藥物分析課件2手性拆分及不對(duì)稱合成

ChiralPharmaceuticalSeparation－手性拆分及不對(duì)稱合成手性分子研究歷史背景1848，LouisPasteur，對(duì)外消旋酒石酸鉀銨水溶液經(jīng)過(guò)緩慢蒸發(fā)結(jié)晶得到2種彼此成鏡像的晶體，還用化學(xué)合成非對(duì)映體拆分法和微生物拆分法實(shí)現(xiàn)了對(duì)映異構(gòu)體拆分1815，Jean-Baptiste

Biot，觀察到樟腦，月桂油，檸檬油，松節(jié)油等的酒精溶液及蔗糖，酒石酸水溶液和許多液體有機(jī)化合物具有旋光性，根據(jù)不同濃度的糖溶液對(duì)偏振光的旋轉(zhuǎn)程度建立了兩者間的定量關(guān)系1874，Jacobus

Hendricus

Van’tHoff提出關(guān)于碳四面體學(xué)說(shuō)，指出了不對(duì)稱碳原子數(shù)目n與異構(gòu)體之間的關(guān)系為2n1966，R.S.Cahn在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.上發(fā)表論文，建議將分子本身與其鏡像不能重合的分子定義為手性分子，首次提出手性分子的概念

1848年P(guān)asteur（巴斯德

法國(guó)化學(xué)家）在顯微鏡下用鑷子將外消旋酒石酸拆分成右旋和左旋酒石酸。

二者的關(guān)系：互為鏡象（實(shí)物與鏡象關(guān)系，或者說(shuō)左、右手關(guān)系）。二者無(wú)論如何也不能完全重疊。手性和對(duì)映體手性(Chirality)：實(shí)物與其鏡影不能重疊的現(xiàn)象。實(shí)物與鏡象不能重疊的分子，稱為手性分子。一、手性二、對(duì)稱因素：

1.對(duì)稱軸Cn

以設(shè)想直線為軸旋轉(zhuǎn)360。，得到與原分子相同的分子，該直線稱為n重對(duì)稱軸（又稱n階對(duì)稱軸）。

2.對(duì)稱面s

某一平面將分子分為兩半，就象一面鏡子，實(shí)物（一半）與鏡象（另一半）彼此可以重疊，則該平面是對(duì)稱面。3.對(duì)稱中心i

分子中有一中心點(diǎn)，通過(guò)該點(diǎn)所畫的直線都以等距離達(dá)到相同的基團(tuán)，則該中心點(diǎn)是對(duì)稱中心。4.交替對(duì)稱軸（旋轉(zhuǎn)反映軸）Sn

Sn=Cn+σ（垂直于Cn）1956年首次合成了一個(gè)有四重更迭軸的分子。分子繞設(shè)想直線為軸，旋轉(zhuǎn)360。后，再用一個(gè)與此直線垂直的平面進(jìn)行反映（即以此平面為鏡面，作出鏡象），如果得到的鏡象與原分子完全相同，該直線稱為n重交替對(duì)稱軸（稱Sn

）。藥物的手性因素手性四面體手性碳手性硫手性叔胺藥物的手性因素取代丙二烯類手性軸環(huán)芳香類手性平面取代聯(lián)苯手性軸三、對(duì)映體同為乳酸，為什么會(huì)有不同光學(xué)性質(zhì)？立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)分子中的結(jié)構(gòu)基團(tuán)在空間三維排列不同的化合物稱為立體異構(gòu)體。分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiralcenter）、手性軸（chiralaxis）或手性面（chiralplane）所致。當(dāng)藥物分子中四面體碳原子上連接有4個(gè)互不相同的基團(tuán)時(shí)，該碳原子被稱為不對(duì)稱中心或手性中心。分子中若含有n個(gè)手性中心，理論上將產(chǎn)生2n個(gè)立體異構(gòu)體（可產(chǎn)生內(nèi)消旋分子時(shí)會(huì)減少異構(gòu)體數(shù)）其中有2n-1對(duì)對(duì)映體。在對(duì)映體之間，相應(yīng)的手性原子的絕對(duì)構(gòu)型相反。那些不是對(duì)映體的立體異構(gòu)體稱為非對(duì)映體（diastereomer,diastereoisomer

）。立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)

含有手性特征的藥物稱作手性藥物。分子的構(gòu)造相同，但構(gòu)型不同，形成實(shí)物與鏡象的兩種分子，稱為對(duì)映異構(gòu)體。成對(duì)存在，旋光能力相同，但旋光方向相反。對(duì)映異構(gòu)體之間的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)基本相同，只是對(duì)平面偏振光的旋轉(zhuǎn)方向（旋光性能）不同。在手性環(huán)境條件下，對(duì)映體會(huì)表現(xiàn)出某些不同的性質(zhì)，如反應(yīng)速度有差異，生理作用的不同等。

e.e.=(E1-E2)/(E1+E2)×100%非對(duì)映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)

對(duì)映體之間，除了使偏振光發(fā)生偏轉(zhuǎn)的程度相同而方向相反之外，其他理化性質(zhì)相同。因此，對(duì)映體又稱為光學(xué)異構(gòu)體。非對(duì)映體則包括了幾何異構(gòu)體和具有光學(xué)活性但沒(méi)有鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體。最常見(jiàn)的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若滿足手性條件，也可成為手性中心，因而這些雜原子構(gòu)成的手性物質(zhì)也會(huì)有兩種不同的R和S構(gòu)型，形成對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體。其他的手性因素有手性平面、手性軸等，另外叔胺和取代聯(lián)苯具有不穩(wěn)定的手性因素。光是一種電磁波，光波的振動(dòng)方向與光的前進(jìn)方向垂直。旋光性與比旋光度一、旋光性普通光在通過(guò)尼克爾棱鏡后形成的只在一個(gè)方向傳播的平面光叫偏振光。使偏振光射在第二個(gè)棱鏡上，只有第二個(gè)棱鏡晶軸與第一個(gè)棱鏡平行時(shí)，偏光才能完全通過(guò)。1.偏振光(plane-polarizedlight)2.旋光性：也稱光學(xué)活性(opticalactivity)

——物質(zhì)能使偏振光發(fā)生偏轉(zhuǎn)的性質(zhì)。結(jié)論：物質(zhì)有兩類：（1）旋光性物質(zhì)——能使偏振光振動(dòng)面旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)，叫做旋光性；具有旋光性的物質(zhì)，叫做旋光性物質(zhì)。（2）非旋光性物質(zhì)——不具有旋光性的物質(zhì)，叫做非旋光性物質(zhì)。3.右旋和左旋(dextrorotatoryandlevorotatory)

——使偏振光振動(dòng)平面向右旋轉(zhuǎn)稱右旋，“+”或“d”——使偏振光振動(dòng)平面向左旋轉(zhuǎn)稱左旋，“-”或“l(fā)”4.旋光度（observedrotation)——旋光活性物質(zhì)使偏振光振動(dòng)平面旋轉(zhuǎn)的角度，用“a”表示。它不僅是由物質(zhì)的旋光性（與物質(zhì)的結(jié)構(gòu)有關(guān)）決定的，也與測(cè)定的條件有關(guān)。旋光度大小的影響因素：1、溫度2、波長(zhǎng)3、溶劑的性質(zhì)4、旋光管的長(zhǎng)度5、旋光管中物質(zhì)濃度旋光儀(polarimeter)5.比旋光度（specificrotation)

為了便于比較，就要使其成為一個(gè)常量，故用比旋光度[a]來(lái)表示：在一定溫度和波長(zhǎng)（通常為鈉光燈，波長(zhǎng)為589nm）條件下，樣品管長(zhǎng)度為1dm，樣品濃度為1g?ml-1時(shí)測(cè)得的旋光度，是一物理常數(shù)。D---

鈉光源，波長(zhǎng)為589nm；T---

測(cè)定溫度，單位為℃a---

實(shí)測(cè)的旋光度；l---樣品池的長(zhǎng)度，單位為dm；c---為樣品的濃度，單位為g?ml-1。

T旋光檢測(cè)器的優(yōu)勢(shì)能夠確定被分離化合物是否具有光學(xué)活性檢查樣品的光學(xué)純度鑒別、證實(shí)特殊的立體異構(gòu)體，對(duì)測(cè)定弱發(fā)色團(tuán)的立體異構(gòu)體更加有用與紫外等其他檢測(cè)器結(jié)合使用可以辨認(rèn)出樣品中具有光學(xué)活性的色譜峰手性藥物的表示方法左旋體和右旋體能使偏振光的偏振面按順時(shí)針?lè)较蛐D(zhuǎn)的對(duì)映體稱為右旋體（Dextrotatory），用d-或(+)-表示；反之，稱為左旋體（Levorotatory），在藥名前加l-或(-)-表示。外消旋體（Racemate）則是由等量的左旋體和右旋體構(gòu)成，沒(méi)有旋光性，在其藥名前用dl-或()-表示。這種表示方法，直觀地反映了對(duì)映體之間光學(xué)活性的差別，但是不能提供藥物分子三維空間排列或絕對(duì)構(gòu)型的信息。手性藥物的表示方法D和L系統(tǒng)以標(biāo)準(zhǔn)參照物的化學(xué)相關(guān)性來(lái)確定藥物的立體化學(xué)構(gòu)型標(biāo)準(zhǔn)參照物有糖類如D-甘油醛，氨基酸如L-絲氨酸在RR’XHC型光學(xué)異構(gòu)體中，取其主鏈豎向排列，以氧化態(tài)較高或1號(hào)碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右邊者稱為D型，如D-(+)-甘油醛；X在左邊者稱為L(zhǎng)型，如L-(-)-甘油醛；外消旋體表示為DL-甘油醛手性藥物的表示方法D和L系統(tǒng)由于D/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。手性藥物的表示方法R和S系統(tǒng)將手性中心的取代基按原子序數(shù)依次排列，a>b>c>d，把d作為手性碳原子的頂端，a、b、c為四面體底部的3個(gè)角，從底部向頂端方向看，若保持從大到小基團(tuán)按順時(shí)針?lè)较蚺帕姓撸Q為R型，若為逆時(shí)針?lè)较蚺帕姓?，稱為S型。手性分離方法手性源合成法不對(duì)稱合成法外消旋體拆分法化學(xué)拆分酶及微生物法色譜法對(duì)映體制備對(duì)映體（+）對(duì)映體（-）立體選擇性合成外消旋物外消旋法手性法孟山都公司的L-DOPA路線不對(duì)稱環(huán)氧化DET=(+)or(-)diethyltartrateLimitedto(homo)allylicalcoholsSynthesisβ-blockers2001年諾貝爾獎(jiǎng)：不對(duì)稱催化從實(shí)驗(yàn)室到工廠（1984）已用于工業(yè)的不對(duì)稱催化反應(yīng)外消旋體拆分方法化學(xué)拆分法

利用對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)化學(xué)反應(yīng)，生成非對(duì)映異構(gòu)體而具有性質(zhì)差異進(jìn)行分離，再將衍生物還原為純對(duì)映體。費(fèi)時(shí)，消耗大包結(jié)拆分法

通過(guò)共價(jià)鍵體系的相互作用使外消旋體與手性拆分劑發(fā)生包結(jié)作用，不受酸堿基團(tuán)的影響，在分子-分子體系進(jìn)行手性匹配和選擇，通過(guò)結(jié)晶方法將兩個(gè)對(duì)映體分開(kāi)。酶或微生物拆分法

利用酶或微生物對(duì)對(duì)映體具有專一識(shí)別能力的性質(zhì)消耗掉一種對(duì)映體而獲得另一種對(duì)映體。難以進(jìn)行微量分析及測(cè)定。色譜拆分法色譜分離對(duì)映體的特點(diǎn)避免光學(xué)活性物質(zhì)的損失可以獲得100%純度的兩種對(duì)映體產(chǎn)物容易回收，易于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化操作應(yīng)用范圍廣泛，不易于衍生化得化合物，易消旋化得化合物或者具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的手性化合物的對(duì)映體也能進(jìn)行分離固定相昂貴，流動(dòng)相消耗嚴(yán)重，環(huán)境污染制備色譜制備色譜手性色譜法三點(diǎn)相互作用理論

a.三點(diǎn)識(shí)別；b.一點(diǎn)作用；c.d.二點(diǎn)作用手性藥物的三點(diǎn)作用模式藥物產(chǎn)生藥理活性的分子基礎(chǔ)是藥物分子與受體之間在空間的相互作用，從識(shí)別、趨近、結(jié)合，是分子的相互誘導(dǎo)、適配和契合過(guò)程，最終藥物分子有若干個(gè)原子或基團(tuán)結(jié)合于受體的互補(bǔ)位點(diǎn)上。結(jié)合點(diǎn)越多，相互作用越強(qiáng)，呈現(xiàn)的活性越高。受體的結(jié)合部位一般是手性的，具有不對(duì)稱性。生物活性的產(chǎn)生要求受體有三個(gè)或更多的結(jié)合點(diǎn)，它們?cè)诳臻g呈手性排布。對(duì)應(yīng)的藥物分子的藥效團(tuán)應(yīng)與之適配，這就要求藥物分子有特定的構(gòu)型。較強(qiáng)作用的對(duì)映體與受體表面有三個(gè)作用點(diǎn)時(shí)，另一對(duì)映體可能只有兩個(gè)作用點(diǎn)。對(duì)映體與生物大分子的三點(diǎn)作用模式手性分子的a、b、c三個(gè)基團(tuán)與受體分子的活性作用點(diǎn)、、結(jié)合，是高活性對(duì)映體（優(yōu)映體）。手性分子的a、b、c三個(gè)基團(tuán)中只有a和b與受體分子的活性作用點(diǎn)和結(jié)合，是低活性對(duì)映體（劣映體）。Pfeiffer規(guī)則是對(duì)手性藥物作用的經(jīng)驗(yàn)性總結(jié)對(duì)映異構(gòu)體之間的生物活性存在著差異；不同的對(duì)映體之間活性的差異是不同的；當(dāng)手性藥物的有效劑量越低，即藥效強(qiáng)度越高時(shí)，則對(duì)映體之間的藥理作用的差別越大。過(guò)渡金屬離子的手性配位相互作用∏-∏電荷轉(zhuǎn)移相互作用包結(jié)絡(luò)合作用氫鍵相互作用立體契合作用對(duì)映體中存在的主要鍵合作用類型