乳腺癌的內(nèi)分泌治療簡述

乳腺癌的內(nèi)分泌治療簡述第一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六乳腺癌的流行病學(xué)歐美亞洲中國

乳腺癌發(fā)病率居于女性惡性腫瘤的首位，據(jù)最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：在2010年，美國約有19萬女性患乳腺癌，接近4萬名女性將因乳腺癌死亡。

亞洲女性乳腺癌的發(fā)病率雖然較歐美國家低，但是近年來依然呈現(xiàn)不斷上升的趨勢。

我國雖為低發(fā)地區(qū)，但目前在許多經(jīng)濟較為發(fā)達地區(qū)，乳腺癌的發(fā)病率已成首位，并且致死率呈現(xiàn)上升趨勢，發(fā)病年齡也出現(xiàn)提前傾向。第二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六乳腺癌發(fā)病的影響因素目前已確定的乳腺癌的危險因素包括：年齡較大，腫瘤家族史，身高，成年人的體重增加，出生時高體重，飲酒，腺體密度高，絕經(jīng)后激素的使用，還有一些生育相關(guān)因素，包括初潮年齡較早，年齡較大的首次妊娠，妊娠次數(shù)較少，哺乳史，妊娠間隔時間較長；一些有利的影響因素：首次妊娠年齡小、多次妊娠、初潮年齡晚、缺少家族腫瘤病史、BMI適中、激素去勢的治療等。激素的影響在乳癌的危險因素中扮演了很重要的角色第三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史1896年Beatson用卵巢切除治療乳癌肺轉(zhuǎn)移1939年Urich用雄激素治療乳腺癌1940年Haddom用雌激素治療乳腺癌1945年Huggins用腎上腺切除治療晚期乳癌1966年Jensen發(fā)現(xiàn)ER1971-72Schally/Guilleman等發(fā)現(xiàn)LHRH1977年FDA批準三苯氧胺上市1981年AG用于治療乳癌1984年甲地孕酮用于治療乳癌1990年諾雷得用于治療晚期乳癌1992年蘭他隆上市1995年瑞寧得上市(阿那曲唑片)

2002年FDA批準瑞寧得用于治療早期乳癌第四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六乳腺癌內(nèi)分泌治療依據(jù)1乳腺細胞的生長可依賴于雌激素，雌激素與其受體結(jié)合后進入細胞內(nèi)，通過一系列過程激活雌激素敏感基因，促進細胞生長。雌孕激素受體的在腫瘤中的表達情況可以預(yù)測腫瘤對激素治療的反應(yīng)。2體內(nèi)雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細胞增長的主要因素，內(nèi)分泌治療的目的就是降低體內(nèi)循環(huán)和腫瘤內(nèi)雌激素水平。3大約有2/3的絕經(jīng)后乳癌病人雌激素和/或孕激素受體表達陽性，對激素治療敏感。有效的病人緩解時間較化療長，且不良反應(yīng)輕。第五頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六乳腺癌內(nèi)分泌治療的影響因素月經(jīng)狀況ER/PR表達情況腫瘤細胞分化程度Her-2陽性表達對內(nèi)分泌治療不敏感TNM分期pS-2陽性內(nèi)分泌治療敏感第六頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六2005年StGallen術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險危險度判斷要點轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)其他低危陰性同時具備以下5條：標本中病灶大?。╬T）≤2cm、分級1級、瘤周脈管未見癌侵犯、Her2基因沒有過表達或擴增、年齡≥35歲中危具備以下5條之一：標本中病灶大?。╬T）＞2cm、分級2-3級、瘤周脈管見癌侵犯、Her2基因過表達或擴增、年齡＜35歲1-3個陽性未見Her2基因過表達和擴增高危Her2基因過表達或擴增≥4個陽性第七頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六根據(jù)StGallen術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險度進行輔助內(nèi)分泌治療危險度ER/PR陽性內(nèi)分泌治療反應(yīng)不確定ER和PR陰性低危內(nèi)分泌治療或不用內(nèi)分泌治療或不用不適用內(nèi)分泌治療中危單內(nèi)分泌治療或化療序貫內(nèi)分泌治療化療序貫內(nèi)分泌治療化療高?；熜蜇瀮?nèi)分泌治療化療序貫內(nèi)分泌治療化療第八頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六內(nèi)分泌治療方式非藥物治療非藥物治療手術(shù)治療切除卵巢、腎上腺、垂體放療照射雙側(cè)卵巢第九頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六藥物治療SERMsAIsLH-RH類似物其他選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑與雌激素競爭激素受體芳香化酶抑制劑降低體內(nèi)雌激素濃度藥物卵巢去勢可逆性改變卵巢功能雌激素雄激素孕酮類藥物第十頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療作用機理LHRHLHFSH第十一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六選擇性雌激素受體調(diào)變劑（SERMs）分為三類：

1、雌激素衍生物，如三苯氧胺（TAM）；

2、其他非甾體復(fù)合物，如雷洛昔芬（raloxifene）、屈洛昔芬；因這幾種新藥療效均不優(yōu)于三苯氧胺，故不常用。

3、甾體類復(fù)合物，具有極高的抗雌激素作用，如氟維司群（Fulvestrant）。第十二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六TAM他莫昔芬普遍被應(yīng)用于絕經(jīng)前及絕經(jīng)后乳腺癌患者。EBCTCG在對194例隨機抽取的應(yīng)用化療以及內(nèi)分泌治療的病例證明應(yīng)用他莫昔芬治療可使15年乳腺癌復(fù)發(fā)率從45%下降至33%，每年復(fù)發(fā)率也下降了41%，同時使乳腺癌死亡率下降了35%，此實驗表明應(yīng)用他莫昔芬應(yīng)用于絕經(jīng)前及絕境后女性可以降低乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險不依賴于是否進行化療（EBCTCG，2005）。在2011年EBCTCG綜述了20個實驗組他莫昔芬治療15年后療效，結(jié)果顯示應(yīng)用他莫昔芬可以顯著降低患者死亡率（EBCTCG2011）?；谏鲜鼋Y(jié)果，還有其他一些標志性的實驗如NSABPB-9，B-14，B-20的結(jié)果均支持他莫昔芬在內(nèi)分泌治療中的金標準地位，尤其是對于絕經(jīng)前乳腺癌患者，不管是否行化療。NSABPB-14顯示了應(yīng)用他莫昔芬進行輔助治療相比較應(yīng)用安慰劑治療，可以使無病生存率從77%上升至83%在絕經(jīng)前及絕經(jīng)后ER+、淋巴結(jié)陰性患者，第十三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六TAM絕經(jīng)前激素敏感的乳腺癌患者推薦每天應(yīng)用20mg他莫昔芬，連續(xù)5年。關(guān)于短期應(yīng)用他莫昔芬的研究傾向于使用五年，現(xiàn)在并沒有公開發(fā)表的證據(jù)顯示更長的服藥治療會有益處，蘇格蘭試驗以及NSABPB-14顯示長于五年應(yīng)用他莫昔芬并不能使患者獲益。第十四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六TAM耐藥他莫昔芬的治療依賴于患者的依從性以及耐藥產(chǎn)生的可能。盡管在以上的研究中我們發(fā)現(xiàn)了他莫昔芬產(chǎn)生的顯著療效，但是大約有1/3接受輔助內(nèi)分泌治療的女性存在腫瘤的復(fù)發(fā)，年輕的患者更容易產(chǎn)生耐藥。很多的因素都可以導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生，像是ER表達量的下降，ER翻譯后甲基化磷酸化調(diào)控，ER關(guān)聯(lián)的轉(zhuǎn)錄因子及共激活子改變，與其他更多的生長因子受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的串話，例如EGFR、IGF1R、MAPK、PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)等。事實上，有大量數(shù)據(jù)表明，ER+、PR-以及Her-1/Her-2的過表達都預(yù)示著他莫昔芬治療的無病生存率較差。第十五頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六AIs芳香化酶抑制劑作為他莫昔芬治療失敗或復(fù)發(fā)后的另一選擇。芳香化酶抑制劑主要作用原理在于通過阻斷芳香化酶，阻止雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，從而降低了雌二醇在機體中的含量；由于機體內(nèi)性腺軸的負反饋調(diào)節(jié)，在絕經(jīng)前、卵巢功能良好的女性，芳香化酶抑制劑不能起到其預(yù)期的作用，卵巢會增加激素的分泌，反而會增高其體內(nèi)的雌激素水平。在絕經(jīng)后女性這些藥物比他莫昔芬更有效，而且不會增加患血栓性疾病以及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。目前應(yīng)用較為廣泛的為第三代芳香化酶抑制劑阿那曲唑、來曲唑以及依西美坦。第十六頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六AIs最近的乳腺癌治療指南推薦絕大多數(shù)激素受體陽性的絕經(jīng)后患者應(yīng)考慮應(yīng)用芳香化酶抑制劑作為輔助治療，不管是在TAM之前或者是之后應(yīng)用都適用（ASCO指南）。絕經(jīng)后乳腺癌患者可選擇應(yīng)用芳香化酶抑制劑在疾病初期5年，或者是在應(yīng)用TAM2-3年后選用AI，或者是在TAM應(yīng)用5年后延用AI。第十七頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六LHRH類似物卵巢功能抑制可以通過手術(shù)切除卵巢或放療來達到卵巢失去功能，也可以使用LHRH類似物來達到抑制的目的。手術(shù)方法造成了卵巢功能的不可逆性改變，而藥物是可逆的。LHRH激動劑是通過破壞下丘腦垂體卵巢軸以導(dǎo)致垂體的LHRH受體下調(diào)。最常用的有戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林，可使患者體內(nèi)雌激素及促性腺激素的水平下降到絕經(jīng)后水平。這些藥物需要持續(xù)服用，一旦停用，性腺軸功能就會恢復(fù)。第十八頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六在他莫昔芬及芳香化酶抑制劑這些藥物得到應(yīng)用之前，大劑量的雌激素及孕酮被臨床應(yīng)用于治療乳腺癌，盡管這種方法比SERMS/AI療效要差，但是對于那些對藥物耐受及晚期轉(zhuǎn)移患者依然提供了另一個選擇。第十九頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六選用內(nèi)分泌治療的依據(jù)ER狀態(tài)：ER＋有效率>50％，ER－有效率<10%。絕經(jīng)狀態(tài):

絕經(jīng)前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激素藥物和芳香酶抑制劑治療效果不佳（負反饋），LH-RH類似物可達到“卵巢切除”效果受侵器官：軟組織受侵的有效率比肺肝轉(zhuǎn)移效果佳藥物毒副反應(yīng)：較輕，一般狀況差、老年性病人較適用第二十頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六臨床用藥選擇促性腺激素釋放激素（LH-RH）類似物對性腺有直接抑制作用，是比較理想的替代卵巢去勢的方法。TAM的療效穩(wěn)定，毒性低，失敗后用其它藥物仍有25～30％的療效，而芳香化酶抑制劑和孕激素治療失敗后用TAM有效率<10％。故常用TAM作為一線藥物。對全身狀況差、虛弱或食欲不振的骨轉(zhuǎn)移為主的病人，孕激素可作為一線藥物。TAM與TAM加其它內(nèi)分泌藥物治療的隨機對照分析表明，除了TAM加強的松略優(yōu)于TAM單藥外，加其它激素即不增加療效，也不改善效應(yīng)時間。有報道TAM和孕激素每2～8周交替治療，效果可能有所增加，還需進一步驗證。TAM與化療的給藥順序：一般主張化療結(jié)束后給予TAM。因TAM使細胞阻滯于G0/G1期。第二十一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期六>50歲，ER＋，病灶局限，無生命危險的病人首選副作用小的內(nèi)分泌治療。一線內(nèi)分泌藥治療無效后改用二線藥物治療。內(nèi)分泌治療耐藥分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥，不管原發(fā)或是繼發(fā)性耐藥，大多數(shù)病人最終會對內(nèi)分泌治療失敗，屆時就該改