![進(jìn)修生培訓(xùn)藥代動(dòng)力學(xué)_第1頁](http://file4.renrendoc.com/view/4623d8c73575b6a847a4f2335419b3b9/4623d8c73575b6a847a4f2335419b3b91.gif)
![進(jìn)修生培訓(xùn)藥代動(dòng)力學(xué)_第2頁](http://file4.renrendoc.com/view/4623d8c73575b6a847a4f2335419b3b9/4623d8c73575b6a847a4f2335419b3b92.gif)
![進(jìn)修生培訓(xùn)藥代動(dòng)力學(xué)_第3頁](http://file4.renrendoc.com/view/4623d8c73575b6a847a4f2335419b3b9/4623d8c73575b6a847a4f2335419b3b93.gif)
![進(jìn)修生培訓(xùn)藥代動(dòng)力學(xué)_第4頁](http://file4.renrendoc.com/view/4623d8c73575b6a847a4f2335419b3b9/4623d8c73575b6a847a4f2335419b3b94.gif)
![進(jìn)修生培訓(xùn)藥代動(dòng)力學(xué)_第5頁](http://file4.renrendoc.com/view/4623d8c73575b6a847a4f2335419b3b9/4623d8c73575b6a847a4f2335419b3b95.gif)
版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡(jiǎn)介
提綱藥代動(dòng)力學(xué)(PK)基本概念藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及意義
影響藥物體內(nèi)PK過程的因素1243PK研究在I期臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用
1當(dāng)前第1頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)第一部分藥代動(dòng)力學(xué)(PK)基本概念2當(dāng)前第2頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)3Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PharmacodynamicsPharmacokineticsAbsorptionDistributionMetabolismExcretion吸收分布代謝排泄同步進(jìn)行對(duì)PK和PD的認(rèn)識(shí)和定義3當(dāng)前第3頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)藥物PK和PD研究的意義不同劑型對(duì)藥物吸收的影響不同人種(或人群)對(duì)藥物代謝的影響不同人群對(duì)藥物排泄的影響藥物體內(nèi)濃度與藥效、毒副反應(yīng)的關(guān)系指導(dǎo)臨床合理用藥指導(dǎo)藥物開發(fā)指導(dǎo)后期臨床試驗(yàn)4當(dāng)前第4頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)WhydoIneedtoknowPK
&PD?
Optimizedrugtherapytoobtaina
predictableresponse!DrugofchoiceForhowlongHowmuchHowoftenFromSwitzerlandFirstphysicianusingchemicalstotreatdisease5當(dāng)前第5頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)藥物體內(nèi)過程Renalelimination
Billaryelimination6當(dāng)前第6頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)定義:藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。常用吸收速度(Tmax)和吸收程度(Bioavailability)描述。吸收部位:消化道、呼吸道、舌下、直腸、皮膚、眼部影響因素:藥物和劑型、胃腸排空、食物、首過效應(yīng)、疾病狀態(tài)、藥物相互作用、種屬差異、年齡、遺傳因素等首過效應(yīng)(FirstPassEffect):口服給藥,藥物在到達(dá)體循環(huán)之前,經(jīng)腸道、腸壁和肝臟的代謝分解,使進(jìn)入體內(nèi)的相對(duì)藥量降低生物利用度低,個(gè)體差異大,療效不佳改變給藥途徑(如硝酸甘油,口服改舌下)藥物吸收7當(dāng)前第7頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)藥物的分布定義:藥物由血液運(yùn)送到機(jī)體各組織的過程影響因素:組織血流量:首先分布于血流速率快的組織,然后分布到肌肉、皮膚或脂肪等血流速率慢的組織藥物的組織親和力生理屏障:脂溶性化合物易通過血漿蛋白結(jié)合:游離型—有活性、在體內(nèi)組織自由分布結(jié)合型(藥物貯庫)—維持藥物作用時(shí)間長(zhǎng)短酸性藥物—白蛋白堿性藥物—α1-糖蛋白8當(dāng)前第8頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)藥物的代謝(生物轉(zhuǎn)化)定義:藥物經(jīng)過生物體內(nèi)酶促反應(yīng),發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化,成為其代謝產(chǎn)物,也稱為生物轉(zhuǎn)化生物學(xué)意義代謝物活性/毒性降低:維拉帕米的N-去甲基代謝物的活性僅為母藥的20%形成活性代謝物:氯雷他定組胺活性<代謝物去羧乙氧基氯雷他定形成毒性代謝物:前藥(Prodrug)代謝激活:依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等對(duì)乙酰氨基酚羥化酶N-乙酰苯醌亞胺GSH硫醚氨酸尿排出GSH耗竭細(xì)胞大分子共價(jià)結(jié)合酶系統(tǒng)功能紊亂9當(dāng)前第9頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)內(nèi)、外源物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化途徑10當(dāng)前第10頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)常見的代謝酶I相代謝酶II相代謝酶細(xì)胞色素P450酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶環(huán)氧化物水合酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶水解酶硫酸轉(zhuǎn)移酶黃素單加氧酶(FMO)乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)醇脫氫酶甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)醛脫氫酶11當(dāng)前第11頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)藥物的排泄定義:藥物由體內(nèi)排出體外的過程途徑腎排泄:腎小球的濾過(glomerularfiltration)、腎小管主動(dòng)分泌(activesecretion)、腎小管重吸收(reabsorption)膽汁排泄:各種外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,P-gp、MRP,BCRP腸肝循環(huán):藥物經(jīng)膽汁排泄至十二指腸后被重新吸收,藥-時(shí)曲線雙峰—藥物體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)糞排泄:對(duì)口服藥物而言,主要來源于未吸收部分、由膽汁排入腸以及藥物自腸排泄肺排泄:氣體或揮發(fā)性藥物其他途徑:乳汁、唾液、淚液、皮膚、毛發(fā)互相代償12當(dāng)前第12頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)第二部分藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及意義13當(dāng)前第13頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)主要PK參數(shù)—AUC、Cmax、Tmax14當(dāng)前第14頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)主要PK參數(shù)—半衰期T1/2半衰期(HalfLife,T1/2):藥物在體內(nèi)消除半量所需的時(shí)間。
T1/2=0.693/Kel意義:反映藥物自體內(nèi)的消除(生物轉(zhuǎn)化和排泄)的速度
反映消除器官的功能(肝、腎)
臨床確定給藥次數(shù)和間隔的依據(jù)PK研究取血時(shí)間:3-5個(gè)T1/2,清洗期:7個(gè)半衰期以上T1/2停藥后體內(nèi)殘留量150%312.5%53.125%70.78%15當(dāng)前第15頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)主要PK參數(shù)—表觀分布容積Vd表觀分布容積(ApparentVolumeofDistribution,Vd):假定藥物在體內(nèi)均勻分布,其濃度與血漿中相同時(shí)所占有的體積,反映藥物分布的廣泛程度和與組織的結(jié)合程度,常用L或L/kg表示。其本身不代表真實(shí)的容積,因此無直接的生理學(xué)意義。Vd的大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數(shù)及藥物與血漿蛋白等生物物質(zhì)的結(jié)合率等因素。Vd=Dose/(AUC*Kel)16當(dāng)前第16頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)主要PK參數(shù)—總清除率CL總清除率(Totalbodyclearance,
CL):?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除,L/h或L/h/kg表示
CLtotal=CLrenal+CLliver+Clothers清除率是設(shè)計(jì)長(zhǎng)期給藥方案時(shí)的最重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在已知的有效治療濃度范圍。藥物的清除和給藥速度相等時(shí),穩(wěn)態(tài)濃度就可達(dá)到。給藥速度(R
F)=CLCss17當(dāng)前第17頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)主要PK參數(shù)—生物利用度定義:藥物以活性形式進(jìn)入血液循環(huán)的速度和相對(duì)量,反映藥物吸收程度的多少。18當(dāng)前第18頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)主要PK參數(shù)—絕對(duì)生物利用度絕對(duì)生物利用度:同一給藥劑量下,比較血管外給藥和靜脈給藥的吸收差異
F=AUCext/AUCiv
19當(dāng)前第19頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)主要PK參數(shù)—相對(duì)對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度:比較同一藥物兩種制劑的吸收差異,常用來衡量仿制藥質(zhì)量水平的指標(biāo)
F=AUCT/AUCR20當(dāng)前第20頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)主要PK參數(shù)—穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css穩(wěn)態(tài)血藥濃度(SteadyState,Css):在恒定給藥間隔重復(fù)給藥時(shí),體內(nèi)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài),即任一劑量間隔內(nèi)的藥時(shí)曲線都相同。Css-max<MTCCss-min>MEC4-5half-life21當(dāng)前第21頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)主要PK參數(shù)—波動(dòng)度波動(dòng)度(Fluctuayion,DF%):反映血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后的波動(dòng)程度DF=(Cmax-Cmin)/CavToproduceaCss>MECand<MTC22當(dāng)前第22頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)負(fù)荷劑量(Loading
Dose)定義:使首次給藥時(shí)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的劑量。隨后在使用較小的維持劑量。適用范圍:半衰期長(zhǎng)、安全性大23當(dāng)前第23頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)
第三部分
影響藥物體內(nèi)PK過程的因素
24當(dāng)前第24頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)影響藥物體內(nèi)過程和藥效反應(yīng)的因素藥物反應(yīng)個(gè)體差異年齡老年、兒童、新生兒體重性別身高基因型環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥
合并疾病疾病過程
25當(dāng)前第25頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)影響藥物體內(nèi)過程的因素—年齡幼兒:對(duì)藥物敏感肝藥物酶系統(tǒng)發(fā)育不完全藥物解毒能力低半衰期延長(zhǎng),易中毒腎小球?yàn)V過率低藥物排泄慢作用時(shí)間長(zhǎng)老年人肝血流量減少,酶活性降低藥物首過效應(yīng)減少,生物轉(zhuǎn)化降低腎血流量和腎小球?yàn)V過率減少腎清除藥物能力降低多為聯(lián)合用藥,易發(fā)生藥物相互作用26當(dāng)前第26頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)影響藥物體內(nèi)過程的因素—疾病狀態(tài)肝功能不全經(jīng)肝臟代謝激活的藥物,如可的松、強(qiáng)的松等的代謝激活作用被減弱,其療效也被減弱;主要經(jīng)肝臟代謝失活的藥物如甲苯磺丁脲、氯霉素等的代謝減弱,作用則被加強(qiáng)FDA規(guī)定:當(dāng)藥物有效濃度范圍窄,或大部分(>20%)經(jīng)肝臟代謝清除,需在肝功能不全患者進(jìn)行PK研究腎功能不全FDA規(guī)定:當(dāng)藥物治療窗范圍窄,且僅僅經(jīng)腎臟代謝和排泄時(shí),需在腎功能不全患者進(jìn)行PK研究27當(dāng)前第27頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)影響藥物體內(nèi)過程的因素—遺傳因素人類僅有0.1%的DNA是不同的這0.1%的差別有重要意義嗎?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差別在擁有30億堿基對(duì)的基因組中翻譯出3百萬個(gè)“拼寫”差異。28當(dāng)前第28頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)藥物代謝酶/轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性藥物wt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/m療效與毒副作用藥物作用靶蛋白基因多態(tài)性29當(dāng)前第29頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)藥物代謝酶的個(gè)體差異30當(dāng)前第30頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)CYP
2D6占P450代謝藥物的18%中國(guó)人CYP2D6*10高頻率導(dǎo)致出現(xiàn)強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874
濃度相差:60倍美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系31當(dāng)前第31頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)CYP2D6andCodeine
Someindividualsmaybeultra-rapidmetabolizersduetoaspecificCYP2D6*2x2genotype.Theseindividualsconvertcodeineintoitsactivemetabolite,morphine,morerapidlyandcompletelythanotherpeople.Thisrapidconversionresultsinhigherthanexpectedserummorphinelevels.Evenatlabeleddosageregimens,individualswhoareultra-rapidmetabolizersmayexperienceoverdosesymptoms,suchasextremesleepiness,confusion,orshallowbreathing.Codeineissecretedintohumanmilk...somewomenareultra-rapidmetabolizersofcodeine.Thesewomenachievehigher-than-expectedserumlevelsofcodeine'sactivemetabolite,morphine,leadingtohigher-than-expectedlevelsofmorphineinbreastmilkandpotentiallydangerouslyhighserummorphinelevelsintheirbreastfedinfants.Therefore,maternaluseofcodeinecanpotentiallyleadtoseriousadversereactions,includingdeath,innursinginfants.32當(dāng)前第32頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)CYP2C19最常見的突變?yōu)镃YP2C19*2和CYP2C19*3。PM的發(fā)生率存在顯著人種差異。白種人群中PM的發(fā)生率為3%~5%,東方人中PM的發(fā)生率高達(dá)13%~23%(我國(guó)約1.7-3億人)。Hoursafter40mgomeprazoleapplicationomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX33當(dāng)前第33頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)過程中的作用藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體定義:在許多組織的生物膜上存在特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng),介導(dǎo)藥物分子或離子的跨生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)分類攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體(SoluteCarrier)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP/1994有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OCT/1994外排轉(zhuǎn)運(yùn)體(ABCTransporter)
多藥耐藥蛋白MDR/1986多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP/1992
乳腺癌耐藥蛋白BCRP/199834當(dāng)前第34頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)BCRP基因多態(tài)性對(duì)瑞舒伐他汀人體藥代動(dòng)力學(xué)的影響35當(dāng)前第35頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)OATP1B1c.521T>C對(duì)不同他汀體內(nèi)暴露量(AUC)的影響PharmacologicalReviews.63:1157-181(2011)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來自于同批32名健康受試者SLCO1B1
521T>C對(duì)不同他汀的體內(nèi)處置過程影響不同,可能原因:肝清除率占總清除率的比例(腎清除參與程度)SLCO1B1對(duì)全部肝攝取的貢獻(xiàn)(其他轉(zhuǎn)運(yùn)體參與)OATPB1variants
vs.statin-inducedmyopathy36當(dāng)前第36頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)藥物的理想的藥代動(dòng)力學(xué)特性水溶性好(注射液劑型/口服吸收)符合預(yù)計(jì)給藥途徑和次數(shù)的線性藥代動(dòng)力學(xué)(PK)均衡清除(原型藥經(jīng)腎臟和膽汁清除)經(jīng)多個(gè)藥物代謝酶催化的氧化代謝氧化代謝不主要依賴P450表達(dá)的多態(tài)性無化學(xué)活性代謝產(chǎn)物(毒性?)最小CYP/P-gP的抑制/誘導(dǎo)作用(最小的DDI)一定的首過效應(yīng)(最佳口服生物利用度)適當(dāng)?shù)难獫{蛋白結(jié)合(<90%)較寬的治療指數(shù)(安全)減少個(gè)體差異37當(dāng)前第37頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)第四部分
PK研究在I期臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用38當(dāng)前第38頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)新藥研發(fā)流程周期長(zhǎng)、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高39當(dāng)前第39頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)新藥注冊(cè)分類要求藥品注冊(cè)管理辦法起施行)中藥、天然藥物注冊(cè)分類(9大類)生物制品注冊(cè)分類(15大類)化學(xué)藥品注冊(cè)分類(6大類)未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素),但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型,但不改變給藥途徑的制劑已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑40當(dāng)前第40頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)分期0期,F(xiàn)IH分期:藥物研發(fā)是一個(gè)邏輯性強(qiáng)、試驗(yàn)步驟明確的過程,早期小規(guī)模研究的信息,用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究。動(dòng)物試驗(yàn)向人的試驗(yàn)轉(zhuǎn)化,正常人向病人的轉(zhuǎn)化Translation
Research不確定性??風(fēng)險(xiǎn)性??41當(dāng)前第41頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)I期臨床試驗(yàn)的重要性—申辦者Dimasietal.JHealthEconomics,2003,22:151-185III期臨床試驗(yàn)的花費(fèi)和規(guī)模更大如果I期研究結(jié)果不如預(yù)期的好,失敗越早發(fā)現(xiàn)越好42當(dāng)前第42頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)I期臨床試驗(yàn)的重要性—受試者I期臨床研究中的災(zāi)難性事件:、英國(guó)、大象人TGN1412:抗CD28單克隆抗體,與T細(xì)胞上CD28受體結(jié)合,并能單獨(dú)激活T細(xì)胞,使T細(xì)胞增殖分化,進(jìn)一步激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)。擬應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病及白血病的治療。8名健康受試者(6
study/2
placebo),隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、上升劑量研究6名接受藥物注射的志愿者,注射后90分鐘內(nèi)都出現(xiàn)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng),在輸注藥物12~16小時(shí)內(nèi)病情加重,出現(xiàn)多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血。在接受藥物注射24小時(shí)內(nèi),志愿者們出現(xiàn)意想不到的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞耗竭。6名志愿者無一例死亡,所有受試者變成大“象”人。43當(dāng)前第43頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)TGN1412出了什么問題?英國(guó)衛(wèi)生部藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)調(diào)查結(jié)果未發(fā)現(xiàn)藥品污染試驗(yàn)方案依從性良好,無劑量錯(cuò)誤無任何臨床前數(shù)據(jù)可預(yù)期人體反應(yīng)猴子有淋巴結(jié)腫大,但未表現(xiàn)出人出現(xiàn)的毒性炎癥反應(yīng)人體劑量為猴子NOAEL劑量的1/160,位于公認(rèn)安全范圍內(nèi)不良反應(yīng)被認(rèn)為是由“細(xì)胞因子”風(fēng)暴引發(fā),動(dòng)物試驗(yàn)無法預(yù)測(cè)44當(dāng)前第44頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)TGN1412究竟出了什么錯(cuò)呢?起始劑量確定NOAEL方法(NoObservedAdverseEffectLevel):未見明顯毒性反應(yīng)劑量(0.1
mg/kg)MABEL方法(MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel,):最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量(0.001
mg/kg)給藥方法受試者同時(shí)給藥靜脈推注而不是靜滴早期癥狀識(shí)別不及時(shí),缺乏準(zhǔn)備及延誤轉(zhuǎn)診任何災(zāi)難都是由多個(gè)安全隱患所致,每個(gè)細(xì)節(jié)都不容忽視——I期試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)施過程規(guī)范嚴(yán)格至關(guān)重要45當(dāng)前第45頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)I期試驗(yàn)的主要研究?jī)?nèi)容
安全性和耐受性研究:確定最大耐受劑量臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究(單次和多次給藥):獲得PK參數(shù)進(jìn)食對(duì)藥物口服吸收的影響:體內(nèi)暴露量的改變特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究:老人/兒童/肝腎功能不全患者等物料平衡:明確給藥劑量的代謝轉(zhuǎn)歸藥物相互作用研究
人體CYP450同工酶研究/代謝產(chǎn)物鑒定:I相和II相代謝產(chǎn)物活性/主要代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究:獲得PK參數(shù)
CYP450同工酶基因型和表型的關(guān)系:遺傳多態(tài)性
PK/PD模型研究:劑量-濃度-效應(yīng)的量效關(guān)系群體藥動(dòng)學(xué)研究(PPK)
………46當(dāng)前第46頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)I期試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要考慮因素受試者的選擇樣本量最大推薦起始劑量的確定(MaximumRecommendedStartingDose,MRSD)劑量遞增方案安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)研究的要求47當(dāng)前第47頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)受試者的選擇一般而言,健康受試者更有效,可以減少各種混雜因素男女各半在某些情況下,考慮風(fēng)險(xiǎn)和獲益,患者是首選細(xì)胞毒性腫瘤藥物高風(fēng)險(xiǎn)的生物制劑老年人、兒童、孕婦一般不宜作為受試者48當(dāng)前第48頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)受試者的數(shù)量耐受性試驗(yàn)一般情況設(shè)置5-8個(gè)劑量組經(jīng)典:6A+2P藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(單劑量)至少低、中、高3個(gè)劑量組每組8-12人藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(多劑量)至少一個(gè)劑量組每組10-12人49當(dāng)前第49頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)最大推薦起始劑量(MRSD)的確定
確定依據(jù):臨床前毒理學(xué)、安全藥理學(xué)、毒代和藥代動(dòng)力學(xué)
傳統(tǒng)確定方法改良的Blackwell法:考慮安全性2種敏感動(dòng)物急毒試驗(yàn)LD50的1/6002種動(dòng)物亞急性毒性試驗(yàn)出現(xiàn)毒性反應(yīng)的1/60Dollery法:考慮有效性最敏感動(dòng)物最小有效量EDmin的1-2%或同類藥物臨床治療劑量的1/10改良的Fibonacci法:一般用于可接受一定毒性的藥物(抗腫瘤藥)小鼠急性毒性LD50的1/100大動(dòng)物最低毒性劑量的1/40-1/30最小劑量者50當(dāng)前第50頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)最大推薦起始劑量(MRSD)的確定NOAEL方法(FDA推薦):未見明顯毒性反應(yīng)劑量(Toxicology)基于可利用的動(dòng)物數(shù)據(jù)和最敏感的種屬確定動(dòng)物NOAEL在動(dòng)物NOAEL基礎(chǔ)上換算成人體等效劑量(HumanEquivalentDose,HED):HED
mg/kg=1/factor*NOAEL
mg/kg(體表面積)除以安全系數(shù)(默認(rèn)為10)MABEL方法(EMEA推薦):最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量(Pharmacology)從藥理試驗(yàn)中,根據(jù)受體結(jié)合特點(diǎn)或功能特點(diǎn),預(yù)測(cè)出人體最低生物活性暴露量綜合暴露量、PK和PD特征,采用特定的PK/PD模型推算出MABEL當(dāng)NOAEL和MABEL得到不同劑量時(shí),使用最低值(除非有理由)51當(dāng)前第51頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)TGN1412的MRSD選擇Toxicology食蟹猴NOAEL=50mg/kgHED=16mg/kg人體預(yù)測(cè)暴露量調(diào)整(未做)受體親和性種屬差異調(diào)整(未做)應(yīng)用160倍安全系數(shù)MRSD=0.1mg/kgPharmacologyMABEL:根據(jù)可產(chǎn)生體外人T細(xì)胞增殖濃度(0.1ug/mL)=0.003mg/kg
in
man(受體占據(jù)23%)10%受體占據(jù)劑量=0.001mg/kgMRSD=0.001mg/kg100倍?相比食蟹猴,小鼠預(yù)測(cè)NOAEL更敏感,如果選擇小鼠作為最敏感的動(dòng)物:小鼠NOAEL=1mg/kgHED=0.16mg/kg應(yīng)用160倍安全系數(shù)MRSD=0.001mg/kg
{~MABEL劑量}52當(dāng)前第52頁\共有59頁\編于星期三\11點(diǎn)最大耐受劑量(MTD)的確定最大耐受劑量的確定并無明確規(guī)定一般根據(jù)藥理學(xué)和毒理
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 人人文庫網(wǎng)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 湘教版數(shù)學(xué)九年級(jí)上冊(cè)《小結(jié)練習(xí)》聽評(píng)課記錄4
- 部審人教版九年級(jí)數(shù)學(xué)下冊(cè)聽評(píng)課記錄28.2.2 第2課時(shí)《利用仰俯角解直角三角形》
- 人教版歷史八年級(jí)上冊(cè)第16課《毛澤東開辟井岡山道路》聽課評(píng)課記錄
- 部編版八年級(jí)歷史上冊(cè)《第10課中華民國(guó)的創(chuàng)建》表格式聽課評(píng)課記錄
- 人教版地理七年級(jí)上冊(cè)第三章第四節(jié)《世界的氣候第2課時(shí)》聽課評(píng)課記錄
- 北師大版歷史八年級(jí)下冊(cè)第8課《艱苦創(chuàng)業(yè)年代的英雄模范》聽課評(píng)課記錄
- 蘇教版四年級(jí)下冊(cè)數(shù)學(xué)口算練習(xí)
- 華東師大版數(shù)學(xué)八年級(jí)上冊(cè)《11.1.1 平方根》聽評(píng)課記錄
- 大型商場(chǎng)商鋪?zhàn)赓U合同范本
- 二零二五年度舞臺(tái)搭建安全規(guī)范與責(zé)任落實(shí)協(xié)議
- 江蘇省2023年對(duì)口單招英語試卷及答案
- 易制毒化學(xué)品安全管理制度匯編
- GB/T 35506-2017三氟乙酸乙酯(ETFA)
- GB/T 25784-20102,4,6-三硝基苯酚(苦味酸)
- 特種設(shè)備安全監(jiān)察指令書填寫規(guī)范(特種設(shè)備安全法)參考范本
- 硬筆書法全冊(cè)教案共20課時(shí)
- 《長(zhǎng)方形的面積》-完整版課件
- PDCA降低I類切口感染發(fā)生率
- 工業(yè)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)工況核查表
- 沉淀池及排水溝清理記錄表
- 急診急救信息化課件
評(píng)論
0/150
提交評(píng)論