35.馮奉儀-腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)和處理

腫瘤免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制制不良反應(yīng)和處理中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院馮奉儀?

免疫治療概況?

免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制制關(guān)鍵的臨床研究?

免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制制的不良反應(yīng)和處理?

小結(jié)腫瘤免疫治療史腫瘤免疫治療史的重要里程碑近20年FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物ASCO

2016

報(bào)告的重要臨床試驗(yàn)91項(xiàng)重要臨床試驗(yàn),

41項(xiàng)免疫及單抗臨床試驗(yàn)中Checkpoint

Modulators抑制制占24項(xiàng)ASCO

2016

報(bào)告的重要臨床試驗(yàn)∨∨ASCO

2016

報(bào)告的重要臨床試驗(yàn)∨∨ASCO

2016

報(bào)告的重要臨床試驗(yàn)ASCO

2016

報(bào)告的重要臨床試驗(yàn)ASCO

2016

報(bào)告的重要臨床試驗(yàn)

∨∨∨ASCO

2016

報(bào)告的重要臨床試驗(yàn)∨∨ASCO

2016

報(bào)告的重要臨床試驗(yàn)∨ASCO

2016

報(bào)告的重要臨床試驗(yàn)∨∨ASCO

2016

報(bào)告的重要臨床試驗(yàn)ASCO

2016

報(bào)告的重要臨床試驗(yàn)ASCO

2016

報(bào)告的重要臨床試驗(yàn)?

免疫治療概況?

免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制制關(guān)鍵的臨床研究?

免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制制的不良反應(yīng)和處理?

小結(jié)免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制劑作用機(jī)理CTLA-4和PD-1/PD-L!抑制劑抗腫瘤的作用機(jī)理CheckMate

017

,

057臨床研究:

Nivolumab(Opdivo)CheckMate

017,

057臨床研究:

PFS,

OSCheckMate

017,

057臨床研究:

2年OSKeynote-010：Pembrolizumab（Keytruda）治療

a/mNSCLC

II/III期臨床研究＃＃本研究入組病例均為PD-L1表達(dá)≥1%,中位隨訪時(shí)間13.1月。2015.10黙沙東的Keytruda

2mg/kg

q3w已獲FDA批準(zhǔn)上市,同時(shí)批準(zhǔn)PD-L1診斷試劑盒(IHC

22C3

PharmDX)

Lancet.

2015,12Keyyruda(2mg/kg)

(n=345)Keyyruda(10mg/kg)

(n=346)

TXT(n=343)MOSMOS

↑1年生存率MPFS

10.4m29%(p=0.0008)

43.2%

3.9m

12,7m39%(p<0.0001)

52.3%

4.0m

8.5m34.6%4.0mTCs≥50%MOSMOS

↑MPFS

14.9m

46%(p=0.0002）5.0m（p=0.0001）

17.3m

50%(p<0.0001)5.2m(p<0.0001)8.2m4.0mMyigor-210：Atezolizumab治療含鉑化療進(jìn)展

膀胱尿路上皮癌開放、多中心II期臨床

研究

All

Patients

PD-L1

Expression

Subgroups

PD-L1Expression

PD-L1Expressionn=310of<5%

in

ICs1of≥5%

in

ICs1

(n-210)Number

of

assessed

Confirmed

Responders

46

20ORR(%)

14.8%

9.5%(95%CI)

(11.1,19.3)

(5.9,14.3)CR(%)

5.5%

2.4%PR(%

)

9.4%

7.1%MDOR,m(range)

Not

Reached

12.7m

(2.12,13.82)

(2.12,12.7)

(n=100)

26

26.6%

(17.7,35.7)

12.0%

14.0%Not

Reached

(4.2,13.82)1PD-Liexpression

in

tumor-infiltrating

immuune

cells(Ics)2Denotesacensored

valueThe

FDA

has

also

approved

a

companion

diagnostic,

the

Ventana

detect

PD-L1(SP142)assay

proteinexpression

levels.FDA

Grants

Genentech,s

Cancer

Immunotherapy

TECENTRIO(Atezolizumab

Accelerated

Approval

for

People

with

aSpecific

Type

of

AdvancedBladder

Cancer)Poplar

Study:

Atezolizumab治療含鉑化療進(jìn)展a/mNSCLC

II期臨床

研究Poplar

Study:

OS?

免疫治療概況?

免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制制關(guān)鍵的臨床研究?

免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制制的不良反應(yīng)和處理?

小結(jié)免疫治療不良反應(yīng)涉及多個(gè)噐官免疫相關(guān)不良反應(yīng)的高危因素?

患者及其家屬自身免疫性疾病史潰瘍性結(jié)腸炎皮膚銀屑病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎紅斑狼瘡甲狀腺炎間質(zhì)性肺炎/結(jié)節(jié)病血小板減少性紫瘢?

患者以往免疫治療的異常毒性有可能成為第二次免疫治療的禁忌癥免疫相關(guān)不良反應(yīng)的鑒別?

腫瘤浸潤:免疫檢查點(diǎn)抑制制治療可導(dǎo)致免疫浸潤，增強(qiáng)腫瘤周圍的

炎癥

反應(yīng)，

若沒有其他部位腫瘤病變的進(jìn)展，組織細(xì)胞學(xué)的證據(jù)有

助于判斷鑒別(

進(jìn)展還是假性進(jìn)展？)。?

機(jī)會(huì)病原體感染：免疫檢查點(diǎn)抑制制可通過重新抗病原體反應(yīng)而產(chǎn)生機(jī)

會(huì)病原體感染，評(píng)估以往的肝炎病毒、艾滋病毒感染存在的

風(fēng)險(xiǎn)。?

協(xié)同用藥：目前尚缺乏充分的資料支持與其他藥物致命的相互作用，對(duì)共

同用藥時(shí)要特別加以注意和臨床嚴(yán)密觀察。

癌癥的治療一直都

處獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡中，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制制臨床實(shí)踐的應(yīng)用將

會(huì)獲更多的數(shù)據(jù)和資料。腫瘤免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制制的適應(yīng)癥和主要毒性

免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制制(靶點(diǎn))

Ipilimumab

(CTLA-4)Nivolumab

(PD-1)Pembrolizumab

(PD-1)Ipilimumab+

NivolumabAtezolizumab

(PD-L1)

適應(yīng)癥

轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤，

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性惡性黑

色素瘤術(shù)后輔助治療

轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤，轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌抗血管生成進(jìn)展的腎癌

轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤，

轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌

無法切除或轉(zhuǎn)移性

惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)

膀胱尿路上皮癌毒性發(fā)生頻率(>10%)

腹瀉、皮疹、瘙癢、

乏力、惡心、嘔吐、

食欲降低、腹痛

乏力、皮疹、瘙癢、

腹瀉、惡心

腹瀉、惡心、瘙癢、

皮疹、關(guān)節(jié)痛、乏力

胃腸道反應(yīng)、肺炎、肝炎

、腸炎、內(nèi)分泌病各種常見免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間皮膚胃腸道肝肺IpilimumabNivolumabPembrolizumabIpilimumab+

Nivolumab

3.1W2.8M

9W2.1W1.4M

5.6M3.4M

1.6M1.4M

3.7M1.2M

2.1M未報(bào)道

2.2M

4.3M

1.6MPembrolizumab和Nivolumab皮膚不良反應(yīng)免疫相關(guān)性皮炎常見器官免疫治療相關(guān)毒性分級(jí)（1）皮膚胃腸道1級(jí)

2級(jí)

3級(jí)

4級(jí)

1級(jí)

2級(jí)

3級(jí)

4級(jí)皮疹占全身體表<10%，局部輕度瘙癢皮疹占全身體表10-30%，全身重度間歇性瘙癢皮疹占全身體表>30%，全身重度持續(xù)性瘙癢，影響自理或睡眠皮損危及生命(不論皮疹大小)

，全身重度持續(xù)性瘙癢，影響自理

和睡眠在基礎(chǔ)情況下大便增加<4次/d，造瘺口排出輕度增加在基礎(chǔ)情況下大便增加4-6次/d，造瘺口排出中度增加，

腹痛，大便有粘液或血液，脫水在基礎(chǔ)情況下大便增加>7次/d，大便失禁，造瘺口排出嚴(yán)重增加

重度或持續(xù)性腹痛，發(fā)熱危及生命如腸梗阻、腹膜癥狀、腸穿孔常見器官免疫治療相關(guān)毒性分級(jí)（2）肝肺1級(jí)

2級(jí)

3/4級(jí)1級(jí)

2級(jí)

3/4級(jí)

ALT/AST<3倍ULM

±

膽紅素<1.5倍ULM

ALT/AST3-5倍ULM

±

膽紅素1.5-3倍ULM

ALT/AST>5倍ULM

±

膽紅素>3倍ULM

影像學(xué)有改變，無癥狀癥狀輕-中度

新出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，出現(xiàn)缺氧癥狀或原有缺氧癥狀惡化免疫治療相關(guān)毒性嚴(yán)重程度分級(jí)和處理分級(jí)

門診/住院類固醇激素

其他免疫抑制藥

免疫治療12門診門診

不推薦局部類固醇激素軟膏不推薦不推薦繼續(xù)暫停##或口服強(qiáng)的松0.5-1mg/kg/d3住院口服強(qiáng)的松或靜脈給藥

類固醇治療3-5天，

1-2

mg/kg/d

x3減至

癥狀沒有緩解

1

mg/kg/d

（相當(dāng)于

推薦相關(guān)器官強(qiáng)的松量）

專家會(huì)診或轉(zhuǎn)診

暫停

是否重新

治療基于利益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估4住院類固醇激素靜脈給藥治療3-5天，永遠(yuǎn)中止

癥狀沒有緩解推薦相關(guān)器官專家會(huì)診或轉(zhuǎn)診常見

考慮重病監(jiān)護(hù)

甲基強(qiáng)的松龍

(ICU)

1-2

mg/kg/d

x3減至

1

mg/kg/d##皮膚或內(nèi)分泌障礙，免疫治療可以繼續(xù)。皮膚免疫治療相關(guān)毒性處理(1)1/2級(jí)3級(jí)4級(jí)

繼續(xù)免疫治療，外用中效類固醇激素軟膏，應(yīng)用抗組織胺類藥

物，

72小時(shí)內(nèi)再評(píng)估。若緩解繼續(xù)原方案治療7天后，逐漸減量；沒緩

解則濕敷包扎，皮膚科會(huì)診

暫停免疫治療，皮膚科會(huì)診，外用高效類固醇激素軟膏，口服強(qiáng)的

松0.5-1mg/kg/d，應(yīng)用抗組織胺類藥物，72小時(shí)內(nèi)再評(píng)估。若緩解

繼續(xù)原方案治療7天后，逐漸減量；沒有緩解按4級(jí)毒性處理

停止免疫治療，住院處理，靜脈輸液(尤其是較大的皮膚剝脫性皮炎

)

，皮膚科會(huì)診，密切注意敗血癥和呼吸系統(tǒng)情況，靜脈輸注相當(dāng)于強(qiáng)的松2mg/kg/d劑量的類固醇激素，口腔和眼的護(hù)理。若緩解，類固醇激素緩慢減量療程>4周。胃腸道免疫治療相關(guān)毒性處理(2)1級(jí)2級(jí)3/4級(jí)

繼續(xù)免疫治療，補(bǔ)液2000-3000ml/d，若實(shí)驗(yàn)室檢查異常或脫水輸液

補(bǔ)充電解質(zhì)，應(yīng)用止瀉藥，24小時(shí)重新評(píng)估。若緩解繼續(xù)原方案治療

72小時(shí)后逐漸減量；沒有緩解按2級(jí)毒性處理

暫停免疫治療直到恢復(fù)至1級(jí)，補(bǔ)液2000-3000ml/d，若實(shí)驗(yàn)室檢查異

?；蛎撍斠貉a(bǔ)充電解質(zhì)，應(yīng)用止瀉藥，24小時(shí)重新評(píng)估。若緩解

續(xù)原方案治療72小時(shí)后逐漸減量；若24小時(shí)后持續(xù)存在，口服強(qiáng)的松

1mg/kg/d，胃腸?？茣?huì)診，腹盆CT掃描±結(jié)腸鏡檢，證實(shí)免疫介導(dǎo)

的結(jié)腸炎按3/4級(jí)毒性處理

停用免疫治療，住院，禁食胃腸休息，靜脈輸注甲基強(qiáng)的松

2mg/kg/d，胃腸?？茣?huì)診，腹盆CT掃描±結(jié)腸鏡檢，評(píng)估有否穿孔若穿孔外科會(huì)診，停用止瀉藥，不要用類固醇激素及英夫利昔單抗；若無穿孔可靜脈輸注英夫利昔單抗5mg/kg，無禁忌癥2周內(nèi)可重復(fù)，緩解后類固醇激素緩慢減量療程>4周肝免疫治療相關(guān)毒性處理(3)1級(jí)2級(jí)3/4級(jí)繼續(xù)免疫治療，增加肝功能檢測(cè)頻率暫停免疫治療直至肝功能恢復(fù)到1級(jí)以下，每72小時(shí)檢測(cè)肝功能1次，評(píng)估病變進(jìn)展情況，如無改善每日檢測(cè)肝功能能，口服強(qiáng)的松1mg/kg/d停用免疫治療，住院，每日檢測(cè)肝功能，評(píng)估病變進(jìn)展情況，肝臟專科會(huì)診，靜脈輸注甲基強(qiáng)的松龍

2mg/kg/d，若仍持續(xù)存在加用免疫抑制劑(他克莫斯、抗胸腺細(xì)胞球蛋白)

。緩解后類固醇激素緩慢減量療程>4周肺免疫治療相關(guān)毒性處理(4)1級(jí)2級(jí)3/4級(jí)

若病情平穩(wěn)繼續(xù)免疫治療，每2-3天進(jìn)行癥狀評(píng)估，每2周復(fù)

查胸部X片

暫停免疫治療直至恢復(fù)至基礎(chǔ)水平，住院，每日癥狀檢查

胸部CT評(píng)估病情進(jìn)展，呼吸科和感染科會(huì)診排除其他病變（

感染、自身免疫等），口服強(qiáng)的松1mg/kg/d，若無緩解按

3/4級(jí)毒性處理

停止免疫治療，住院，每日癥狀檢查，靜脈輸注甲基強(qiáng)的松龍2mg/kg/d，評(píng)估病情進(jìn)展，呼吸科和感染科會(huì)診，強(qiáng)烈建議支氣管鏡及肺泡灌洗液檢查。緩解后類固醇激素緩慢減量療程>4周免疫治療相關(guān)垂體炎?

免疫治療概況?

免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制制關(guān)鍵的臨床研究?

免疫調(diào)節(jié)點(diǎn)抑制制的不良反應(yīng)和處理?

小結(jié)PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)各種實(shí)體瘤初步療效?????????小細(xì)胞肺癌

(

RR15%

)尿路上皮癌

(

25%

)頭頸鱗癌

(

RR12-25%

)胃癌

(

RR20%

)肝癌(

20%

)卵巢癌

(

RR15%

)三陰乳腺癌

(

20%

)dMMR結(jié)腸癌

(

RR60%

)何杰金氏病

(

RR65-85%

)

一旦有效療