腫瘤藥物相關(guān)肝損傷及病例分享

腫瘤藥物相關(guān)肝損傷及病例分享第一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三1.DILI流行病學(xué)2.DILI的診斷及治療3.病例分析第二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三藥物性肝損傷的流行病學(xué)美國在新英格蘭雜志報道：占住院肝病患者的2%～5%占成人肝病患者的10%占暴發(fā)性肝衰竭的25%-50%VictorJ.Navarro,NEnglJMed2006;354:731-739我國：占住院肝病患者的1%～5%

占急性肝炎患者的10%占暴發(fā)性肝炎患者的12.2%第三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三流行病學(xué)在我國肝病中，DILI的發(fā)生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病，發(fā)生率較高，但由于臨床表現(xiàn)不特異或較隱匿，常常不能被發(fā)現(xiàn)或不能被確診。多種藥物可以引起DILI,如抗腫瘤的化療藥、抗結(jié)核藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、免疫抑制劑、降糖降脂藥、抗細菌、抗真菌及抗病毒藥等。第四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三中國DILI數(shù)據(jù)-

抗腫瘤藥物居第5位匯總1994-2011年公開發(fā)表的279項中國DILI研究論文共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國DILI的藥物構(gòu)成狀況5EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825–829.最常見的五類藥物依次為1.抗結(jié)核藥-31.3%2.中草藥-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾體抗炎藥-7.6%5.抗腫瘤藥-4.7%第五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三抗腫瘤藥物與急性肝衰竭62013年回顧分析38個國家，6370例肝衰竭患者結(jié)果顯示:DILI引起的ALF的藥物中，抗腫瘤藥物位居第2位(11.9%)[2][1]AnnInternMed.2002;137(12):947–54.[2]JClinPharmacol.2013;53(4):435-43.2002年，美國，DILI已取代HBV感染成為引起ALF的第一病因[1]第六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三DILI定義DILI（Drug-InducedLiverInjury）：藥物或其代謝產(chǎn)物直接（間接）損傷肝細胞，或誘發(fā)過敏反應(yīng)所引起的肝臟損傷。可破壞肝實質(zhì)細胞和非實質(zhì)細胞，導(dǎo)致多種多樣的肝臟病理狀態(tài)，包括急、慢性肝炎、纖維化/肝硬化、淤膽、脂肪變、以及肝竇、肝動/靜脈損傷。第七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三DILI發(fā)生機制1．中毒性肝損害：某些藥物在肝內(nèi)經(jīng)過細胞色素P450作用，代謝轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物．如親電子基、自由基和氧基等，它們與蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等分子結(jié)合，干擾細胞代謝，破壞膜的完整性和膜的Ca—ATP酶系，使細胞內(nèi)外環(huán)境Ca的穩(wěn)態(tài)破壞，最終造成肝細胞死亡。與藥物劑量有關(guān)。2．變態(tài)反應(yīng)性肝損害：臨床上大多為變態(tài)反應(yīng)性肝損害，它與藥物的劑量無關(guān)，主要受機體的致敏狀態(tài)、個體遺傳差異等影響。藥物半抗原與肝的特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，經(jīng)巨噬細胞加工后，被免疫活性細胞識別，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)。第八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三抗腫瘤細胞毒性藥物所致的肝細胞損傷1.肝細胞壞死：中間毒性產(chǎn)物造成肝細胞壞死；當(dāng)中間產(chǎn)物與蛋白質(zhì)結(jié)合引起自身免疫性肝細胞損害。2.肝細胞脂肪變性：與藥物造成肝細胞線粒體損害有關(guān)。3.膽汁淤積：引起肝細胞與膽汁排泌有關(guān)的細胞器損傷，或毛細膽管、小膽管、小葉間膽管的損傷，引起膽管結(jié)構(gòu)破壞、硬化，導(dǎo)致膽汁淤積。4.肝血管損傷：不少化療藥物可引起肝靜脈阻塞性疾病，特別大劑量聯(lián)合化療或肝動脈灌注化療時更易引起。9第九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三DILI的常見類型肝損傷類型（ALT/ULN）：（ALP/ULN）肝細胞型＞5淤膽型＜2混合型2—5肝損傷分型可分為：1、肝細胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5；2、淤膽型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2；3、混合型肝損傷是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介于2—5之間。第十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三藥物性肝損傷診斷①時序關(guān)系：與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期初次用藥后5-90天發(fā)病，HC≤15天，CS/MIXED≤30天(特異質(zhì)反應(yīng)和慢代謝藥物除外)

停藥后肝臟生化指標(biāo)恢復(fù)：HC:8天內(nèi)下降≥50％(高度提示)，30天內(nèi)下降≥50％(提示)；CS/MIXED:180天內(nèi)下降≥50％(提示)②有肝損傷的報告：藥物說明書，或查閱藥監(jiān)部門的信息有報告③排除其它藥物或疾病所致：HBV、脂肪肝、酒精性等④再次用藥反應(yīng)陽性：有相同用藥史或再次用藥出現(xiàn)2倍酶升高符合①＋②＋③，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診DILI第十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三排除診斷不符合DILI的診斷時序：停藥后>15d，CS/MIXED停藥后>30d發(fā)現(xiàn)肝損傷停藥后異常肝功能指標(biāo)不能迅速恢復(fù)：HC：ALT峰值30d內(nèi)下降<50%;CS/MIXED：ALP或TB峰值180d下降<50%發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致肝功能損傷的臨床依據(jù)如果具備第3項，且有前2項中任何一項基本可以排除DILI第十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三DILI的診斷流程使用有明確導(dǎo)致肝損的抗腫瘤化療藥物后肝功能指標(biāo)異常①<5天或>90天臨床隨訪，尋找其他肝損傷的原因5—90天疑似DILI排除其他肝損相關(guān)檢查除外心、肺源性等因素所致肝損查HBV指標(biāo)，陽性查病毒載量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及膽道系統(tǒng)排除肝臟基礎(chǔ)疾病查看既往有無類似用藥史再次應(yīng)用相同的藥物有肝功能指標(biāo)異常史停藥觀察肝功能指標(biāo)③8天內(nèi)肝功能指標(biāo)下降≥50%高度疑似DILI30天內(nèi)肝功能指標(biāo)下降≥50%淤膽型②肝功能指標(biāo)180天下降≥50%疑似DILI診斷DILI①肝功能指標(biāo)異常見圖3；②：DILI分型見圖3；③

停藥期間可以使用保肝藥物第十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三藥物性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)2004DDWJapan第十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三DILI的分型分級流程圖確診或高度提示DILI1、肝細胞型：ALT>2ULN、ALP正?；蛲跈z測ALT/ALP>52、膽汁淤積型：ALP>2ULN、ALT正常或同期檢測ALT/ALP<23、混合型：ALT、ALP同時升高，ALT>2ULN，ALT/ALP:2-5嚴(yán)重指數(shù)分級1、輕度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL<2.5mg/dl，INR<1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL≥2.5mg/dl，INR≥1.53、重度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl且因DILI需住院或延長住院時間表4、急性肝功能衰竭：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl并出現(xiàn)以下情況之一：肝功能失代償：INR≥

1.5，腹水或肝性腦病與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭5、嚴(yán)重致死：因DILI死亡或需要肝移植有癥狀（S）無癥狀（N）第十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三DILI預(yù)后著名的Hy’s法則為判斷預(yù)后提供重要依據(jù)。①肝細胞損傷型DILI患者在無膽道疾病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)黃疸提示其預(yù)后不良，其中至少10％的患者最終死亡（1）。②大型臨床研究證實肝細胞損傷型患者中?？偰懠t素>2倍ULN是最重要的預(yù)后指標(biāo)，其余指標(biāo)如AST／ALT>I、年齡過大等也預(yù)示預(yù)后不良（2）。無膽道梗阻和肝細胞轉(zhuǎn)運蛋白障礙卻有肝內(nèi)膽汁淤積時，膽紅素持續(xù)升高意味著肝細胞壞死嚴(yán)重．以至阻礙膽汁排出途徑，提示預(yù)后不良。第十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三藥物性肝損傷的治療1.立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物2.促進藥物清除和應(yīng)用解毒劑3.抗炎、抗氧化、肝細胞保護劑4.免疫抑制劑治療：強的松適應(yīng)癥:急性重型藥物性肝病超敏反應(yīng)所致肝病慢性自身免疫性肝損害5.肝功能衰竭的治療：人工肝、肝移植17第十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三護肝治療用藥還原型谷胱苷肽硫普羅寧膜保護劑退黃藥腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸中藥退黃劑降酶藥聯(lián)苯雙酯及其衍生物五味子、垂盆草制劑解毒劑抗炎保肝藥甘草酸制劑多烯磷脂酰膽堿第十八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三病例分享徐某某，女性，55歲。2012-12-17因腰背痛至本院查腹部MRI示：胰頭及鉤突乏血供占位并體尾部胰管擴張。12-26在蘇大附一院行“胰十二指腸切除術(shù)”，術(shù)后病理示：（胰腺頭部）中分化腺癌，未累及胃及十二指腸，胃腸切端未見癌累及，胰腺周圍及胃腸周圍淋巴結(jié)未見癌累及（0/12）。診斷:胰腺癌術(shù)后（pT2N0M0,IB期）第十九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三2013-01-20復(fù)查CT：胰頭癌術(shù)后改變，肝臟未見轉(zhuǎn)移。生化肝功能正常，CA199：51.24u/ml，乙肝二對半：HbsAb陽性，余陰性。2013-01-24:吉西他濱1.4d1、8、15化療，化療后有I°消化道反應(yīng)，II°骨髓抑制，肝功能正常。第二十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三2013-02-19復(fù)查CA199：126.02u/ml升高，復(fù)查PET-CT未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。02-21：ALT/AST:137.9/71.1u/l,TB、AKP正常，GGT81.3u/l予天晴甘美聯(lián)合易善復(fù)治療。02-23：ALT/AST：97.2/63.8u/l，GGT：65.9u/l02-24予澤菲1.2d1、8+替吉奧40mgBidd1-14化療。第二十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三03-11：ALT/AST：155.3/60.7u/l，還原型谷胱甘肽。03-14：ALT/AST：247/180.3u/l，復(fù)查腹部CT提示胰頭癌術(shù)后改變，脂肪肝。03-20：ALT/AST：357.2/171.8u/l，GGT：62.6u/l，加用聯(lián)苯雙酯50mgtid03-25：ALT/AST：82.3/35u/l，GGT：52.4u/l，CA199:54.81u/ml。第二十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三04-17在外院行澤菲+艾恒方案姑息化療1次。2013-05-14復(fù)查CA199138.04U/ml，上升趨勢，2013-05-16行PET-CT示：左腎上腺增大，余未見明顯葡萄糖代謝增高。2013-05-15起在我科行“澤菲1.4d1d8+替吉奧40mgbidd1-14”化療四周期，末次化療時間：2013-07-08。2013-08-08查CT示胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)可能。08-14胰頭復(fù)發(fā)灶行γ刀治療第二十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三2013-10-07于我院復(fù)查CA199>700.00U/ml，CT示胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)肝轉(zhuǎn)移。2013-10-13、11-09行普萊樂700mg方案姑息化療2次。2013-12-06查胸腹盆CT示胰腺癌術(shù)后，復(fù)發(fā)可能，肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大。2013-12-07、2014-01-15予力樸素210mgd1化療兩周期。2014-02-14予單藥“替吉奧40mg

60mgd1-14”方案化療一周期。后梗阻性黃疸，查腹部CT提示肝門、兩肺腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移，病情進展。03-24至蘇大附一院介入科行PTCD術(shù)，術(shù)后黃疸無明顯下降，自動出院。第二十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三吉西他濱肝損害國外Robinson等[1]報道了2例吉西他濱治療的癌癥患者發(fā)生致命性的膽汁阻塞引起肝衰竭事件。RobinsonK,LambiaseL,LiJ,etal.Fatalcholestaticliverfailureassociatedwithgemcitabinetherapy[J].DigDisSci2003,48(9):1804-1808。朱巧蘭等[2]觀察吉西他濱單藥化療200例腫瘤患者的不良反應(yīng),結(jié)果200例中肝功能改變11例,占5.5%。朱巧蘭,林能明,程斌.吉西他濱單一化療200例腫瘤患者不良反應(yīng)分析[J].中國腫瘤,2002,11(11):677-678.第二十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三吉西他濱肝損害Saif等[3]報道吉西他濱主要副作用包括骨髓抑制和類流感綜合征,有2/3的患者表現(xiàn)為肝臟轉(zhuǎn)氨酶的暫時異常,堿性磷酸酶和膽紅素升高較少見,但嚴(yán)重肝毒性是罕見的。[3]SAIFMW,SHAHROKNIA,CORNFELDD.Gemcitabineinducedlivefibrosisinapatientwithpancreaticcancer[J].

JournalofthePancreas2007,8(4):460-467.Mercier等[4]報道吉西他濱的肝臟消除與胞苷脫氨酶(CDA)有關(guān),CDA能導(dǎo)致標(biāo)記酶缺乏,標(biāo)記酶缺乏影響藥物的療效及相關(guān)毒性。CDA向下調(diào)節(jié)時,使用吉西他濱的患者易于中毒死亡。[4]MERCIERC,RAYNALC,DAHANL,etal.Toxicdeathcaseinapatientundergoinggemcitabinebasedchemotherapyinrelationwithcytidinedeaminasedownregulation[J].PharmacogenetGenomics,2007,17(10):841-844.第二十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三吉西他濱為脫氧胞嘧啶核苷的類似物,為核苷酸還原酶抑制劑,在細胞內(nèi)通過脫氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化,轉(zhuǎn)化成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP),dFdCDP抑制核苷酸還原酶,致使細胞內(nèi)合成DNA所需的dCTP產(chǎn)生減少,同時dFdCTP還與dCTP競爭結(jié)合DNA,從而抑制DNA的合成。從而實現(xiàn)吉西他濱的細胞毒作用。第二十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期三吉西他濱肝損害機制吉西他濱給藥短期內(nèi)肝組織脂質(zhì)過氧化物MDA明顯升高，抗氧化成分GSH和SOD明顯