡當前第6頁\共有64頁\編于星期六\19點阿
片
受
體阿片受體的發(fā)現(xiàn):
1973年,提出存在阿片受體
1975年,從腦內(nèi)分離出內(nèi)源性配基;1980年,人工合成許多阿片肽物質(zhì);
1993年,受體分子克隆成功;1994年,克隆出孤兒受體ORL-R;1995年,克隆出內(nèi)源性配體孤啡肽FQ;當前第7頁\共有64頁\編于星期六\19點阿片受體阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻,主要分為μ、κ、δ
及σ
型脊髓膠質(zhì)區(qū)、中央導水管周圍灰質(zhì)、丘腦內(nèi)側(cè)、中縫核、邊緣系統(tǒng)、藍斑核、紋狀體、下丘腦——均有高密度的阿片受體孤兒阿片受體:一種新型的與阿片受體結(jié)構(gòu)類似,但功能特性不同的阿片樣受體,與經(jīng)典阿片受體的各種配體結(jié)合能力均很弱當前第8頁\共有64頁\編于星期六\19點阿
片
受
體阿片受體的分布:脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導水管周圍灰質(zhì)
——與疼痛有關(guān)邊緣系統(tǒng)、藍斑核——與情緒及精神活動有關(guān)中腦蓋前核——與縮瞳有關(guān);孤束核——與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)(↓)腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核———胃腸活動當前第9頁\共有64頁\編于星期六\19點阿片受體分型:、
、、
受體
作用
內(nèi)源性配基
代表藥物
脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制
β-內(nèi)啡肽
嗎啡、
哌替啶
心率減慢、欣快感、依賴性
脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳
強啡肽
噴他佐新
輕度呼吸抑制
丁丙諾啡
調(diào)控受體活性
亮啡肽
?
煩躁不安、瞳孔散大、幻覺、
?
噴他佐辛
興奮、呼吸和心率增快、
血壓升高當前第10頁\共有64頁\編于星期六\19點阿
片
受
體
命
名1996年國際藥理學聯(lián)合會(IUPHAR)提出,受體按其內(nèi)源性配基命名,并按通過克隆化和氨基酸序列證實其存在的時間順序用數(shù)字角碼表示。IUPHAR命名
藥理學命名
分子生物學命名
內(nèi)源性配基
OP1DOR腦啡肽
OP2KOR強啡肽
OP3MORβ-內(nèi)啡肽當前第11頁\共有64頁\編于星期六\19點內(nèi)源性阿片肽內(nèi)源性阿片肽:作用與阿片生物堿相似的肽類主要有:腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強啡肽、亮啡肽、內(nèi)嗎啡肽在腦內(nèi)分布與阿片受體一致,與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生嗎啡樣作用,可被納洛酮拮抗。各種內(nèi)阿片肽對不同類型的阿片受體親和力不同當前第12頁\共有64頁\編于星期六\19點內(nèi)源性阿片肽亮啡肽——δ
受體內(nèi)源性配體強啡肽——κ受體內(nèi)源性配體內(nèi)嗎啡肽——μ受體內(nèi)源性配體
σ受體內(nèi)源性配體未明確孤啡肽(OFQ)——孤兒阿片受體內(nèi)源性配體,OFQ與經(jīng)典阿片受體無高親和力當前第13頁\共有64頁\編于星期六\19點阿片受體功能在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng),內(nèi)阿片肽可能作為神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)激素內(nèi)阿片肽+阿片受體——內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng);調(diào)節(jié)心血管、胃腸、免役、內(nèi)分泌功能。
μ受體激動藥——鎮(zhèn)痛最強
κ受體——與內(nèi)臟化學刺激疼痛有關(guān);參與嗎啡依賴
δ
受體——參與嗎啡的鎮(zhèn)痛
σ受體激動——幻覺、煩躁當前第14頁\共有64頁\編于星期六\19點阿片受體功能OFQ——痛覺調(diào)制有雙重作用在腦內(nèi)——痛覺過敏、異常疼痛在脊髓——鎮(zhèn)痛;參與嗎啡和電針耐受OFQ功能:參與痛覺調(diào)制、學習記憶、運動調(diào)控當前第15頁\共有64頁\編于星期六\19點作用機制阿片類藥物的作用機制:通過與不同部位的阿片受體結(jié)合,模擬內(nèi)阿片肽發(fā)揮作用。腦啡肽通過抑制脊髓感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)→干擾痛覺沖動傳入中樞疼痛時,外周感覺神經(jīng)的阿片受體上調(diào),內(nèi)源性阿片肽可由免疫細胞釋放,產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛。當前第16頁\共有64頁\編于星期六\19點作
用
機
制阿片類作用于阿片受體膜電位超極化神經(jīng)末梢的遞質(zhì)(P物質(zhì)、Ach、NA、DA等)釋放減少阻斷神經(jīng)沖動的傳遞產(chǎn)生各種效應阿片類作用于CNS阿片受體,抑制P物質(zhì)的釋放,產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。
當前第17頁\共有64頁\編于星期六\19點中樞痛覺傳導及阿片類的鎮(zhèn)痛作用脊髓接受神經(jīng)元
脊髓后根痛覺傳入神經(jīng)元
脊髓中間神經(jīng)元
P物質(zhì)
腦啡肽
當前第18頁\共有64頁\編于星期六\19點【作用機制】當前第19頁\共有64頁\編于星期六\19點第二節(jié)
阿片受體激動藥指主要作用于μ受體的激動藥,典型代表——嗎啡,臨床麻醉應用最廣泛的——芬太尼及其衍生物。麻醉性鎮(zhèn)痛藥主要指此類。特點:鎮(zhèn)痛作用強大,反復應用易成癮,呼吸抑制。需按《麻醉藥物管理條例》嚴加管理。當前第20頁\共有64頁\編于星期六\19點阿片阿片源于希臘文opium------意為“漿汁”,指罌粟果實漿汁的干燥物,內(nèi)含20多種生物堿中,僅有嗎啡、可待因、罌粟堿具有臨床應用價值。成份:
菲類:嗎啡(10%)-----鎮(zhèn)痛
異喹啉類:罌粟堿-----平滑肌解痙當前第21頁\共有64頁\編于星期六\19點圖片當前第22頁\共有64頁\編于星期六\19點嗎
啡morphine當前第23頁\共有64頁\編于星期六\19點嗎
啡morphine是阿片中的主要生物堿,基本骨架:氫化菲核當前第24頁\共有64頁\編于星期六\19點體內(nèi)過程口服首過消除明顯;皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。脂溶性低,少量通過血腦屏障,但足以發(fā)揮藥理作用。血漿蛋白結(jié)合率低(約35%)主要在肝臟代謝,大部分自腎排出T1/2=2.5-3.5h可通過胎盤,也可經(jīng)乳汁分泌當前第25頁\共有64頁\編于星期六\19點藥
理
作
用中樞神經(jīng)系統(tǒng)平滑肌心血管系統(tǒng)當前第26頁\共有64頁\編于星期六\19點中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛:對各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效對持續(xù)性鈍痛的效果大于間斷性銳痛。對組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果大于神經(jīng)性疼痛。椎管內(nèi)給藥產(chǎn)生節(jié)段性鎮(zhèn)痛,無意識消失,對視聽覺無影響。該作用與激動丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導水管周圍灰質(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū)的阿片受體有關(guān)。當前第27頁\共有64頁\編于星期六\19點(2)鎮(zhèn)靜、致欣快作用有明顯鎮(zhèn)靜作用,能消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應
提高患者對疼痛的耐受力
安靜環(huán)境下易誘導入睡,但易被喚醒
部分病人可出現(xiàn)欣快癥(euphoria)
(此作用與病人所處的狀態(tài)有關(guān))當前第28頁\共有64頁\編于星期六\19點(3)呼吸抑制降低呼吸中樞對CO2的敏感性抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞
劑量依賴性使呼吸頻率減慢,潮氣量減少
抑制呼吸時,不伴隨對血管運動中樞的抑制
呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因呼吸抑制為嗎啡激動延腦呼吸中樞的μ2阿片受體所致大劑量收縮支氣管.當前第29頁\共有64頁\編于星期六\19點(4)鎮(zhèn)咳作用
鎮(zhèn)咳作用強,對各種劇咳均有效;易成癮;與激動延腦孤束核阿片受體有關(guān)。當前第30頁\共有64頁\編于星期六\19點(5)其他中樞作用縮瞳作用:激動中腦蓋前核阿片受體,使動眼神經(jīng)興奮,引起瞳孔縮小。針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一.當前第31頁\共有64頁\編于星期六\19點(5)其他中樞作用催吐作用:興奮延腦催吐化學感受區(qū)(CTZ),引起惡心、嘔吐。抑制下丘腦釋GnRH,CRF,降低血漿ACTH,LH,FSH等的濃度
促進垂體后葉釋放抗利尿激素。抑制脊髓多突觸傳導,但興奮單突觸傳導,因而脊髓反射,肌張力可增強。GnRH促性腺激素釋放激素,CRF促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子
ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素,LH黃體生成素,FSH卵泡刺激素當前第32頁\共有64頁\編于星期六\19點
平滑肌止瀉致便秘明顯提高胃腸道平滑肌張力,抑制推進性蠕動回盲瓣及肛門括約肌張力提高;消化液分泌減少;中樞抑制,便意遲鈍。使奧狄氏括約肌收縮,膽囊內(nèi)壓力升高,引起膽絞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括約肌張力,引起排尿困難。增加支氣管平滑肌張力,誘發(fā)/加重哮喘。對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用,延長產(chǎn)程。
當前第33頁\共有64頁\編于星期六\19點心血管系統(tǒng)擴張阻力血管及容量血管機制:促進組胺釋放;作用于孤束核阿片受體,使中樞交感張力降低,常用劑量對心率、心律、心肌收縮力無影響。大劑量可致心率減慢、體位性低血壓。Morphine能模擬缺血預適應(IPC)保護缺血心肌,減少梗死病灶,減少死亡心肌數(shù)目(K+激活)抑制呼吸,CO2潴留,可產(chǎn)生繼發(fā)性腦血管擴張,引起顱內(nèi)壓增高。
當前第34頁\共有64頁\編于星期六\19點臨床應用1.鎮(zhèn)痛:對各種疼痛均有效用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛,如嚴重創(chuàng)傷、燒傷等;血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)靜作用擴張血管作用內(nèi)臟絞痛,需加用解痙藥(阿托品)用于晚期癌痛(按照三級止痛的原則)椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛。當前第35頁\共有64頁\編于星期六\19點2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難,可在強心苷、氨茶堿及吸氧的同時,靜注嗎啡。機制:
擴張血管,降低外周阻力,減輕心臟負荷;
鎮(zhèn)靜作用,消除恐懼不安,減輕心臟負荷;
降低呼吸中樞對CO2的敏感性,緩解呼吸困難。*伴休克、昏迷、痰液過多、嚴重肺部疾患者禁用,支氣管哮喘者禁用。當前第36頁\共有64頁\編于星期六\19點3.止瀉:用于各型腹瀉以減輕癥狀。*常用阿片酊、復方樟腦酊;*對細菌性痢疾,應合用抗生素。4.麻醉前給藥、復合麻醉用藥。
緩解疼痛和焦慮情緒大劑量嗎啡靜脈輸注曾一度用于復合全麻以施行心臟手術(shù)。近年來已被芬太尼及其衍生物取代。當前第37頁\共有64頁\編于星期六\19點不
良
反
應1.一般不良反應:是其主要作用的延伸
惡心,嘔吐,眩暈;嗜睡,偶見煩躁不安;便秘;排尿困難,尿潴留;膽絞痛;呼吸抑制,顱內(nèi)壓升高;體位性低血壓。
當前第38頁\共有64頁\編于星期六\19點2.耐受性、成癮性
連續(xù)應用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性(3-5天)最終成癮,一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷表現(xiàn):興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。甚至造成社會危害。停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀,36-48h最嚴重,5天大部分癥狀消失。當前第39頁\共有64頁\編于星期六\19點2.耐受性、成癮性耐受性、成癮性與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)(負反饋機制)。戒斷癥狀可能也與藍斑核NA能神經(jīng)元活動增強有關(guān)。——可樂定拮抗脫癮治療:脫毒(替代療法)——美沙酮康復回歸社會當前第40頁\共有64頁\編于星期六\19點3.急性中毒:用量過大引起。中毒癥狀:昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣(兩側(cè)對稱,嚴重缺氧時擴大);血壓下降,紫紺、尿少、體溫下降呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施:納洛酮()可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用,如納絡酮無效則morphine中毒診斷可疑。對癥治療:給氧、人工呼吸、補液當前第41頁\共有64頁\編于星期六\19點六、禁忌癥新生兒、嬰兒;禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦。對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用,延長產(chǎn)程。禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用。(腦血管擴張)肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應盲目止痛。膽絞痛者不能單獨使用。當前第42頁\共有64頁\編于星期六\19點人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶(度冷丁
pethidine,dolantin)芬太尼
fentanyl美沙酮二氫埃托啡當前第43頁\共有64頁\編于星期六\19點哌替啶
Pethidine,dolantin1.中樞神經(jīng)系統(tǒng):與嗎啡相似,作用于CNS的μ阿片受體,產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10,持續(xù)時間僅
2~4小時。少數(shù)患者有欣快感。成癮性較嗎啡慢而輕;呼吸抑制作用較弱;易致眩暈、惡心、嘔吐;對咳嗽中樞抑制較輕;有較弱阿托品樣作用,故無縮瞳作用。當前第44頁\共有64頁\編于星期六\19點藥理作用
2.平滑肌中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力,減少推進性蠕動,因持續(xù)時間短不易引起便秘也無止瀉作用。較少引起尿潴留。可引起膽道括約肌痙攣,但比嗎啡弱。大劑量時可收縮支氣管平滑肌。治療量無效不對抗催產(chǎn)素對子宮平滑肌的興奮作用,故不延長產(chǎn)程。3.心血管系統(tǒng)擴張血管,引起體位性低血壓;抑制呼吸,導致
CO2蓄積,腦血管擴張,顱內(nèi)壓升高。當前第45頁\共有64頁\編于星期六\19點二、臨床應用1.鎮(zhèn)痛:用于各種劇痛,對內(nèi)臟絞痛應合用解痙藥阿托品等。因哌替啶能通過胎盤,且新生兒對哌替啶的呼吸抑制作用極敏感;故產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2~4小時內(nèi)不宜使用.當前第46頁\共有64頁\編于星期六\19點臨床應用2.心源性哮喘:(可替代嗎啡)
擴張血管,降低外周阻力,減輕心臟負荷;
消除恐懼不安情緒,減輕心臟負荷;
降低呼吸中樞對CO2的敏感性,緩解呼吸困難。3.麻醉前給藥、靜脈復合全麻及人工冬眠:哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術(shù)前的緊張、恐懼情緒,并減少麻醉藥用量。哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑。當前第47頁\共有64頁\編于星期六\19點三、不良反應1一般不良反應:眩暈,惡心,嘔吐,體位性低血壓,呼吸抑制,心悸。無便秘和尿潴留;不縮瞳;反出現(xiàn)瞳孔散大、口干、心動過速等阿托品樣表現(xiàn)。2特殊不良反應:久用可成癮和依賴,偶致震顫、肌肉痙攣、反射亢進及驚厥。中毒出現(xiàn)的興奮癥狀納洛酮使其加重,只能用地西泮或巴比妥類解除。
禁忌癥同嗎啡.當前第48頁\共有64頁\編于星期六\19點芬太尼及其衍生物芬太尼
fentanyl舒芬太尼
sufentanyl阿芬太尼
alfentanyl瑞芬太尼
remifentanyl——被譽為21世紀的阿片類藥當前第49頁\共有64頁\編于星期六\19點體
內(nèi)
過
程當前第50頁\共有64頁\編于星期六\19點芬太尼脂溶性高,易通過血腦屏障,然后進行再分布(尤其肌肉、脂肪組織)注藥20~90min后,Ct出現(xiàn)“第二較低峰值”,與藥物從周邊室轉(zhuǎn)移到血漿有關(guān)——由胃壁、肺釋放入循環(huán)中。單次注射作用時間短暫(再分布),但消除半衰期較長4.2h。肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為主,代謝產(chǎn)物無活性。
當前第51頁\共有64頁\編于星期六\19點舒芬太尼與芬太尼相比,鎮(zhèn)痛作用強;脂溶性是fentanyl的2倍,易透過血腦屏障,蛋白結(jié)合率高,但分布容積小。T1/2β短,但鎮(zhèn)痛強、作用時間長;
原因:*與阿片受體親和力強;*代謝產(chǎn)物去甲舒芬太尼也有藥理活性
(相當與芬太尼)。當前第52頁\共有64頁\編于星期六\19點阿芬太尼“超短效鎮(zhèn)痛藥”
與芬太尼相比:脂溶性低,蛋白結(jié)合率高,分布容積1/4,T1/2β=1/3~1/2。脂溶性低,但起效快原因:pKa6.8低于生理PH,在PH=7.4時,85%呈非解離狀態(tài),易與透過血腦屏障,故起效迅速。當前第53頁\共有64頁\編于星期六\19點瑞芬太尼可被組織或血漿中非特異性酯酶迅速水解。清除率不依賴肝腎功能。
靜脈輸注即時半衰期——始終在4min以內(nèi)。
當前第54頁\共有64頁\編于星期六\19點藥
理
作
用鎮(zhèn)痛作用:(以芬太尼為1)衍生物
鎮(zhèn)痛強度
效價比值
持續(xù)時間芬
太
尼
111(30min)阿芬太尼
1/41/15-301/3(超短效)舒芬太尼
5~1012瑞芬太尼
~
1當前第55頁\共有64頁\編于星期六\19點藥理作用呼吸抑制作用程度基本相似,使呼吸頻率減慢;但持續(xù)時間各不相同。心血管抑制輕:——突出優(yōu)點心肌收縮力(-);BP(-);芬太尼、舒芬太尼引起心動過緩,可用阿托品對抗;小劑量芬太尼、舒芬太尼可減弱氣管插管引起的高血壓反應;——與孤束核及第Ⅸ、Ⅹ對腦神經(jīng)阿片受體結(jié)合,抑制來自咽喉部的刺激??梢饜盒?、嘔吐;無組胺釋放作用。當前第56頁\共有64頁\編于星期六\19點臨
床
應
用對心血管影響小,幾乎取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應用。芬太尼是當前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥瑞芬太尼是超短效鎮(zhèn)痛藥,長時間滴注消除半衰期不延長——21世紀的阿片類藥當前第57頁\共有64頁\編于星期六\19點臨
床
應
用復合全麻的組成部分。Ⅱ型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)(NLA):芬太尼+氟哌利多——氟芬合劑
心血管手術(shù)麻醉;——安全性好舒芬太尼鎮(zhèn)痛最強,復合全麻效果更佳,心血管狀態(tài)更穩(wěn)定阿芬太尼-短效,很少蓄積,適于靜脈滴注;瑞芬太尼—消除迅速;更適于靜脈滴注;
缺點:術(shù)后無鎮(zhèn)痛作用。當前第58頁\共有64頁\編于星期六\19點不
良
反
應芬太尼、舒芬太尼可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬,影響通氣
——肌松藥或阿片受體拮抗藥處理。反復注射出現(xiàn)延遲性抑制。依賴性。
當前第59頁\共有6
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