第三章臨床研究的原則

主要內(nèi)容臨床醫(yī)學研究的特點臨床流行病學實驗性研究的基本要素臨床研究中選題與立題的原則臨床流行病學實驗設(shè)計的基本原則醫(yī)學倫理及其在臨床研究中的應(yīng)用1當前第1頁\共有106頁\編于星期三\8點2臨床醫(yī)學研究的特點研究對象特征的復(fù)雜性病情病型心理情感社會環(huán)境

……當前第2頁\共有106頁\編于星期三\8點3臨床科研的干預(yù)措施要安全有效藥物化學成分藥效學藥理學毒理學試驗藥物代謝動力學臨床醫(yī)學研究的特點當前第3頁\共有106頁\編于星期三\8點4研究的場所的特殊性醫(yī)院內(nèi)、外綜合性群體研究臨床醫(yī)學研究的特點當前第4頁\共有106頁\編于星期三\8點5涉及醫(yī)德問題有益無害知情同意公平公正臨床醫(yī)學研究的特點當前第5頁\共有106頁\編于星期三\8點6臨床流行病學實驗性研究的基本要素研究因素分類第一類：治療和預(yù)防干預(yù)措施第二類：影響療效和預(yù)后的因素第三類：影響發(fā)病的危險因素或病因當前第6頁\共有106頁\編于星期三\8點7研究因素強度：是指臨床試驗所使用的藥物或措施的總量、次數(shù)、每次的劑量、療程的數(shù)量等。藥物劑量：最小有效劑量和最小中毒劑量范圍之內(nèi)。用藥途徑、用藥時間間隔臨床流行病學實驗性研究的基本要素當前第7頁\共有106頁\編于星期三\8點8研究因素數(shù)量：單因素單因素-多水平

多因素-多水平臨床流行病學實驗性研究的基本要素當前第8頁\共有106頁\編于星期三\8點9研究對象有關(guān)概念：

目標人群

源人群

合格人群

研究對象臨床流行病學實驗性研究的基本要素當前第9頁\共有106頁\編于星期三\8點樣本來源社區(qū)人群醫(yī)院和專門的防治機構(gòu)10當前第10頁\共有106頁\編于星期三\8點社區(qū)人群傳染病報告疾病報告登記疾病監(jiān)測普查和篩檢現(xiàn)場11當前第11頁\共有106頁\編于星期三\8點12當前第12頁\共有106頁\編于星期三\8點傳染病報告

依據(jù)《中華人民共和國傳染病防治法》，國家對傳染病防治實行預(yù)防為主的方針，防治結(jié)合、分類管理、依靠科學、依靠群眾。甲類傳染病是指：鼠疫、霍亂。

乙類傳染病是指：傳染性非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰質(zhì)炎、人感染高致病性禽流感、麻疹、流行性出血熱、狂犬病、流行性乙型腦炎、登革熱、炭疽、細菌性和阿米巴性痢疾、肺結(jié)核、傷寒和副傷寒、流行性腦脊髓膜炎、百日咳、白喉、新生兒破傷風、猩紅熱、布魯氏菌病、淋病、梅毒、鉤端螺旋體病、血吸蟲病、瘧疾。

丙類傳染病是指：流行性感冒、流行性腮腺炎、風疹、急性出血性結(jié)膜炎、麻風病、流行性和地方性斑疹傷寒、黑熱病、包蟲病、絲蟲病，除霍亂、細菌性和阿米巴性痢疾、傷寒和副傷寒以外的感染性腹瀉病、手足口病。

13當前第13頁\共有106頁\編于星期三\8點醫(yī)院和專門的防治機構(gòu)門診病人住院病人結(jié)核病、性病、地方病等14當前第14頁\共有106頁\編于星期三\8點樣本的抽樣方法隨機抽樣個體隨機抽樣群組隨機抽樣系列樣本非隨機抽樣應(yīng)急調(diào)查時加以限制的抽樣志愿者某特定類型的病例研究合理的抽樣方法是研究對象對總體具有代表性的關(guān)鍵！15當前第15頁\共有106頁\編于星期三\8點樣本的抽樣方法隨機抽樣個體隨機抽樣入選個體的隨機抽樣：合格的對象多，所需樣本量少……單純隨機抽樣即可入選病例的隨機抽樣：以醫(yī)院內(nèi)的病歷資料或應(yīng)用病例登記冊選擇病例時，研究的病種病例較多，所需樣本量有限時……單純隨機抽樣或系統(tǒng)抽樣均可分層隨機抽樣：所需樣本量不大，所研究疾病的某些特征可能影響到所得結(jié)局，為保證組間可比性……分層隨機抽樣群組隨機抽樣：所需樣本量很大，一般是在大型的涉及到社區(qū)人群健康問題的研究中，可按群組作為抽樣單位進行抽樣……整群抽樣或多級抽樣系列樣本：較小的臨床研究中，所需樣本量不大，或者病例本身也較少……按病人就診的時間先后順序納入合格的樣本16當前第16頁\共有106頁\編于星期三\8點診斷標準（diagnosisstandard)診斷與疾病診斷診斷(diagnosis)：是將一個事物與另一個事物區(qū)分開來。疾病診斷（diseasediagnosis):是將有病者和無病者區(qū)分開；是認識疾病達到確定疾病具有獨立性質(zhì)的一個過程，包括：病因?qū)W診斷、病理組織學診斷和病理生理學診斷等。17當前第17頁\共有106頁\編于星期三\8點疾病診斷標準的制定制定的依據(jù)參與國際疾病分類；結(jié)合臨床工作實踐；考慮到病例收集的可及性等注意：受到科學及認識水平的限制；發(fā)展與變化，趨于合理類型：金標準（goldstandard)：特異性強的且被解剖、病理以及生物學研究所肯定的疾病制定的診斷標準臨床診斷標準：對缺乏金標準的疾病，按照臨床特點及有關(guān)實驗室檢查等制定診斷標準國際疾病分類：國際疾病分類（InternationalClassficationofDiseases,ICD)我國自20世紀80年代開始采用。ICD－10（1991）診斷標準是確定研究對象的首要條件！診斷標準（diagnosisstandard)18當前第18頁\共有106頁\編于星期三\8點納入與排除標準納入標準的制定納入標準(inclusioncriteria)：從復(fù)雜的供選群體中選擇相對單一臨床特點的對象進行研究。納入標準的制定應(yīng)簡明扼要，不應(yīng)制定過多的條件。排出標準排除標準(exclusioncriteria):在符合研究條件的對象中，考慮到研究的可行性、研究對象的可控性及病人有益無害的原則，需要排除一定的研究對象，但排除標準要事先確定。可以提高研究結(jié)果的可靠性。明確的納入與排除標準提高了臨床研究的臨床實用價值！19當前第19頁\共有106頁\編于星期三\8點納入與排除標準在制訂納入和排除標準時，在保證研究質(zhì)量的前題下，一定要考慮研究成果的代表性和研究結(jié)果推廣的受益面。例:有一重點課題僅考慮入組病例診斷的嚴格性排除標準竟設(shè)計了17項合格的納入對象約占整個患該病人群的10%左右90%左右的患者被排除掉。即使該研究的結(jié)果有高度的內(nèi)在真實性（internalvalidity）,其代表性也僅為10%左右。20當前第20頁\共有106頁\編于星期三\8點

過度嚴格的選擇會有輕型病人被排除,使研究結(jié)果出現(xiàn)偏差。例：冠心病與胰島素的關(guān)系僅用冠脈造影資料作為診斷標準結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠脈造影（-）者：FINS22mm/ml冠脈造影（+）者：FINS23mm/ml結(jié)論是冠心病與胰島素無關(guān)問題出在什么地方？21當前第21頁\共有106頁\編于星期三\8點問題出在“診斷標準”:冠脈造影（-）的人為什么能接受這種不無危險的檢查？因為這些人已有許多危險因素?。』蛴休p度狹窄但達不到“狹窄的定義”的切點沒達到“狹窄”切點,只是時間尚短。這并不能說明胰島素與冠心病無關(guān)。22當前第22頁\共有106頁\編于星期三\8點影響樣本對總體代表性的因素(1)樣本含量：樣本含量“適當”的原則，即最適樣本量樣本過小，達不到所要檢驗效能；樣本過大，造成巨大浪費，盡管統(tǒng)計效能較高，但臨床可行性差，不易實施。23當前第23頁\共有106頁\編于星期三\8點影響樣本對總體代表性的因素(2)隨機原則：使研究對象的樣本能反映總體的性質(zhì)與特征，結(jié)果的推廣性好隨機抽樣(randomsampling):總體內(nèi)每個單元進入樣本的機率相等，保證抽樣框架符合總體構(gòu)成。隨機分組（randomallocation):每個研究對象有同等的機會進入不同組別，保證組間可比性24當前第24頁\共有106頁\編于星期三\8點無應(yīng)答和失訪：無應(yīng)答(non-response)：是指來自研究對象或研究者的種種原因而造成研究對調(diào)查問題的不予回答，因而丟失一部分研究信息，直接影響研究結(jié)果對總體的代表性。一般認為應(yīng)答率應(yīng)控制在80%以上。失訪(withdrawal):種種原因造成的無法訪問到研究對象，造成的樣本損失。常見于前瞻性研究，一般失訪率控制在10%以內(nèi)。影響樣本對總體代表性的因素(3)25當前第25頁\共有106頁\編于星期三\8點依從性(compliance)：是指受試者對治療方案、干預(yù)措施和需要控制的其他因素的依從和執(zhí)行的程度。直接影響研究或試驗的真實性。如果依從性不好，降低了樣本對總體的代表性防止的關(guān)鍵是研究設(shè)計時對研究對象來源與標準的確定。影響樣本對總體代表性的因素(4)26當前第26頁\共有106頁\編于星期三\8點27不依從性的原因病情惡化，改變治療方案死亡遷居未按處方取藥效果不明顯，缺乏信心痊愈后停藥忘記服藥主動退出醫(yī)囑復(fù)雜影響樣本對總體代表性的因素(4)當前第27頁\共有106頁\編于星期三\8點28提高依從性的措施研究方案包裝說明書隨訪間隔劑量、劑型預(yù)試驗血尿監(jiān)測副作用分析影響樣本對總體代表性的因素(4)當前第28頁\共有106頁\編于星期三\8點29評價依從性的方法體內(nèi)藥物水平測定治療效果評價直接詢問預(yù)約和隨訪藥片計數(shù)影響樣本對總體代表性的因素(4)當前第29頁\共有106頁\編于星期三\8點選擇性偏倚入院率偏倚現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚檢出征候偏倚影響樣本對總體代表性的因素(5)30當前第30頁\共有106頁\編于星期三\8點31選擇研究對象的重要原則研究對象能從臨床試驗中受益研究對象的代表性研究疾病的發(fā)病率研究對象的依從性當前第31頁\共有106頁\編于星期三\8點32研究對象的樣本含量研究結(jié)局或疾病的發(fā)生率比較組之間結(jié)局的差異第一類錯誤的概率（α）把握度（1-β）雙側(cè)檢驗與單側(cè)檢驗當前第32頁\共有106頁\編于星期三\8點33臨床流行病學實驗性研究的基本要素效應(yīng)指標原則關(guān)聯(lián)性特異性客觀性真實性可靠性當前第33頁\共有106頁\編于星期三\8點34臨床流行病學實驗性研究的基本要素效應(yīng)指標分類計數(shù)指標計量指標等級指標當前第34頁\共有106頁\編于星期三\8點臨床研究中選題與立題的原則當前第35頁\共有106頁\編于星期三\8點臨床研究中選題與立題的原則選擇疾病負擔重大的疾病36當前第36頁\共有106頁\編于星期三\8點臨床研究中選題與立題的原則研究問題要明確具體例：艾滋病的防治涉及危險因素、診斷、治療、預(yù)后及預(yù)防等研究37當前第37頁\共有106頁\編于星期三\8點臨床研究中選題與立題的原則要有創(chuàng)新性科學研究的“靈魂”

1.創(chuàng)新是一個過程：提出－實驗－結(jié)果－驗證2.創(chuàng)新的主體是人：創(chuàng)新人才，創(chuàng)新群體3.創(chuàng)新必須以科學性為基礎(chǔ)：4.創(chuàng)新的種類： 源頭創(chuàng)新 理論創(chuàng)新 方法創(chuàng)新 技術(shù)創(chuàng)新38當前第38頁\共有106頁\編于星期三\8點臨床研究中選題與立題的原則醫(yī)學研究的公正性

不同地區(qū)、不同人群的健康問題同樣重要例：國家自然科學基金的地區(qū)基金39當前第39頁\共有106頁\編于星期三\8點臨床研究中選題與立題的原則選擇足夠的研究對象40當前第40頁\共有106頁\編于星期三\8點臨床研究中選題與立題的原則選擇合理的研究方案研究的性質(zhì)

備選方案論證強度可行性病因、危險因素研究隨機對照試驗隊列研究病例對照研究描述性研究++++++++±-++++++++++診斷性試驗金標準方法對照，系列診斷指標評價+++++++防治性研究隨機對照試驗交叉試驗前后對照試驗病例對照研究描述性研究+++++++±±+++++++++++++預(yù)后研究隊列研究病例對照研究描述性研究疾病的現(xiàn)況調(diào)查敘述性研究++++±±±+++++++++++++++++41當前第41頁\共有106頁\編于星期三\8點臨床研究中選題與立題的原則干預(yù)措施要安全有效42當前第42頁\共有106頁\編于星期三\8點研究措施執(zhí)行的可行性 梯隊和實驗室條件：技術(shù)能力/設(shè)備條件關(guān)鍵材料/時間安排配套人才測量指標的數(shù)量不宜過多研究對象的依從性臨床研究中選題與立題的原則43當前第43頁\共有106頁\編于星期三\8點臨床研究中選題與立題的原則經(jīng)費支持44當前第44頁\共有106頁\編于星期三\8點臨床研究中選題與立題的原則倫理學原則尊重的原則有利的原則公正的原則45當前第45頁\共有106頁\編于星期三\8點臨床研究中選題與立題的原則預(yù)測研究成果的價值46當前第46頁\共有106頁\編于星期三\8點隨機化的原則對照的原則盲法的原則均衡性原則

臨床流行病學實驗設(shè)計的基本原則47當前第47頁\共有106頁\編于星期三\8點隨機化原則隨機化分組隨機抽樣48當前第48頁\共有106頁\編于星期三\8點隨機化原則Fisher在1935年首先提出隨機化概念并應(yīng)用在農(nóng)業(yè)實驗中。隨機化的目的：通過隨機，均衡干擾因素的影響，使試驗組和對照組具有可比性，避免主觀安排帶來的偏性；隨機化是統(tǒng)計分析的基礎(chǔ)總體的每一個觀察單位都有同等的機會被選入樣本中來，并有同等的機會進行分組。（這里的總體是符合根據(jù)假設(shè)規(guī)定的入選標準的有限總體）49當前第49頁\共有106頁\編于星期三\8點隨機化原則隨機≠隨便病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計學原理，使統(tǒng)計學檢驗結(jié)果無效50當前第50頁\共有106頁\編于星期三\8點隨機對照試驗英國臨床醫(yī)學研究理事會于1946年開始進行第一項具有隨機化對照組的臨床試驗---鏈霉素治療肺結(jié)核支持者認為:隨機化有對照的臨床試驗可以使醫(yī)生選擇真正好的治療方法,防止過分熱衷于一些較新的治療方法1954年,美國實施的人類歷史上最大規(guī)模的臨床試驗:評價Salk疫苗預(yù)防小兒麻痹或死于脊髓灰質(zhì)炎的效果---盡管有阻力,仍有1/4的人得到了隨機化1960年,反應(yīng)停事件促使藥物修正法案的誕生,將FDA轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锏淖罱K仲裁者,它為臨床試驗制定了一套制度，使之成為確定藥物療效的標準方法51當前第51頁\共有106頁\編于星期三\8點隨機化準備病人的代表性：明確診斷納入和排除標準征得醫(yī)師和病人同意隨機化在臨床試驗中的一些要求：試驗開始前應(yīng)準備好隨機安排表（隨機數(shù)字表）隨機安排表應(yīng)可以重現(xiàn)必須嚴格遵照隨機安排表52當前第52頁\共有106頁\編于星期三\8點常用的隨機化方法---簡單隨機化抄取隨機數(shù)字，從任一數(shù)字開始向任一方向方法1欲分為幾組，就除以幾，根據(jù)余數(shù)分組：53當前第53頁\共有106頁\編于星期三\8點常用的隨機化方法---簡單隨機化方法2:排序?qū)㈦S機數(shù)字排序后分組，如下例：欲將9個對象分到3組中，將隨機數(shù)字按大小排序,重復(fù)的和0去掉,第1-3位為甲組,4-6為乙組,7-9為丙組54當前第54頁\共有106頁\編于星期三\8點常用的隨機化方法---區(qū)組隨機化同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等區(qū)組大小（長度）是處理數(shù)的倍數(shù)區(qū)組大小可變：過小---容易預(yù)測；過大---中期分析時造成區(qū)組斷裂中心間病例調(diào)整時，應(yīng)以區(qū)組為單位調(diào)整55當前第55頁\共有106頁\編于星期三\8點1ABC2ACB3BAC4BCA5CAB6CBA以三種處理為例：方法1）以每一個隨機數(shù)字對應(yīng)一個區(qū)組排列，如下：隨機數(shù)字1-6分別代表不同的區(qū)組排列，7-9和0舍棄常用的隨機化方法---區(qū)組隨機化56當前第56頁\共有106頁\編于星期三\8點常用的隨機化方法---區(qū)組隨機化方法2）除數(shù)法：按余數(shù)分組57當前第57頁\共有106頁\編于星期三\8點常用的隨機化方法---分層隨機化分層目的：使某些對結(jié)果影響較重的因素在各組中盡可能相等分層因素選擇：根據(jù)不同疾病分層因素的數(shù)量和分級：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難分中心隨機也可看成是一種分層隨機分層隨機化安排：各層做一張隨機安排表，病人入選時首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機表安排。58當前第58頁\共有106頁\編于星期三\8點常用的隨機化方法---分層隨機化例：用某中醫(yī)手法治療嬰兒呃逆臨床試驗，按月齡和性別進行分層隨機化月齡0-34-67-910-12性別男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAA……………………BBBAAABB59當前第59頁\共有106頁\編于星期三\8點半隨機法根據(jù)被納入研究對象的生日、入院日期、住院號或門診號，分為奇數(shù)和偶數(shù)，各分為一組。60當前第60頁\共有106頁\編于星期三\8點隨機化原則優(yōu)點保證組間均衡結(jié)合盲法，結(jié)果更客觀、真實缺點代表性降低需要一定的樣本數(shù)量可能存在醫(yī)德問題61當前第61頁\共有106頁\編于星期三\8點隨機抽樣簡單隨機抽樣系統(tǒng)抽樣分層抽樣整群抽樣多階段抽樣62當前第62頁\共有106頁\編于星期三\8點對照的原則對照是比較的基礎(chǔ),說明假設(shè)是否正確：有人研究假藥鎮(zhèn)痛的效果達60%-70%---沒有比較就沒有鑒別63當前第63頁\共有106頁\編于星期三\8點對照的原則控制實驗過程中存在非研究因素的影響：不能預(yù)知的結(jié)局：個體差異和影響因素不同白細胞計數(shù)在一天中的波動5-FU快速注射治療晚期腸癌的20個臨床試驗：有效率8%-85%——病例選擇：病情發(fā)展程度、好轉(zhuǎn)標準64當前第64頁\共有106頁\編于星期三\8點對照的原則控制實驗過程中存在非研究因素的影響：霍桑效應(yīng)65當前第65頁\共有106頁\編于星期三\8點對照的原則控制實驗過程中存在非研究因素的影響：安慰劑效應(yīng)66當前第66頁\共有106頁\編于星期三\8點對照的原則控制實驗過程中存在非研究因素的影響：向均數(shù)回歸潛在未知因素的影響67當前第67頁\共有106頁\編于星期三\8點對照的原則疾病的自愈傾向感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況68當前第68頁\共有106頁\編于星期三\8點對比組的例數(shù)分配試驗組和對照組的最佳分配比例1:1不等組的缺陷：統(tǒng)計效率較差，即把握度較小。把握度：如果兩種療法確有不同，對兩樣本進行檢驗時得到差別有統(tǒng)計學意義的概率。69當前第69頁\共有106頁\編于星期三\8點常用的對照按照設(shè)計方案分類同期隨機對照（含配對對照）非隨機同期對照自身對照：前后：時間問題；交叉對照歷史對照70當前第70頁\共有106頁\編于星期三\8點常用的對照按照處理措施分類空白對照：試驗組用新藥（療法），對照組不給任何藥物或處理，易導(dǎo)致心理差異安慰劑對照：試驗組用新藥（療法），對照組給安慰劑（與試驗藥性狀相同但不含有效成分）其他有效藥物對照：試驗組用新藥（療法），對照組給原有的有效藥物或療法71當前第71頁\共有106頁\編于星期三\8點盲法試驗臨床試驗的研究者(觀察者，數(shù)據(jù)收集者)或受試對象不知道試驗對象的分組情況、不知道接受的是試驗措施還是對照措施稱為blindtrial。72當前第72頁\共有106頁\編于星期三\8點臨床試驗中設(shè)盲的必要性醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥會影響：評定的偏性（對新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護士的關(guān)心程度；暗示的程度對病人病情的影響。73當前第73頁\共有106頁\編于星期三\8點臨床試驗中設(shè)盲的必要性病人方面：主要是心理作用，知道自己用的是新藥或舊藥可能會影響到：對治療的態(tài)度；對研究的配合；對問題的回答（慢性支氣管炎的治療）；影響病情。74當前第74頁\共有106頁\編于星期三\8點博君一笑：雙盲實驗75當前第75頁\共有106頁\編于星期三\8點單盲(singleblind)僅是受試者不知道自己接受哪種處理的試驗?？梢员苊鈦碜允茉噷ο蟮钠?。而研究者知道分組情況，可根據(jù)病人對試驗的反應(yīng)，及時作出用藥調(diào)整，這對患者有利但不能避免來自研究者一方對試驗結(jié)果的干擾。76當前第76頁\共有106頁\編于星期三\8點雙盲(doubleblind)受試者和研究者均不知道分組情況和接受的何種處理措施。當評價療效和安全性指標受主觀影響較大時，如生命質(zhì)量量表、精神科抑郁癥評價量表等的應(yīng)用，就必須使用雙盲法。有效控制數(shù)據(jù)收集中的偏倚管理上缺乏靈活性，特殊藥物易破盲，危重患者不能用77當前第77頁\共有106頁\編于星期三\8點三盲(tripleblind)受試者、觀察者及數(shù)據(jù)收集分析者不知道分組情況和接受的何種處理措施。偏倚最小，符合客觀情況設(shè)計復(fù)雜，執(zhí)行困難，緊急情況處理問題受限78當前第78頁\共有106頁\編于星期三\8點三盲研究79當前第79頁\共有106頁\編于星期三\8點開放試驗(opentrial)不可能實現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……80當前第80頁\共有106頁\編于星期三\8點我猜我猜我猜猜猜即使是藥物也很難完全做到盲法藥物的氣味、味覺、感覺副作用檢驗結(jié)果對藥物進行化驗81當前第81頁\共有106頁\編于星期三\8點安慰劑的應(yīng)用要求在各方面和試驗藥相同要符合倫理的要求如果已有有效的藥物，宜做陽性對照82當前第82頁\共有106頁\編于星期三\8點安慰劑對照為此用一種不含有效成分，各方面與試驗藥一致的試驗藥物。外型顏色味道膠囊，內(nèi)容為淀粉或乳糖。83當前第83頁\共有106頁\編于星期三\8點注意的問題編盲比較復(fù)雜，注意藥物的分配注意盲底的保存緊急破盲：為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進行搶救。應(yīng)當準備好外面有病人編號，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開。盲態(tài)審核揭盲：一般分為兩次揭盲84當前第84頁\共有106頁\編于星期三\8點均衡性原則基線(baseline)：是指研究措施執(zhí)行之前，被研究對象的臨床基本特征。隨機分組一般可以保證組間基線均衡可比項目治療組

n=2429對照組n=2441P值

性別男女1996(82.17%)433(17.83%)1990（81.52%）451(18.48%)

NS

年齡（歲）男女58.19.962.96.758.09.762.67.4BMI24.82.924.72.8

血壓（mmHg）收縮壓舒張壓129.017.480.110.4128.617.679.910.1

心率（次/分）74.59.374.39.0某研究的基本資料85當前第85頁\共有106頁\編于星期三\8點保證基線資料的均衡可比研究設(shè)計階段：限制受試對象的入選條件匹配設(shè)計分層隨機化分組制定統(tǒng)一的檢驗標準實施階段：防止向均數(shù)回歸現(xiàn)象減少基線資料的變異資料處理階段：分層分析多因素分析86當前第86頁\共有106頁\編于星期三\8點醫(yī)學倫理及其在臨床研究中的應(yīng)用當前第87頁\共有106頁\編于星期三\8點倫理:指人與人之間的道理和規(guī)則。倫理學（ethics):是研究人與人之間、人與社會之間行為規(guī)范和原則的一門科學。主要是為了培養(yǎng)人們自覺地按照一定的規(guī)范來支配自己的行動。醫(yī)學倫理學（medicalethics)：是運用倫理學的理論、方法研究醫(yī)學領(lǐng)域中人與人、人與社會、人與自然關(guān)系的道德問題的一門學問。醫(yī)學本身就含有倫理因素，醫(yī)學臨床實踐、醫(yī)學科學研究和其它醫(yī)學活動過程中都體現(xiàn)了倫理價值和道德追求，因此，醫(yī)學倫理學是倫理學與醫(yī)學的一門相互交融的學科。88當前第88頁\共有106頁\編于星期三\8點主要內(nèi)容涉及人體研究的國內(nèi)外倫理法規(guī)涉及人體研究的倫理學基本原則知情同意89當前第89頁\共有106頁\編于星期三\8點案例據(jù)《星期日泰晤士報》披露，世界最大的化學公司巨頭之一、總部位于德國西南部曼海姆市的貝爾農(nóng)作物科學公司日前驚曝丑聞，為了試驗該公司生產(chǎn)的一種殺蟲劑對人到底有沒有危害性，該公司竟委托英國愛丁堡另一家私人科學公司出重金秘密誘聘愛丁堡海里特沃特大學的16名大學生喝下這種具有“高危險性”的農(nóng)藥進行藥物反應(yīng)試驗。

90當前第90頁\共有106頁\編于星期三\8點紐倫堡法典由于人體實驗中存在諸多內(nèi)在復(fù)雜倫理矛盾，必須確立醫(yī)學道德解決這些矛盾，對人體實驗行為加以規(guī)范。1946年《紐倫堡法典》1964年頒布的《赫爾辛基宣言》1973年美國《病人權(quán)利典章》91當前第91頁\共有106頁\編于星期三\8點中國的相關(guān)規(guī)范1998年科技部和衛(wèi)生部聯(lián)合頒發(fā)《人類遺傳資源管理暫行辦法》；1999年原國家藥品監(jiān)督管理局，頒布了《藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）》，2003年更明為SFDA后重新頒布修訂的GCP，第三章“受試者的權(quán)益保障”全面系統(tǒng)地規(guī)范了藥物臨床試驗的相關(guān)倫理問題；2007年衛(wèi)生部頒發(fā)了《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法（試行）》，對我國生物醫(yī)學研究中的倫理審查提出了具體和管理要求。92當前第92頁\共有106頁\編于星期三\8點涉及人體研究的倫理學基本原則維護受試者利益的原則科學性原則合理使用雙盲法和安慰劑有利于醫(yī)學和社會發(fā)展的原則公正原則知情同意的原則

93當前第93頁\共有106頁\編于星期三\8點維護受試者利益的原則必須堅持安全第一的原則對于特殊的受試者，這一原則有特殊的要求第一，以病人為受試者，研究人員必須以更加負責的態(tài)度對待實驗和受試病人，要將實驗嚴格限制在病人所患疾病的范圍，任何離開或擴大實驗的做法都是不道德的。第二，關(guān)于以犯人為受試者。在某些國家，研制新藥通常是在囚犯中物色受試者，許多醫(yī)藥公司與囚犯還訂有實驗合同；在毒理學實驗當中，犯人約占受試者的80—90%。以犯人為受試者，因其所處的依附地位，很難說是自愿的，其健康權(quán)利勢必受到侵犯。涉及人體研究的倫理學基本原則94當前第94頁\共有106頁\編于星期三\8點維護受試者利益的原則必須堅持安全第一的原則對于特殊的受試者，這一原則有特殊的要求第三，關(guān)于以兒童為受試者。國外以兒科醫(yī)師巴索洛米（Bartholome）為代表提出以下倫理準則：實驗方案經(jīng)有關(guān)部門審核批準；實驗有重要價值或提供有用知識；只有在兒童身上實驗才能取得有意義的結(jié)果；不會有危害性或使其家庭生活引起不快；已在成年人身上進行過同樣實驗；確定無害；父母同意；實驗者和受試者各保存一份同意書；實驗在倫理道德監(jiān)督機構(gòu)的監(jiān)督下執(zhí)行。涉及人體研究的倫理學基本原則95當前第95頁\共有106頁\編于星期三\8點科學性原則實驗設(shè)計必須嚴謹：實驗前必須充分了解有關(guān)資料，實驗程序的設(shè)計應(yīng)得到科學的說明等。人體實驗必須以動物實驗為基礎(chǔ)：經(jīng)動物實驗獲得了充分科學依據(jù)之后，確認某種新藥、新技術(shù)對治療某種疾病有效，并對動物無毒無害，方可在人體上實驗。對于不治之癥或垂危病人，在沒有效療法的情況下，為了挽救病人的生命，在病人或家屬同意的前提下，可考慮用未經(jīng)動物實驗的新藥、新技術(shù)進行實驗性治療。人體實驗的過程要適當：人體實驗一般經(jīng)過理論探討→動物實驗→健康人實驗→臨床病人實驗。

涉及人體研究的倫理學基本原則96當前第96頁\共有106頁\編于星期三\8點合理使用雙盲法和安慰劑雙盲法是科學方法,是對人體健康負責的道德行為,是完全符合倫理學要求的。但當雙盲法試驗過程中受試者的狀況惡化或發(fā)生副作用,需要醫(yī)療干預(yù)時,應(yīng)制定允許破盲的機制,以便積極開展治療。涉及人體研究的倫理學基本原則97當前第97頁\共有106頁\編于星期三\8點合理使用雙盲法和安慰劑赫爾辛基宣言第29節(jié)所述:在預(yù)防、診斷或治療方法尚未被證明的前題下,臨床試驗的對照組使用安慰劑在倫理上是可接受的,而且安慰劑使用比不干預(yù)更科學。一般認為,在危重病人和病情發(fā)展變化較快的患者中使用安慰劑存在倫理學問題安慰劑用于以下情況是非常合理的:①是所研究的疾病目前尚無特效治療;②有明顯自愈趨勢;③自然病程復(fù)雜多樣,個體差異很大,短時間不治療對預(yù)后無明顯影響;④精神因素占很大比重;⑤采