宮頸癌研究進(jìn)展及對(duì)科室宮頸癌指南更新建議

中山大學(xué)腫瘤防治中心放射治療科婦科腫瘤崗主診教授葉偉軍宮頸癌研究進(jìn)展及對(duì)科室宮頸癌指南更新建議IGABTⅡ期臨床試驗(yàn)：療效與合并癥腹腔鏡輔助下IGABT

PDR：脈沖劑量率后裝宮體未侵犯時(shí)如何勾畫(huà)IGABT時(shí)膀胱容量問(wèn)題Ⅲ期臨床試驗(yàn)劑量與療效研究右宮旁區(qū)漏照，9月后復(fù)發(fā)舊金山九曲花街二維后裝與三維后裝對(duì)照研究劑量提升試驗(yàn)IGABT與IMRT、IMPT劑量學(xué)比較IMRT、IMPT低劑量區(qū)明顯大于3DBT新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院宮頸癌單病種診治指南1．疾病概況宮頸癌是全球婦女中發(fā)病率僅次于乳腺癌、結(jié)直腸癌的第三位常見(jiàn)的惡性腫瘤，死亡率僅次于乳腺癌、肺支氣管癌及結(jié)直腸癌的第四位惡性腫瘤，在發(fā)展中國(guó)家婦女中，其新發(fā)病例及死亡病例均僅次于乳腺癌，位于第二位。據(jù)2012年統(tǒng)計(jì)，全球新發(fā)宮頸癌528000人，其中448800人在發(fā)展中國(guó)家，占85.00%，死亡宮頸癌病人275000人。新疆和田、喀什和阿克蘇地區(qū)等宮頸癌的患病率高達(dá)1000+/10萬(wàn)，死亡率高達(dá)36.00/10萬(wàn)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于世界平均水平（8.00/10萬(wàn)）。高危HPV的持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)病的必要條件，因此宮頸癌是到目前為止唯一病因明確的可防可治的惡性腫瘤，宮頸癌HPV疫苗（二聯(lián)疫苗英國(guó)葛蘭素史克的Cervarix或四聯(lián)疫苗美國(guó)默沙東公司的Gardasil）、宮頸涂片HC2高危HPV半定量檢測(cè)篩查結(jié)合宮頸涂片或活檢等程序，極大地減少了宮頸癌的發(fā)病率和死亡率，發(fā)達(dá)國(guó)家因此使宮頸癌的死亡率下降了60～90%，使其新發(fā)病例僅排在惡性腫瘤的第九位，死亡率更排名在前十位之后，為癌癥的最終控制帶來(lái)希望。3.2．影像學(xué)檢查：胸正側(cè)位X光片，肝、脾、腎、膀胱、子宮附件、頸部及腹股溝淺淋巴結(jié)B超，上腹、下腹CT或MRI檢查，因外照射定位CT通常掃描范圍上界在胸椎10下緣，下界在坐骨結(jié)節(jié)下緣,若有足夠的CT閱片技能，可不作上腹、下腹診斷CT。若子宮無(wú)金屬節(jié)育環(huán)行盆腔MRI，建議加作彌散成像序列MRI（DWI-MRI）以提高盆腹腫大淋巴結(jié)檢出率；若子宮有金屬節(jié)育環(huán)則行盆腔CT。3.2．影像學(xué)檢查：骨ECT檢查，建議局部晚期宮頸癌及Ⅳb宮頸癌常規(guī)行骨ECT檢查。若骨ECT考慮骨轉(zhuǎn)移可能，建議相應(yīng)部位加作MRI檢查若發(fā)現(xiàn)左鎖上淋巴結(jié)腫大，行頸、胸CT檢查。若初治宮頸癌患者CT/MRI發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或可疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療后隨診發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高、可疑復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，建議PET-CT檢查，為明確診斷提供可靠依據(jù)。腎ECT、靜脈腎盂造影只在明確腎積水患者中選擇性采用。定性診斷指大體分型及病理診斷。大體分型根據(jù)體格檢查結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)等分為光滑型（無(wú)肉眼明確病灶，為鏡下診斷，屬國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期Ⅰa）、糜爛型、菜花型（又稱外生型）、結(jié)節(jié)型（又稱內(nèi)生型）、潰瘍型。病理診斷：在新發(fā)宮頸癌中，歐美國(guó)家80%為鱗癌，20%為腺癌，而中國(guó)90%以上為鱗癌，少數(shù)為腺癌，其他病理類型少見(jiàn)。定位診斷通過(guò)體格檢查、影像學(xué)檢查、病理活檢等，明確原發(fā)腫瘤及其直接侵犯范圍，區(qū)域淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)、左鎖上淋巴結(jié)等遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肺、肝、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。目前分期多采用FIGO2009分期，美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)AJCC2010分期。原發(fā)性宮頸癌可分為三類：⑴局部早期宮頸癌，包括：Ⅰa、Ⅰb1、Ⅱa1；⑵局部晚期宮頸癌，包括：Ⅰb2、Ⅱa2、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳa；⑶晚期轉(zhuǎn)移宮頸癌，包括：Ⅳb；即伴腹膜播散、伴遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（腹主動(dòng)脈旁、縱隔、鎖上區(qū)等）、和或伴血行轉(zhuǎn)移（肺、肝、骨等）。鑒別診斷宮頸良性病變，如宮頸重度糜爛、宮頸結(jié)核、生長(zhǎng)活躍的息肉、宮頸粘膜下肌瘤、宮頸腺上皮外翻和其他宮頸炎性潰瘍等。轉(zhuǎn)移性子宮頸癌，較多見(jiàn)的是原發(fā)子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移至宮頸。宮頸活檢可排除上述病變。治療總原則各期宮頸癌均可選擇放射治療作為根治性治療手段局部晚期宮頸癌首選同期放化療。局部早期宮頸癌也可首選同期放化療，療效與根治性手術(shù)為主的綜合治療相當(dāng)。晚期轉(zhuǎn)移宮頸癌以化療為主，輔以個(gè)體化治療（姑息性放療、生物治療、最好的支持治療(包括醫(yī)療護(hù)理、止痛等對(duì)癥治療、心理及精神支持等)等。

治療總原則2012NCCN宮頸癌指南指出，手術(shù)僅適用于部分局部早期宮頸癌，即Ⅰa、Ⅰb1、Ⅱa1，不推薦首選用于Ⅰb2、Ⅱa2宮頸癌的治療（只是Ⅱb證據(jù)，NCCN只推薦Ⅱa以上證據(jù)的療法）。同時(shí)指出，對(duì)于術(shù)后可能需行放療的病例，不主張根治性手術(shù)，因?yàn)楦涡允中g(shù)+術(shù)后放療的療效與根治性同期放化療的療效相當(dāng)，但合并癥明顯高于根治性放化療。根治性放療局部早期宮頸癌及局部晚期宮頸癌均可選擇根治性同期放化療。腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、部分縱隔、鎖上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅳb宮頸癌也可選擇根治性放化療劑量Ⅰa1、Ⅰa2期：近距離放療±盆腔外照射，處方總量75～80Gy。Ⅰb1、Ⅱa1：盆腔外照射+近距離放療，處方總量80～85Gy局部晚期宮頸癌：盆腔或加腹主動(dòng)脈旁區(qū)外照射+近距離放療，處方總量85～90Gy。腫大淋巴結(jié)60～70Gy。外照射+后裝全盆腔45～50Gy，每次劑量1.8～2.0Gy，外照射結(jié)束后再后裝，可選擇5.5Gy×5次，6Gy×5次，7Gy×4次。原發(fā)腫瘤區(qū)后裝推量照射是宮頸癌根治性放療中不可替代的，調(diào)強(qiáng)放療等精確放療不能代替后裝放療

外照射臨床靶區(qū)（CTV）高危CTV（HRCTV，CTV1），54～60Gy。低危CTV（LRCTV，CTV2），45～54Gy。淋巴結(jié)區(qū)的CTV勾畫(huà)，一般包括兩側(cè)髂外淋巴結(jié)、閉孔淋巴結(jié)、髂內(nèi)淋巴結(jié)、骶前淋巴結(jié)、髂總淋巴結(jié)區(qū)。若髂總淋巴結(jié)區(qū)有腫大淋巴結(jié)，或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)區(qū)有腫大淋巴結(jié)，則CTV必須包括腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)區(qū)，上界在腎靜脈水平上緣陰道CTV勾畫(huà)，必須包括陰道GTV邊緣3cm以上，若陰道上段有侵犯，則包括全部陰道。若原發(fā)腫瘤向下侵犯陰道下段以下，則CTV必須包括全部陰道、部分外陰（陰道前庭、陰蒂、小陰唇等）及兩側(cè)腹股溝淺淋巴結(jié)區(qū)。小貼士

CTV與GTV的區(qū)分是相對(duì)的，依賴于該病人得到的臨床、影像學(xué)及病理學(xué)檢查情況，如盆腹小淋巴結(jié)一般為CTV，若PET/CT檢查呈陽(yáng)性，則該陽(yáng)性淋巴結(jié)歸為GTV，接受GTV所需的較高劑量。內(nèi)靶區(qū)（ITV）：膀胱、直腸位置改變，治療體位改變，呼吸運(yùn)動(dòng)等。一個(gè)體位，仰臥位或俯臥位，并采用體位固定（體膜、真空袋或體架等），等中心照射，平靜呼吸，治療前半小時(shí)囑病人排空大小便，立即喝800ml水或飲料，等病人有脹尿感時(shí)立即治療來(lái)減少內(nèi)靶區(qū)移位的影響。計(jì)劃靶區(qū)（PTV）不止一個(gè)，上述靶區(qū)均有相應(yīng)的PTV。主要考慮器官容量及位置改變?cè)斐傻腃TV的不確定性誤差，體位固定器等造成的擺位誤差，靶區(qū)勾畫(huà)不確定性造成的誤差等。盆腔放療外擴(kuò)邊界一般為5mm～10mm。IGRT患者外擴(kuò)邊界為4mm～5mm。后裝靶區(qū)勾畫(huà):靶區(qū)GTV：后裝治療前MRIT2加權(quán)圖像檢查結(jié)果結(jié)合婦檢結(jié)果。HRCTV:整個(gè)宮頸區(qū)以及后裝放療時(shí)可能浸潤(rùn)的區(qū)域（包括MRIT2加權(quán)圖像灰色區(qū)域及臨床婦檢時(shí)陰道侵犯區(qū)域）。IRCTV:HRCTV外放10mm并包括放療前腫瘤浸潤(rùn)區(qū)域，與危及器官重疊處修回,在陰道、子宮外區(qū)域根據(jù)個(gè)體情況予以修改。后裝靶區(qū)勾畫(huà):靶區(qū)劑量GTV：95～100Gy以上HRCTV：80～90Gy以上IRCTV：60～67Gy以上若全盆外照射45Gy，則后裝處方劑量：5.5Gy×5次，6Gy×5次，7Gy×4次。

HRCTV為后裝計(jì)劃的靶區(qū)腫瘤劑量。

后裝靶區(qū)勾畫(huà):危及器官及劑量膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸（包括緊貼子宮的小腸）。以4mm寬度勾畫(huà)腔壁。膀胱的D2cc<90～95Gy。直腸及乙狀結(jié)腸的D2cc<70～75Gy。等效劑量轉(zhuǎn)換：LQ模型α/β值：宮頸癌靶區(qū)為10，危及器官為3靶區(qū)：EQD2=d*(10+d)/12危及器官：EQD2=d*(3+d)/5等效劑量轉(zhuǎn)換后加全盆外照射劑量即為總量。處方劑量：外照射45Gy時(shí)若后裝處方劑量為7Gy*4次時(shí)，膀胱D2cc不超過(guò)6.1～6.5Gy，則膀胱總量不超過(guò)89.4～94.4Gy；直腸及乙狀結(jié)腸不超過(guò)4.2～4.8Gy，則直腸及乙狀結(jié)腸總量不超過(guò)69.2～75.0Gy。后裝處方劑量為6Gy*5次時(shí)，膀胱D2cc不超過(guò)5.3～5.7Gy時(shí)，則膀胱總量不超過(guò)89.0～94.6Gy；直腸及乙狀結(jié)腸不超過(guò)3.7～4.1Gy，則直腸及乙狀結(jié)腸總量不超過(guò)69.8～74.1Gy后裝劑量參數(shù)覆蓋指數(shù)即V100,參考等劑量線所覆蓋的HRCTV體積占HRCTV體積之比。高量區(qū)即V150，超量區(qū)即V200指150%、200%處方劑量所覆蓋的HRCTV體積占HRCTV體積之比。高量區(qū)在腫瘤內(nèi)，對(duì)治療有利。超量區(qū)需具體分析利弊。高量區(qū)、超量區(qū)應(yīng)避免出現(xiàn)在危及器官內(nèi)。均勻指數(shù)＝（V100-V150）/V100，靶區(qū)劑量不均勻是近距離放療的最大特點(diǎn)，均勻指數(shù)只作參考。外照射：三維適形3DCRT對(duì)原發(fā)灶CTV及區(qū)域淋巴結(jié)CTV作為一個(gè)整體，行45.0～50.4Gy劑量，分割劑量為1.8～2.0Gy。若有盆腹腫大淋巴結(jié)、宮旁明顯侵犯區(qū)域，則行二段計(jì)劃局部推量到總量60Gy或以上。多數(shù)采用四野盒式照射技術(shù)若照射腹主動(dòng)脈延伸野、腹股溝淺淋巴結(jié)區(qū)野，3DCRT副作用大，建議三維調(diào)強(qiáng)外照射（VMAT，IMRT）方法。三維調(diào)強(qiáng)外照射（VMAT，IMRT）為推薦方法，尤其適用于腹主動(dòng)脈旁區(qū)、兩腹股溝淺淋巴區(qū)照射時(shí)，可明顯減少雙腎、股骨頭受量。采用同步加量技術(shù)，CTV與GTV靶區(qū)的治療一次性完成。CTV1給予55.0Gy，CTV2給予45.0Gy，GTV給予60Gy，共25次，每周5次，5周完成。若轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)短徑大于2cm，或外照射后退縮不理想，重作CTsim

殘留淋巴結(jié)區(qū)推量照射。有條件單位可開(kāi)展IGRT在線校位，明顯提高治療精確性。二維等中心四野盒式照射若病人因各種原因，不能接受CT模擬機(jī)定位，則采用體位固定下，X線模擬機(jī)定位下的等中心四野盒式照射。必須注意的是，照射野的設(shè)計(jì)，仍必須結(jié)合病人的婦檢結(jié)果、CT或MRI影像學(xué)結(jié)果來(lái)確定靶區(qū)，進(jìn)行影像指導(dǎo)的個(gè)體化設(shè)計(jì)，避免靶區(qū)漏照。等距離外照射技術(shù)落后，誤差大，劑量不合理，必須拋棄。后裝治療方法分HDR、PDR、LDR三種，療效相當(dāng)。我國(guó)均為HDR。腔內(nèi)后裝：Fletcher施源器（宮腔管+兩陰道穹窿卵圓球）及Vienna施源器（宮腔管+陰道穹窿環(huán)）、宮腔管+陰道模施源器三種，我院使用Fletcher施源器。腔內(nèi)+插植后裝：分模板插植及徒手插植兩種。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院葉偉軍主診教授崗所有宮頸癌均采用宮腔置管+經(jīng)宮頸、陰道、外陰插植，不作麻醉，均順利完成操作，取得了靶區(qū)劑量分布好、膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸受量較低的較理想的后裝放療計(jì)劃，包括陰道狹窄、閉鎖，腫瘤侵犯宮旁區(qū)、陰道旁區(qū)、陰道口、外陰、直腸周圍等患者。徒手插植優(yōu)點(diǎn)：直視下操作，布針靈活，進(jìn)針部位、數(shù)量、路徑、深度可調(diào)，避免損傷正常組織，適合所有患者，可無(wú)需麻醉置放。而模板插植由于針孔、針道固定，容器體積大遮蓋腫瘤，需實(shí)時(shí)引導(dǎo)下置針，常需全麻，部分患者不合適，限制了臨床應(yīng)用。缺點(diǎn)：需有經(jīng)驗(yàn)的專家慎重操作，否則布針不理想造成靶區(qū)漏照。IGABT步驟個(gè)體化靶區(qū)設(shè)計(jì)：明確宮體、宮頸、陰道HRCTV及IRCTV范圍個(gè)體化施源器方案的設(shè)計(jì)：根據(jù)靶區(qū)的范圍決定。小靶區(qū)可采用三管腔內(nèi)治療，推薦宮頸插植加宮腔置管以減輕患者疼痛；若靶區(qū)較大或偏心，宮腔位置靠近膀胱，采用宮腔置管加組織間插植，進(jìn)針路線采用外陰、陰道壁、穹窿部、宮頸等處，采用4針至9針。CT引導(dǎo)下調(diào)整施源器深度。設(shè)計(jì)IGABT計(jì)劃、治療等。大量宮腔積液的患者后裝：宮腔雙管

易引起宮腔種植轉(zhuǎn)移，全宮腔粘膜及粘膜下區(qū)均應(yīng)包括在HRCTV內(nèi)，此時(shí)單管宮腔內(nèi)置入必然導(dǎo)致靶區(qū)漏照，建議采用雙管置入兩側(cè)宮角區(qū)，宮頸部再置入4針以上插植針，保證全靶區(qū)覆蓋。后裝急診陰道大出血、大量宮腔積液合并感染，必須緊急處理。宮頸腫物大出血或大量宮腔積液者通過(guò)每周二次腫物內(nèi)插植，一般2～4次可止血，避免了子宮動(dòng)脈栓塞的介入手術(shù)，或因腫物明顯縮小，宮腔積液者即可行宮腔引流。后裝急診劑量不計(jì)入總量。急診后裝后再開(kāi)始CTsim，行常規(guī)體外照射及后裝放療。宮腔積液患者放療期間每周宮腔引流1次,合并感染者同時(shí)使用抗菌素治療。后裝則采用宮腔雙管加宮頸插植，以保證全靶區(qū)覆蓋。根治性術(shù)后放療。⑴術(shù)中盆腔淋巴結(jié)肉眼殘留或術(shù)后病理示盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。兩宮旁區(qū)、主韌帶、骶韌帶殘端見(jiàn)癌。需術(shù)后同期放化療。⑵術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)宮頸深肌層以上受侵，淋巴血管間隙受侵，需術(shù)后放療，建議采用術(shù)后同期放化療。⑶術(shù)中發(fā)現(xiàn)陰道切緣距肉眼腫瘤邊緣不足2cm或術(shù)后病理示陰道殘端見(jiàn)癌或殘端見(jiàn)VAIN2或3級(jí)，需術(shù)后放療，采用陰道腔內(nèi)后裝放療（結(jié)合外照射），總量60～70Gy。姑息性放療以前未行放療或位于以前放射野外的腹主動(dòng)脈旁區(qū)、縱隔、左鎖上區(qū)等遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、宮頸癌骨轉(zhuǎn)移等血行轉(zhuǎn)移灶。放療后野內(nèi)復(fù)發(fā)，預(yù)計(jì)放療帶來(lái)的得益超過(guò)放療可能帶來(lái)的副反應(yīng)，并取得患者的知情同意的情況下，也可酌情行姑息性放療?；瘜W(xué)治療根治性同期放化療、術(shù)后同期放化療，化療采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療。建議：順鉑周療，30～40mg/m2，放療第1、8、15、22、29和36天。PF：DDP50-70mg/m2+5FU4g/m2（96小時(shí)持續(xù)靜脈滴入），放療第1和29天。新輔助化療(neoadjuvantchemotherapy，NAC)手術(shù)前行2～