藥理學課件第十二章鎮(zhèn)痛藥

藥理學課件第十二章鎮(zhèn)痛藥第一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三鎮(zhèn)痛藥（中樞性）

定義：是一類選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定部位，在不影響意識和其他感覺的情況下，能選擇性抑制痛覺，減輕或消除疼痛的藥物。

本類藥物大多反復用藥易產(chǎn)生依賴性，屬麻醉藥品管理范疇，為國家管制藥品。

第二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三注意事項：1.不宜長期使用；2.不能濫用；鎮(zhèn)痛藥的及時應用不但能消除病人的感覺，還可改善、防止可能產(chǎn)生的生理功能紊亂。但疼痛的部位是診斷疾病的主要依據(jù)，對診斷不明確的病不要濫用鎮(zhèn)痛藥。3.只用于機體不能忍受的且其他藥物無效的疼痛；4.屬對癥治療。第三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三藥物分類：（作用機制）1.阿片受體激動藥：如嗎啡；2.阿片受體部分激動藥：如鎮(zhèn)痛新；3.其他鎮(zhèn)痛藥：如羅通定。第四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三阿片是罌粟科植物罌粟未成熟粟果漿汁干燥物，含有20多種生物堿。嗎啡占約10％.第一節(jié)┃阿片受體激動藥第五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三【構效關系】:嗎啡（Morphine）第六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三【體內(nèi)過程】1.口服易吸收，但有明顯首關消除，生物利用度低，常注射給藥(可ih或im)；2.僅有少量透過血腦屏障進入中樞發(fā)揮作用，并可通過胎盤進入胎兒體內(nèi)；3.主要在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結合失效；4.結合物及少量游離型藥物經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)膽汁、乳腺排泄。第七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三

作用機制研究簡史:1962年，我國學者鄒剛等在腦室內(nèi)注射微量（10g）嗎啡，確定嗎啡的鎮(zhèn)痛部位在丘腦第三腦室周圍及導水管周圍灰質。

1973年，Terenius、Snyder和Simon分別證實體內(nèi)阿片受體的存在。1975年陸續(xù)在人和動物體內(nèi)找到了內(nèi)源性嗎啡樣物質—腦啡肽（enkephalin）等，他們具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，且可被嗎啡拮抗藥所阻斷，這些內(nèi)源性嗎啡樣物質的發(fā)現(xiàn)，為嗎啡的受體學說奠定了基礎。1992年，阿片受體分子首次克隆成功，阿片類藥物通過受體產(chǎn)生藥效獲得充分證據(jù)第八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三有關研究現(xiàn)狀:阿片受體：至少有μ、δ、κ、σ四種亞型

分布廣泛，與情緒和精神活動有關的邊緣系統(tǒng)和藍斑核阿片受體密度最高。與痛覺的整合和感受有關的丘腦內(nèi)側、腦室和導水管周圍灰質阿片受體密度高。

鎮(zhèn)痛作用與μ、δ、κ3種阿片受體有關。第九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在多種內(nèi)源性的可與阿片受體結合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的肽類物質,統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽.甲硫氨酸腦啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalin）β-內(nèi)啡肽(β-endorphin)強啡肽A、B（DynorphinA、B）內(nèi)嗎啡肽I、II（EndomorphinI、II)阿片肽在CNS和外周均有分布在腦內(nèi)，阿片肽分布與阿片受體的分布比較一致第十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三①丘腦內(nèi)側、腦室及導水管周圍灰質密度較高---這些結構與痛覺的感受和整合有關。②邊緣系統(tǒng)及藍斑核密度最高---與情緒、精神活動有關。③中腦蓋前核與縮瞳有關。④延腦的孤束核與鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關。⑤腦干極后區(qū)與惡心嘔吐有關。⑥迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。作用部位與受體第十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三內(nèi)源性抗痛系統(tǒng):腦啡肽能神經(jīng)元內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽、內(nèi)啡肽等）阿片受體第十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三機理：

嗎啡與阿片受體結合，興奮阿片受體，抑制感覺神經(jīng)末梢釋放P物質，使后膜產(chǎn)生超極化，阻斷痛覺沖動傳導，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者可與感覺神經(jīng)末梢上的阿片受體結合，減少感覺神經(jīng)末梢在疼痛刺激時釋放P物質從而阻止痛覺沖動傳入腦內(nèi)。第十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三【藥理作用】1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）鎮(zhèn)痛嗎啡具有強大的鎮(zhèn)痛作用，對各種疼痛均有效，但對持續(xù)性鈍痛較間歇性劇痛效力更強，且意識不受影響。皮下注射5～10mg即能顯著減輕或消除疼痛，作用持續(xù)4～5h。（丘腦、腦室、導水管周圍灰質及脊髓膠質區(qū)）還有明顯的鎮(zhèn)靜作用，可消除患者因疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼等不良情緒，患者在外界環(huán)境安靜的情況下易于入睡，但易被喚醒。（藍斑核、邊緣系統(tǒng)）絕大部分患者隨疼痛緩解和情緒穩(wěn)定，出現(xiàn)欣快感，表現(xiàn)精神舒暢，渴望再次用藥以致成癮。第十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三（2）抑制呼吸治療量嗎啡即可抑制呼吸，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低。隨劑量增加，呼吸抑制隨之加深。中毒時呼吸極度抑制，可使呼吸頻率減慢至3～4次/min，引起嚴重缺氧。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。此作用與嗎啡降低呼吸中樞對CO2張力的敏感性和抑制呼吸調(diào)節(jié)中樞有關。

第十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三（3）鎮(zhèn)咳嗎啡激動延腦孤束核的阿片受體—抑制咳嗽中樞,因此具有強大的鎮(zhèn)咳作用，但由于易產(chǎn)生成癮性，臨床上多用可待因代之。（4）其他

①

縮瞳嗎啡興奮中腦蓋前核的阿片受體，支配瞳孔括約肌的副交感神經(jīng)縮瞳核，引起瞳孔括約肌收縮，使瞳孔縮小，。嗎啡中毒時瞳孔極度縮小，可出現(xiàn)針尖樣瞳孔，為嗎啡中毒的特征。②興奮延髓催吐化學感受區(qū)，引起惡心、嘔吐。

③促進抗利尿激素釋放第十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三2.對平滑肌的影響：

⑴胃腸平滑肌-----止瀉及致便秘的作用。原因：

興奮胃腸平滑肌，提高其張力;抑制消化液的分泌，使食物消化延緩;抑制CNS，使排便反射減少.

⑵收縮膽道平滑?。耗懙缞W狄氏括約肌收縮，膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓力增加，誘發(fā)膽絞痛。

阿托品可緩解。第十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三

⑶其他：

收縮平滑肌(支氣管、膀胱括約肌)；導致支氣管哮喘、尿潴留。⑷

對抗縮宮素興奮子宮的作用，降低分娩子宮張力,產(chǎn)程延長。

3.心血管系統(tǒng)

⑴降壓作用：①擴張容量血管及阻力血管；②抑制血管運動中樞；③釋放組胺。⑵升高顱內(nèi)壓：因抑制呼吸，引起CO2蓄積而致腦血管擴張。第十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三臨床應用1、鎮(zhèn)痛用于各種原因引起的其他鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛（嚴重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷、晚期癌癥）膽絞痛和腎絞痛：加用M受體阻斷藥如阿托品心肌梗死性心前區(qū)劇痛——鎮(zhèn)靜和擴血管第十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三

2.心源性哮喘輔助治療心源性哮喘

——

急性左心衰竭引起肺水腫，導致呼吸困難。需強心、利尿、平喘、吸氧等綜合治療。第二十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三[機制]

(1)降低呼吸中樞對CO2的敏感性，使呼吸頻率減慢；

(2)擴張外周血管，減少回心血量，減輕心臟前后負荷；

(3)鎮(zhèn)靜作用有利于消除心臟病人煩躁、焦慮情緒。第二十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三3.用于消耗性腹瀉

選用阿片酊或復方樟腦酊?！静涣挤磻?/p>

1.常見的有眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、呼吸困難、嗜睡、體位性低血壓；第二十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三2.耐受性及依賴性：連續(xù)多次用藥易產(chǎn)生，一旦停藥即出現(xiàn)戒斷癥狀。應連續(xù)用藥不超過一周。依賴性

——表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，有明顯強迫性覓藥行為等。第二十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三戒斷癥狀

停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等，造成很大痛苦。

成癮的治療：常用“替代療法”幫助患者脫癮。如應用美沙酮或二氫埃托啡兩種藥物序貫交替使用。第二十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三急性中毒原因：用量過大表現(xiàn)：

昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，甚至呼吸麻痹。搶救：人工呼吸，給氧，呼吸抑制—用納洛酮、尼可剎米治療第二十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三【禁忌癥】

分娩止痛及哺乳婦女、支氣管哮喘及肺心病患者（因收縮支氣管及抑制呼吸）顱腦損傷所致顱內(nèi)壓增高肝功能嚴重減退患者。第二十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三

可待因（Codeine）【特點】1.在體內(nèi)脫甲基轉化為嗎啡后才產(chǎn)生作用；2.鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10；3.鎮(zhèn)咳作用是嗎啡的1/4；4.鎮(zhèn)靜、抑制呼吸作用比嗎啡弱；5.成癮性比嗎啡小。6.用于中等疼痛和中樞性鎮(zhèn)咳。第二十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三

哌替啶（度冷丁，Dolantin）【特點】1.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用時間比嗎啡短，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10；抑制呼吸、成癮性小于嗎啡；無鎮(zhèn)咳、縮瞳作用；4.無止瀉、致便秘作用；不延緩產(chǎn)程。過量中毒，中樞興奮，驚厥第二十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三【用途】1.劇痛：如術后、創(chuàng)傷、燒傷、晚期癌痛等；2.代替嗎啡用于心源性哮喘3.麻醉前給藥：可消除患者手術前緊張、恐懼情緒，減少麻醉藥用量。4.人工冬眠：與氯丙嗪、異丙嗪合用于人工冬眠療法。第二十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三美沙酮

1.p.o與注射均有效

2.鎮(zhèn)痛：強度與持續(xù)時間與嗎啡相當；耐受性與成癮性產(chǎn)生較慢；戒斷癥狀略輕且易于治療。

3.多次用藥有明顯鎮(zhèn)靜作用。

4.抑制呼吸、縮瞳、便秘及收縮膽道平滑肌比嗎啡弱。

5.適用于創(chuàng)傷、手術及晚期癌癥所致劇痛，也用于戒毒。t1/2

35h。第三十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三芬太尼

◆鎮(zhèn)痛比嗎啡強80倍，可用于各種劇痛?！粢部僧a(chǎn)生欣快感、呼吸抑制和依賴性，大劑量產(chǎn)生肌肉僵直。◆與全麻或局麻藥合用，可減少麻醉藥用量?！舨涣挤磻捎眉{洛酮對抗。[禁忌]支氣管哮喘、腦腫瘤、顱腦外傷引起的昏迷患者。第三十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三第三節(jié)┃其他鎮(zhèn)痛藥

羅通定（rotundine，延胡索乙素）

羅通定為植物玄胡（元胡）的有效成分，有活血散瘀、行氣止痛之功。是消旋四氫巴馬汀的左旋體?！緳C制】

通過阻斷腦內(nèi)多巴胺受體，也可促進腦啡肽和內(nèi)啡肽的釋放，產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用。與阿片受體無關。第三十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三3.用于胃腸及肝膽系統(tǒng)等內(nèi)科疾病引起的鈍痛，也用于痛經(jīng)及分娩止痛，對產(chǎn)程及胎兒均無影響。4.鎮(zhèn)靜和安定作用，用于疼痛性失眠；5.不良反應小，無成癮性。【特點】

1.口服吸收好；2.鎮(zhèn)痛作用小于度冷丁，治療慢性持續(xù)性鈍痛效果好，對銳痛療效差。第三十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三【藥理作用】

納洛酮（naloxone）的化構與嗎啡相似，對阿片受體有競爭性拮抗作用，能快速對抗阿片類藥物過量中毒?！九R床應用】

主要用于嗎啡類及酒精類急性中毒，解除呼吸抑制及中樞抑制癥狀，也用于吸毒成癮患者的診斷。納洛酮也是重要的工具藥。第四節(jié)┃阿片受體拮抗藥第三十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期三小結、測試1.嗎啡不用于慢性鈍痛的主要原因是

A.抑制呼吸B.療效差

C.有軀體依賴性D.易致體位性低血壓2.嗎啡主要用于

A.頭痛B.關節(jié)痛

C.心肌梗死所致疼痛D.