第十一章生物藥劑學(xué)漢中職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)與醫(yī)學(xué)技術(shù)

第十一章

生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)第一節(jié)、生物藥劑學(xué)概述

一、生物藥劑學(xué)的概念

（一）生物藥劑學(xué)（Biopharmaceutics)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥效（包括療效、副作用和毒性）之間關(guān)系的一門藥劑學(xué)分支學(xué)科。生物藥劑學(xué)中研究的劑型因素，不僅是指片劑、注射劑、軟膏劑等狹義的劑型，而是廣義地包括與劑型有關(guān)的各種因素，主要有：

①藥物的某些化學(xué)性質(zhì)

②藥物的某些物理性質(zhì)

③藥物制劑的處方組成、藥物的劑型及用藥方法④藥物的劑型及用藥方法

⑤制劑的工藝過程

。（二）生物膜的結(jié)構(gòu)

體內(nèi)具有吸收功能的主要組織為上皮組織，它是由上皮細(xì)胞組成的，上皮細(xì)胞膜是一種生物膜，其構(gòu)造和性質(zhì)決定藥物吸收的難易程度。

在生物膜內(nèi)，蛋白質(zhì)與類脂質(zhì)（主要是磷脂）呈聚集狀態(tài)，類脂質(zhì)構(gòu)成雙分子層。

（三）藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理1、被動(dòng)擴(kuò)散（passive

diffusion)

被動(dòng)擴(kuò)散的特點(diǎn)是：從高濃度區(qū)（吸收部位）向低濃度區(qū)域（血液）順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的濃度差成正比。擴(kuò)散過程不需要載體，也不消耗能量，故也稱為單純擴(kuò)散。膜對(duì)通過的物質(zhì)無(wú)特殊選擇性，即無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，一般也無(wú)部位特異性。藥物大多數(shù)以這種方式吸收。

被動(dòng)擴(kuò)散有二條途徑：①溶解擴(kuò)散；②限制擴(kuò)散。2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active

transport)

一些生命必需物質(zhì)（如K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素）和有機(jī)酸、堿等弱電解質(zhì)的離子型等。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有如下特點(diǎn)：①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；②需要消耗機(jī)體能量，能量的來(lái)源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；③主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收速度與載體數(shù)量有關(guān)，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；④可與結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象；⑤受代謝抑制劑的影響，⑥主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有結(jié)構(gòu)特異性，如單糖、氨基酸、嘧啶及某些維生素都有本身獨(dú)立的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特性；⑦主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還有部位特異性。3、促進(jìn)擴(kuò)散（facilitated

diffusion)

促進(jìn)擴(kuò)散又稱中介轉(zhuǎn)運(yùn)（meadiated

transport)或易化擴(kuò)散，由膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。促進(jìn)擴(kuò)散具有載體轉(zhuǎn)運(yùn)的各種特征：有飽和現(xiàn)象，與被動(dòng)擴(kuò)散不同之處在于：促進(jìn)擴(kuò)散不消耗能量，而且是順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)的速率大大超過被動(dòng)擴(kuò)散。4、胞飲作用

胞飲作用是細(xì)胞攝取藥物的另一種形式，主動(dòng)變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外，稱為胞飲。某些高分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素和重金屬等，可按胞飲方式吸收。二、藥物的胃腸道吸收及其影響因素（一）藥物在胃腸道的吸收

吸收（absorption)是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。（例如靜脈注射給藥）不涉及吸收過程以外，非血管內(nèi)給藥等都存在吸收過程。藥物在胃中的吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。小腸中藥物的吸收以被動(dòng)擴(kuò)散為主。是直腸給藥（如栓劑）的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動(dòng)擴(kuò)散為主。

（二）影響藥物在胃腸道吸收的生理因素1、胃腸液成分與性質(zhì)對(duì)吸收的影響

胃液pH變化，可使弱酸性藥物在胃中吸收發(fā)生變化。藥物吸收部位的pH值對(duì)很多藥物，特別是有機(jī)弱酸或弱堿類藥物的吸收至關(guān)重要。2、胃排空對(duì)吸收的影響

（1）胃排空速率

胃排空速率表觀為一級(jí)速度過程：

影響胃排空速率的因素很多，與內(nèi)容物的物理性狀和化學(xué)組成有關(guān)。胃排空的快慢，對(duì)藥物消化道中的吸收有一定影響。由于大多數(shù)藥物在小腸中吸收好，胃排空加快，藥物到達(dá)小腸部位時(shí)間縮短，吸收快，生物利用度提高，出現(xiàn)藥效時(shí)間也快。3、胃腸道蠕動(dòng)對(duì)吸收的影響胃蠕動(dòng)可使食物與藥物充分混合，有利于胃中藥物的吸收，小腸的固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收黏膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。4、循環(huán)系統(tǒng)對(duì)吸收的影響

循環(huán)系統(tǒng)的循環(huán)途徑的流量的大小都對(duì)藥物吸收及血藥濃度產(chǎn)生影響。在胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟中豐富的酶系統(tǒng)對(duì)經(jīng)過的藥物具有強(qiáng)烈的代謝作用，所謂的藥物“首過作用”，藥物的首過作用愈大，藥物被代射的越多，其有效血藥濃度下降也愈大，藥效受到明顯的影響。

5、食物對(duì)吸收的影響

食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會(huì)推遲吸收；

當(dāng)食物中含有較多脂肪時(shí)，由于能夠促進(jìn)膽汁分泌，增加血液循環(huán)，特別是能增加淋巴液的流速，有時(shí)對(duì)溶解度制別小的藥物如灰黃霉素能增加其吸收量。（三）影響藥物在胃腸道吸收的劑型因素1、藥物的解離度、脂溶性等理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響

未解離型的有機(jī)弱酸和有機(jī)弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，由于非解離型和解離型的比例與環(huán)境的pH

直接相關(guān)。同時(shí)，脂溶性又與藥物的油/水分配系數(shù)有關(guān)。弱酸性藥物在胃中主要以未解離型形式存在，吸收較好，而弱堿性藥物在pH較高的小腸中更有利用吸收。除了強(qiáng)堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說相當(dāng)一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH人配假說相吻合2、藥物的溶出速度對(duì)吸收的影響

固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑等口服時(shí)，必須先經(jīng)過崩解、釋放、溶解后，才可能被上皮細(xì)胞膜吸收。尤其對(duì)難溶性藥物或溶出速度很慢的藥物及其制劑，藥物從固體制劑中的釋放溶出很慢，其溶出過程往往成為吸收過程的限速階段，溶出速度的理論依據(jù)是Noyes-Whitney的擴(kuò)散理論，按下列方程式表示：

藥物的溶出速度與S（即藥物的表面積）、Cs（即藥物的溶解度）和K（即溶出速率常數(shù)）成正比。故對(duì)于溶解度小的藥物制成的片劑或其他固體劑型，各國(guó)藥典常規(guī)定測(cè)定溶出速度，作為體外控制質(zhì)量的方法之一。

（1）粒子大小對(duì)藥物溶出速度的影響

藥物粒子越小，與體液的接觸面積越大，藥物的溶解速度就會(huì)越大。為達(dá)到增加某些難溶性藥物的溶解速度和吸收的目的，可采用藥物微粉化技術(shù)，還可采用固體分散體技術(shù)和控制結(jié)晶法制備微晶。

在胃液中不穩(wěn)定的藥物如青霉素、紅霉素等、對(duì)胃腸刺激性強(qiáng)的藥物如呋喃

啶等，不宜采用微粉化技術(shù)制備制劑。

（2）多晶型對(duì)藥物溶出速度的影響

各種晶型往往具有不同的物理性質(zhì)如密度、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速率等，它們的生物活性和穩(wěn)定性也有所不同。

（3）溶劑化物對(duì)藥物溶出速度的影響

一般溶出速率大小順序?yàn)椋河袡C(jī)溶劑化物>無(wú)水物>水合物。

（4）成鹽對(duì)藥物溶出速度的影響

難溶性的弱酸制成鉀鹽或鈉鹽、難溶性弱堿制成鹽酸鹽或其它強(qiáng)酸鹽后，由于溶解度增加，能夠在胃腸液中迅速溶解，可使制劑的溶出速度增大，生物利用度提高.3、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性對(duì)吸收的影響

某些藥物由于胃腸道pH、消化道中的細(xì)菌以及消化道內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，往往會(huì)降解或失活而不能口服給藥，只能采用注射或其他途徑給藥。4、藥物的具體劑型、給藥途徑對(duì)吸收的影響

劑型是藥物應(yīng)用的必要形式，藥物的藥理作用必須通過劑型才能發(fā)揮效用。同一藥物經(jīng)加工制成不同的劑型后，往往可以呈現(xiàn)不同的效應(yīng)，如藥物的起效時(shí)間、作用強(qiáng)度、作用部位及持續(xù)時(shí)間、毒副作用等。由于劑型不同，用藥部位及給藥途徑不同，可以影響到藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程，從而影響到藥理效應(yīng)。一般認(rèn)為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液>混懸液>散劑>膠囊劑>片劑>包衣片劑。三、藥物的非胃腸道吸收（一）注射部位吸收

注射部位周圍一般有豐富的血液和淋巴循環(huán)。藥物吸收路徑短，影響因素少，故一般注射給藥吸收速度快，生物利用率比較高。

如難溶性藥物采用非水溶劑、藥物混懸液等，注射后在局部組織形成貯庫(kù)，緩慢釋放。皮下與皮內(nèi)注射時(shí)由于皮下組織血管少，血流速度低，藥物吸收較肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間進(jìn)可采用皮下注射。皮內(nèi)注射吸收差。藥物從注射劑中的釋放速率是藥物吸收的限速因素，各種注射劑中藥物的釋放速率排序?yàn)椋核芤?gt;水混懸液>油溶液>O/W乳劑>W/O乳劑>油混懸液。

（二）肺部吸收

巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝臟首過效應(yīng)影響。氣霧劑或吸入劑給藥時(shí)，藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位，大于10μm的粒子沉積于氣管中，2~10μm的粒子到達(dá)支氣管與細(xì)支氣管，2~３μm的粒子可到達(dá)肺部，

（三）鼻黏膜吸收

鼻黏膜給藥被認(rèn)為是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。其優(yōu)點(diǎn)有：①鼻黏膜內(nèi)的豐富血管和鼻黏膜的高度滲透性有利于全身吸收；②可避開肝臟的首過作用、消化酶的代謝和藥物在胃腸液中的降解；③吸收程度和速度有時(shí)可與靜脈注射相當(dāng)；④鼻腔內(nèi)給藥方便易行。

（四）口腔黏膜吸收

流經(jīng)口腔黏膜的血液經(jīng)舌靜脈、面靜脈和后腭靜脈進(jìn)入頸內(nèi)靜脈，可繞過肝臟的首過作用。

口腔黏膜作為全身用藥途徑主要指頰黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下黏膜滲透能力強(qiáng)，藥物吸收迅速，給藥方便，許多口服首過作用強(qiáng)或在胃腸道中易隆解的藥物，舌下給藥生物利用度顯著提高。（五）陰道黏膜吸收

藥物通過陰道黏膜以被動(dòng)擴(kuò)散透過細(xì)胞膜的脂質(zhì)通道為主第二節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)一、藥物動(dòng)力學(xué)的概念

藥物動(dòng)力學(xué)（Pharmcokinetics）是研究藥物體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化規(guī)律的科學(xué)。

藥物動(dòng)力學(xué)對(duì)指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)，優(yōu)化給藥方案，改進(jìn)劑型，提供高效、速效（或緩釋）、低毒（或低副作用）的藥物制劑，已經(jīng)發(fā)揮了重大作用。

二、血藥濃度與藥理作用的關(guān)系因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)間呈平行關(guān)系，所以研究血藥濃度的變化規(guī)律對(duì)了解藥理作用強(qiáng)度的變化極為重要，這是藥物動(dòng)力學(xué)研究的中心問題。

三、幾個(gè)重要的基本概念

（一）隔室模型

藥物的體內(nèi)過程一般包括吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）和排泄過程。為了定量地研究藥物在上述過程中的變化情況，用數(shù)學(xué)方法模擬藥物體內(nèi)過程而建立起來(lái)的數(shù)學(xué)模型，稱為藥物動(dòng)力學(xué)模型。

藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)可看成是藥物在隔室間的轉(zhuǎn)運(yùn)，這種理論稱為隔室模型理論。

隔室的概念比較抽象，無(wú)生理學(xué)和解剖學(xué)的意義。但隔室的劃分也不是隨意的，而是根據(jù)組織、器官、血液供應(yīng)多數(shù)和藥物分布轉(zhuǎn)運(yùn)速度的快慢而確定的。1、單隔室模型

即藥物進(jìn)入體循環(huán)后，迅速地分布于各個(gè)組織、器官和體液中，并立即達(dá)到分布上的動(dòng)態(tài)平衡，成為動(dòng)力學(xué)上的所謂“均一”狀態(tài)，因而稱為單隔室模型或單室模型。2、二隔室模型

二隔室模型是把機(jī)體看成藥物分布速度不同的兩個(gè)單元組成的體系，一個(gè)單元稱為中央室，另一個(gè)單元稱為周邊室。中央室是由血液和血流非常豐富的組織、器官等所組成，藥物在血液與這些組織間的分布聲速達(dá)到分布上的平衡；周邊室（外室）是由血液供應(yīng)不豐富的組織、器官等組成，體內(nèi)藥物向這些組織的分布較慢，需要較長(zhǎng)時(shí)間才能達(dá)到分布上的平衡。3、多隔室模型

二隔室以上的模型叫多隔室模型，它把機(jī)體看成藥物分布速度不同的多個(gè)單元組成的體系。

（二）消除速度常數(shù)

消除是指體內(nèi)藥物不可逆失去的過程，它主要包括代謝和排泄。其速度與藥量之間的比便常數(shù)K稱為表觀一級(jí)消除速度常數(shù)，簡(jiǎn)稱消除速度常數(shù)，其單位為時(shí)間的倒數(shù)，K值大小可衡量藥物從體內(nèi)消除的快與慢。

藥物從體內(nèi)消除途徑有：肝臟代謝、腎臟排泄、膽汁排泄及肺部呼吸排泄等，所以藥物消除速度常數(shù)K等于各代謝和排泄過程的速度常數(shù)之和，即：

K=Kb+Ke+Kbi+Klu+……

消除速度常數(shù)具有加和性，所以可根據(jù)各個(gè)途徑的速度常數(shù)與K的比值，求得各個(gè)途徑消除藥物的分?jǐn)?shù)。

（三）生物半衰期

生物半衰期（Half-life

time)簡(jiǎn)稱半衰期，即體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間，以t1/2表示，單位為時(shí)間。藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)之間的關(guān)系為：

因此，t1/2也是衡量藥物消除速度快慢的重要參數(shù)之一。藥物的生物半衰期長(zhǎng)，表示它在體內(nèi)消除慢、滯留時(shí)間長(zhǎng)。根據(jù)半衰期的長(zhǎng)短，一般可將藥物分為：t1/2<1小時(shí)，稱為極短半衰期藥物；t1/2在1~4小時(shí)，稱為短半衰期藥物；t1/2在4~8小時(shí)，稱為中等半衰期藥物；t1/2在8~24小時(shí)，稱為長(zhǎng)半衰期藥物；t1/2>24小時(shí)，稱為極長(zhǎng)半衰期藥物。（四）清除率

整個(gè)機(jī)體（或機(jī)體內(nèi)某些消除器官、組織）的藥物消除率，是指機(jī)體（或機(jī)體內(nèi)某些消除器官、組織）在單位時(shí)間內(nèi)消除掉相當(dāng)于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物。

Cl=(-dX-dt)/C=KV

從這個(gè)公式可知，機(jī)體（或消除器官）藥物的清除率是消除速度常數(shù)與分布容積的乘積，所以清除率Cl

這個(gè)參數(shù)綜合包括了速度與容積兩種要素。同時(shí)它又具有明確的生理學(xué)意義?！鴨问夷Ｐ挽o脈注射給藥

一、血藥濃度法進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析

（一）藥物動(dòng)力學(xué)議程的建立

靜脈注射給藥后，由于藥物的體內(nèi)過程只有消除，而消除過程是按一級(jí)速度過程進(jìn)行的，所以藥物消除速度與體內(nèi)藥量的一次方成正比。

dX/dt=-KX

將上式積分

X=X0e-Kt

logX=(-K/2.303)t

+logX0

單室單劑量靜脈注射給藥后體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的關(guān)系式，

logC=(-K/2.303)t+logC0

由此可求得K值，再由個(gè)公式求得生物半衰期（亦稱為消除半衰期）t1/2=0.693/K。尿藥數(shù)據(jù)法進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析用尿藥數(shù)據(jù)法求算動(dòng)力學(xué)參數(shù)，條件是大部分藥物以原形藥物從腎排出，而且藥物的腎排匯過程符合一級(jí)速度過程。1、尿藥排泄速度法

log(dXu/dt)=(-K/2.303)t+logKeX0

K值即可從血藥濃度也可以從尿藥排泄數(shù)據(jù)求得。從直線的截距可求得腎排泄速度常數(shù)K。2、總量減量法

總量減量法又稱虧量法，Xu=KeX0(1-e-Kt)/K

log(X∞u-Xu)=(-K/2.303)t+logX∞u

總量減量法與尿藥速度法均可用來(lái)求算動(dòng)力學(xué)參數(shù)K和Ke。速度法的優(yōu)點(diǎn)是集尿時(shí)間不必像總量減量法那樣長(zhǎng)，并且丟失一二份尿樣也無(wú)影響，缺點(diǎn)是對(duì)誤差因素比較敏感，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)波動(dòng)大，有時(shí)難以估算參數(shù)?？偭繙p量法正好相反，要求得到總尿藥量，因此實(shí)驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)，最好七個(gè)生物半衰期，至少為五個(gè)生物半衰期，總量減量法比尿藥速度法估算的動(dòng)力學(xué)參數(shù)準(zhǔn)確。▲單室模型靜脈滴注給藥

一、以血藥濃度法建立的藥物動(dòng)力學(xué)方程

藥物恒速靜脈滴注時(shí)體內(nèi)藥量的變化速度為：

dX/dt=K0-KX

X=K0(1-e-Kt)/K

單室模型恒速靜脈滴注體內(nèi)藥量與時(shí)間的關(guān)系式，用血藥濃度表示則為：

C=K0（1-e-Kt）/VK

二、穩(wěn)態(tài)血藥濃度即滴注速度等于消除速度，這時(shí)的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度

Css=K0/VK

隨著滴注速度的增大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度也增大，因而在臨床上要獲得理想的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，就必須控制滴注速度，即控制給藥劑量和滴注時(shí)間。

從靜滴開始至達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需的時(shí)間長(zhǎng)短決定于藥物消除速度K值的大?。ɑ蛏锇胨テ诘拈L(zhǎng)短）。

Xss=K0/K

穩(wěn)態(tài)時(shí)的血藥濃度和體內(nèi)藥量皆保持恒定不變。

三、達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分?jǐn)?shù)t時(shí)間體內(nèi)血藥濃度與穩(wěn)態(tài)血藥濃度之比值稱為達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分?jǐn)?shù)fss,即：

fss=C/Css

n=-3.323log(1-fss)

血藥濃度相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)的分?jǐn)?shù)，或欲達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度某一分?jǐn)?shù)所需滴注的時(shí)間。但不論何種藥物，達(dá)穩(wěn)態(tài)相同分?jǐn)?shù)所需的半衰期個(gè)數(shù)n相同。

四、靜滴停止后計(jì)算動(dòng)力學(xué)參數(shù)（一）穩(wěn)態(tài)后停滴

此時(shí)的血藥濃度變化就相當(dāng)于快速靜注后的變化，血藥濃度的經(jīng)時(shí)過程方程式為：

logC’’=(-K/2.303)t’’+log(K0/VK)

(二）穩(wěn)態(tài)前停滴

在靜脈滴注達(dá)穩(wěn)態(tài)前，停止滴注，體內(nèi)血藥濃度的變化與穩(wěn)態(tài)后停藥的變化類似，

五、靜脈滴注和靜脈注射聯(lián)合用藥許多藥物有效血藥濃度為穩(wěn)態(tài)水平，故一般半衰期期大于1小時(shí)的藥物單獨(dú)靜滴給藥時(shí)起效可能過慢、意義不大。為了克服這一缺點(diǎn)，通常是先靜脈注射一個(gè)較大的劑量，使血藥濃度C立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css，然后再恒速靜脈滴注，維持穩(wěn)態(tài)濃度。這個(gè)較大的劑量一般稱為首劑量或者負(fù)荷劑量。

X=K0/K

靜脈滴注前靜脈注射負(fù)荷劑量使達(dá)穩(wěn)態(tài)，則體內(nèi)藥量在整個(gè)過程中是恒定的?！鴨问夷Ｐ脱芡饨o藥

一、以血藥濃度法建立的藥物動(dòng)力學(xué)方法

單室模型血管外給藥的微分方法是：

dX/dt=KaXa-KX

C=KaFX0

(e-Kt-e-Kat)/

V(Ka-K)

（一）消除速度常數(shù)K的求算

（二）殘數(shù)法求算吸收速度常數(shù)

（三）達(dá)峰時(shí)間和最大血藥濃度的求算

血管外給藥后，血藥濃度時(shí)間曲線為一單峰曲線，在峰的左側(cè)為吸收相（即以吸收為主），其吸收速度大于消除速度；在峰的右側(cè)為吸收后相（亦稱為消除相，即以消除為主），其消除速度大于吸收速度。在峰頂?shù)囊凰查g，其吸收速度恰好等于消除速度。

（四）曲線下面積的求算

血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積AUC，是藥物動(dòng)力學(xué)的重要參數(shù)。

AUC=FX0/KV5.多劑量給藥

6.單室模型靜脈注射

二、達(dá)穩(wěn)態(tài)后血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式

三、穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度

穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度是多劑量給藥情況下的一個(gè)非常有用的參數(shù)，所謂平均并不是穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度（C∞）max與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度（C∞）max的算術(shù)平均值，它是穩(wěn)態(tài)時(shí)的一個(gè)劑量間隔內(nèi)（即從0→τ）的血藥濃度曲線下面積與劑量間隔時(shí)間τ的比值。

（一）單室模型靜脈注射

單室模型藥物靜脈注射達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為

從式中還可以看出，由于V及K都是所用藥物的特定常數(shù)，故只能通過調(diào)整給藥劑量X0和給藥時(shí)間τ來(lái)獲得理想的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度。

（二）單室模型血管外給藥

根據(jù)穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度的定義，單室模型血管外給藥的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為：

四、首劑量與維持劑量

在多劑量給藥時(shí)，達(dá)穩(wěn)態(tài)需要一段較長(zhǎng)的時(shí)間，因此希望第一次給予一個(gè)較大的劑量，使血藥濃度達(dá)到有效治療濃度而后用維持劑量來(lái)維持共有效治療濃度?！蔷€性藥物動(dòng)力學(xué)和統(tǒng)計(jì)矩法

非線性藥物動(dòng)力學(xué)

線性微分方程組來(lái)描述這些體內(nèi)過程的規(guī)律性，無(wú)論是具備單室或雙室模型特征的藥物，當(dāng)劑量改變時(shí)，其相應(yīng)的血藥濃度隨劑量的改變而成比例的改變，藥物的生物半衰期與劑量無(wú)關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下總面積與劑量成正比等。

非線性動(dòng)力學(xué)是在藥物濃度超過某一界限時(shí)，參與藥物代謝的酶發(fā)生了飽和現(xiàn)象所引起的?？梢杂妹枋雒傅膭?dòng)力學(xué)方程式即著名的米氏方程（Michaelis-Menten）來(lái)進(jìn)行研究。

該方程式基于物質(zhì)在酶或載體參與下形成另一化學(xué)物質(zhì)。由于該過程需在某一特定酶或載體參與下進(jìn)行，所以這些過程具有專屬性強(qiáng)的特點(diǎn)。藥物的生物轉(zhuǎn)化、腎小管的分泌以及某些藥物的膽汁分泌過程都有酶的參與，所以具有非線性動(dòng)力學(xué)特征?！锢枚群退幬飫?dòng)力學(xué)模型判別方法

生物利用度

生物利用度（bioavailability）是指制劑中的藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)數(shù)量和相對(duì)速度，即生物利用度包含藥物的吸收速度與吸收程度兩個(gè)方面的問題。

藥物制劑的生物利用度是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，也是新藥研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容。通常以下藥物應(yīng)進(jìn)行生物利用度研究：用于預(yù)防、治療嚴(yán)重疾病的藥物，特別是治療劑量與中毒劑量很接近的藥物；劑量-反應(yīng)曲線陡峭或具不良反應(yīng)的藥物；溶解速度緩慢的藥物；某些藥物相對(duì)為不溶解，或在胃腸道中成為不溶性的藥物；溶解速度受粒子大小、多晶型等影響的藥物制劑；制劑中的輔料能改變主藥特性的藥物制劑。

（一）吸收速度①可用血藥濃度-時(shí)間曲線上到達(dá)峰濃度的時(shí)間達(dá)峰時(shí)（tmax）來(lái)表示吸收速度的快慢。

②可用殘數(shù)法求得Ka。

③Wagner-Nelson法（待吸收的百分?jǐn)?shù)對(duì)時(shí)間作圖法），本法適用與單室模型，其公式為：

④Loo-Reigeiman法（待吸收的百分?jǐn)?shù)對(duì)數(shù)-時(shí)間作圖法），本法適用于雙室模型。

（二）吸收程度吸收程度的測(cè)定可用試驗(yàn)制劑和參比制劑的血藥濃度-時(shí)間曲線下總面積（AUC），

1．絕對(duì)生物利用度（absolute

bioavailability）

AUCiv為靜脈注射給藥血藥濃度-時(shí)間曲線下面積。

2．相對(duì)生物利用度（relative

bioavailability）

AUC試驗(yàn)為試驗(yàn)樣品血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，AUC參比為標(biāo)準(zhǔn)制劑血藥濃度-時(shí)間曲線下面積。

AUC的求法：

（三）生物利用度和生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與原則

1．物生樣品分析方法的基本要求

①特異性強(qiáng)；②靈敏度高；③精密度好；④準(zhǔn)確度高；⑤標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)覆蓋整個(gè)待測(cè)的濃度范圍，不得外推。

2．普通制劑

1）研究對(duì)象

生物利用度和生物等效性一般在人體內(nèi)進(jìn)行，應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者，其選擇條件為：年齡一般為16~40周歲，男性，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重

±10%。受試者應(yīng)經(jīng)肝、腎功能及心電圖檢查，試驗(yàn)前兩周至試驗(yàn)期間停用一切藥物，試驗(yàn)期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。受試者必須有足夠的例數(shù)，要求至少

18~24例。

2）參比制劑

研究必須有參比制劑作對(duì)照。其安全性和有效性應(yīng)合格。研究時(shí)道德應(yīng)考慮選擇國(guó)內(nèi)外已上市相同劑型的市場(chǎng)主導(dǎo)制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。只在國(guó)內(nèi)外沒有相應(yīng)的制劑時(shí)，才考慮選用其他類型相似的制劑為參比制劑。

3）試驗(yàn)制劑

試驗(yàn)制劑的安全性應(yīng)符合要求，應(yīng)提供溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價(jià)等數(shù)據(jù)。測(cè)試的樣品應(yīng)為中試放大樣品。

4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

對(duì)于一個(gè)受試制劑，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的兩制劑試驗(yàn)，通常采用雙周期交*隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，兩個(gè)試驗(yàn)周期至少要間隔活性物的7~10個(gè)半衰期，通常為1周。

一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線，應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。每個(gè)時(shí)相內(nèi)應(yīng)有足夠的取樣點(diǎn)，總采樣點(diǎn)不少于11個(gè)點(diǎn)，一般吸收相及平衡相應(yīng)各有2~3個(gè)點(diǎn)，消除相內(nèi)應(yīng)取6~8個(gè)點(diǎn)，如緩、控釋制劑，取樣點(diǎn)應(yīng)相應(yīng)增加。整個(gè)采樣期時(shí)間至少應(yīng)為3~5個(gè)半衰期或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的

1/10~1/20。

5）服藥劑量的確定

在進(jìn)行生物利用度研究時(shí)，藥物劑量一般應(yīng)與臨床用藥一致。若因血藥濃度測(cè)定方法靈敏度有限，可適當(dāng)增加劑量，但應(yīng)以安全為前提，所用劑量不得超過臨床最大用藥劑量。受試制劑的標(biāo)準(zhǔn)參與制劑最好為等劑量。6）研究過程

受試者禁食過夜受試制劑或標(biāo)準(zhǔn)參比制劑，用200~250ml溫開水送服，2~4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一飲食。

7）藥物動(dòng)力學(xué)分析

主要的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為生物半衰期（t1/2）、峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（tmax）和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC。Cmax

、tmax應(yīng)采用實(shí)測(cè)值，不得內(nèi)推。

8）生物利用度的計(jì)算

生物利用度F應(yīng)用個(gè)受試者的AUC0~∞分別計(jì)算，并求出其均值±SD。

9）生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)

受試制劑的參數(shù)AUC的95%可信限落于標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的80%~125%范圍內(nèi)，對(duì)Cmax可接受范圍在70%~145%，而且受試制劑相對(duì)生物利用度應(yīng)在80%~120%范圍，則可認(rèn)為受試制劑與參比制劑生物等效。

3．緩釋、控釋制劑

1）單劑量、雙周期交*試驗(yàn)

2）多劑量、雙周期穩(wěn)態(tài)研究生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)歷年考題A型題

1．大多數(shù)藥物吸收的機(jī)理是

A．逆濃度關(guān)進(jìn)行的消耗能量過程

B．消耗能量，不需要載體的高濃度向低濃度側(cè)的移動(dòng)過程

．

C．需要載體，不消耗能量的高濃度向低濃度側(cè)的移動(dòng)過程

D．不消耗能量，不需要載體的高濃度向低濃度側(cè)的移動(dòng)過程

E．有競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)象的被動(dòng)擴(kuò)散過程

(答案D)

2．不影響藥物胃腸道吸收的因素是

A．藥物的解離常數(shù)與脂溶性

B．藥物從制劑中的溶出速度

C．藥物的粒度

D．藥物旋光度

E．藥物的晶型

(答案D)

3．不是藥物胃腸道吸收機(jī)理的是

A．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

B．促進(jìn)擴(kuò)散

c．滲透作用

D．胞飲作用

E．被動(dòng)擴(kuò)散

(答案C)

4．下列哪項(xiàng)符合劑量靜脈注射的藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律

A．平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是(Css)max與(css)min的算術(shù)平均值

B．達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)每個(gè)劑量間隔內(nèi)的AUC等于單劑量給藥的AUC

c．達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)每個(gè)劑量間隔內(nèi)的AUC大于單劑量給藥的AUC

D．達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的累積因子與劑量有關(guān)

E．平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是(css)max與(Css)min的幾何平均值

(答案B)

5．測(cè)得利多卡因的消除速度常數(shù)為0．3465h～，則它的生物半衰期

A．4h

B．1．5h

C．2．0h

D．O．693h

E．1h

(答案C)

6．下列有關(guān)藥物表觀分布溶積的敘述中，敘述正確的是

A．表觀分布容積大，表明藥物在血漿中濃度小

B．表觀分布容積表明藥物在體內(nèi)分布的實(shí)際容積

C．表觀分布容積不可能超過體液量

D．表觀分布容積的單位是“升／小時(shí)”

E．表現(xiàn)分布容積具有生理學(xué)意義

(答案A)

提示：本章概念與公式眾多，多不好理解，表觀分布溶積的概念和計(jì)算是其中最易懂且最容易考到的。

7．靜脈注射某藥，X0=60rag，若初始血藥濃度為15ug／ml