北京兒童醫(yī)院賈露露-濟(jì)南

賈露露首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院2017年11月濟(jì)南

1兒童用藥臨床綜合評價方法研究進(jìn)展上市前上市后兒童藥物臨床試驗嚴(yán)重缺乏兒童患者缺乏在兒童人群中再評價：安全性有效性經(jīng)濟(jì)性順應(yīng)性說明書兒童用藥信息不足兒童用藥綜合評價的必要性經(jīng)濟(jì)性順應(yīng)性臨床價值安全性有效性綜合評價確定某一疾病治療過程中最適宜的治療藥物或藥物治療方案確定不同藥品的優(yōu)劣等級，按照藥品內(nèi)在的臨床價值對其進(jìn)行排序。2兒童用藥臨床綜合評價的重要性3明確提出了完善體系建設(shè)，開展兒童用藥臨床使用綜合評價42014年以來完成的綜合評價相關(guān)課題1.中國-世衛(wèi)組織2014-2015雙年度合作項目——兒童用藥臨床綜合評價體系建立2.國家衛(wèi)計委藥政司2015年度委托課題——兒童用藥臨床綜合評價體系試點(diǎn)研究3.國家衛(wèi)計委藥政司2016年度委托課題——兒童藥臨床綜合評價體系建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)和評價指標(biāo)方法研究4研究對象研究方法研究目標(biāo)復(fù)雜系統(tǒng)，多個指標(biāo)定量方法，包括數(shù)理統(tǒng)計方法評估優(yōu)劣綜合評價兒童用藥臨床綜合評價方法研究如何開展？？？收集證據(jù)評價證據(jù)量化證據(jù)綜合證據(jù)基于MCDA原理的藥品臨床綜合評價方法多準(zhǔn)則決策分析模型（Multi-criteriaDecisionAnalysis,MCDA）多屬性效用理論模型（Multi-attributeUtilityTheory,MAUT)；客觀判決分析模型（SystemofObjectifiedJudgmentAnalysis,SOJA）；多屬性綜合評分模型（Multi-attributeScoringTool,MAST）；6基于MCDA原理的兒童用藥臨床綜合評價方法A層B層C層D層E層藥品1藥品2……藥品4藥品3藥品n證據(jù)層C1C2C3……兒童用藥臨床綜合價值安全性有效性順應(yīng)性經(jīng)濟(jì)性體內(nèi)藥學(xué)特性C1C2C3……C1C2C3……C1C2C3……C1C2C3……

2.建立指標(biāo)體系

3.確定指標(biāo)權(quán)重

(Wc)（層次分析法/Delphi法）

4.構(gòu)建證據(jù)體

5.計算原始得分(OUS)

6.計算標(biāo)準(zhǔn)化得分(SUS)

9.敏感性分析

8.藥品排序

1.選擇待評價藥品

三級指標(biāo)原始得分計分原則

7.計算綜合得分(CUS)文獻(xiàn)證據(jù)真實世界研究證據(jù)實驗室證據(jù)兒童用藥綜合評價模型框架圖主要步驟如下8兒童哮喘用吸入性激素臨床綜合評價研究國家衛(wèi)計委藥政司2016年度委托課題——兒童藥臨床綜合評價體系建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)和評價指標(biāo)方法研究兒童用藥臨床綜合評價方法——實例研究9編號藥物名稱WHO兒童基藥目錄（第5版）我國基藥目錄（2012版）我國兒科臨床常用藥物CFDA已批準(zhǔn)適應(yīng)證/用法用量中含兒童/小兒/嬰幼兒藥物1布地奈德???2倍氯米松??3氟替卡松

?

4氨茶堿

??

5茶堿

?

?6沙丁胺醇???

7異丙托溴銨

??

8腎上腺素（副腎素）?

—兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)Step1—選擇待評價藥品兒童哮喘用藥列表---吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）---單方制劑主要有3種：10ID藥物通用名劑型生產(chǎn)企業(yè)備注商品名規(guī)格1布地奈德（BUD）氣霧劑編號1國產(chǎn)吉舒0.1mg／掀（20mg/瓶）2編號2國產(chǎn)寶益舒200ug／掀（20mg/瓶）3編號3進(jìn)口普米克200ug／掀4粉霧劑編號4進(jìn)口沐而暢茜樂400ug／吸；200ug／吸5編號5進(jìn)口普米克都保0.1mg／吸6編號6國產(chǎn)0.2mg7混懸液（霧化）編號7進(jìn)口普米克令舒2ml:0.5mg；2ml:1mg8倍氯米松（BDP）氣霧劑編號2國產(chǎn)信可松50ug／掀9編號8國產(chǎn)50ug／掀10編號9國產(chǎn)50ug／掀11編號10國產(chǎn)吡噠50ug／掀12編號11國產(chǎn)丙倍50ug／掀；250ug／掀；250ug／掀13編號12國產(chǎn)50ug／掀14粉霧劑編號13國產(chǎn)貝可樂0.1mg；0.2mg15混懸液編號3進(jìn)口寶麗亞0.8mg/2ml16氟替卡松（FP）氣霧劑編號14進(jìn)口輔舒酮250μg/撳；50μg/撳；125μg/撳—國家食品藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站備注：未考慮復(fù)方制劑Step1—選擇待評價藥品藥物代謝方式基因多態(tài)性影響消除半衰期達(dá)峰時間峰濃度生物利用度蛋白結(jié)合率與分布特性循證指南/HTA研究SR/Meta分析RCT研究醫(yī)藥工作者有效性推薦不可替代性藥-藥/藥-食相互作用治療窗嚴(yán)苛程度劑型適宜性規(guī)格適宜性藥品包裝和外觀說明書信息用藥監(jiān)測給藥間隔給藥期間限制條件儲存與運(yùn)輸配制和給藥難易程度一級指標(biāo)二級指標(biāo)（5個）三級指標(biāo)（32個）體內(nèi)藥學(xué)特性有效性順應(yīng)性價格日均費(fèi)用療程費(fèi)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價經(jīng)濟(jì)性禁忌癥數(shù)量用藥受限藥物過量可逆轉(zhuǎn)性一般不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)Step2—建立指標(biāo)體系11安全性吸入性糖皮質(zhì)激素類藥物臨床綜合價值------參考《中國藥品綜合評價指南參考大綱》Step3—采用層次分析法確定指標(biāo)權(quán)重層次分析法---問卷調(diào)查：三級指標(biāo)層的權(quán)重二級指標(biāo)層的權(quán)重調(diào)查結(jié)果：12Step4—構(gòu)建證據(jù)體：有效性證據(jù)收集13（3）循證指南分析：14Step4—構(gòu)建證據(jù)體：有效性證據(jù)收集15Step4—構(gòu)建證據(jù)體：安全性證據(jù)收集16兒童哮喘控制藥物—ICS用藥依從性調(diào)查問卷Step4—構(gòu)建證據(jù)體：順應(yīng)性證據(jù)收集17Step4—構(gòu)建證據(jù)體：順應(yīng)性證據(jù)收集18Step4—構(gòu)建證據(jù)體：經(jīng)濟(jì)性證據(jù)收集資料來源：藥品說明書、FDA/CFDA網(wǎng)站、企業(yè)/市場調(diào)查資料、MCDEX、藥智網(wǎng)等相關(guān)網(wǎng)站等。證據(jù)匯總?cè)缦拢?9Step4—構(gòu)建證據(jù)體：體內(nèi)藥學(xué)特性證據(jù)收集20Step4—構(gòu)建證據(jù)體：所有證據(jù)匯總21計算原始得分：經(jīng)專家咨詢法，制定計分原則。根據(jù)計分原則，計算原始得分。三級指標(biāo)原始得分計分原則Step5—計算原始得分22Step6—計算標(biāo)準(zhǔn)化得分計算標(biāo)準(zhǔn)化得分：標(biāo)準(zhǔn)化得分范圍0-100；三級指標(biāo)原始分越高，藥物價值越高——采用公式1計算標(biāo)準(zhǔn)化得分，反之采用公式2。(1)(2)23Step7—計算綜合得分計算綜合得分：綜合評分=

指標(biāo)權(quán)重*指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化得分專家意見證據(jù)收集結(jié)果“Amethodforclinicalcomprehensiveevaluationofpediatricdrugsbasedonmulticriteriadecisionanalysis:exampleofthreekindsofinhaledcorticosteroidsforchildrenwithasthma”投稿于“pediatricdrugs”。Step8—藥品排序24藥物劑型生產(chǎn)廠家綜合得分排序布地奈德吸入混懸液編號780.231氟替卡松吸入氣霧劑編號1479.592布地奈德吸入粉霧劑編號678.983布地奈德吸入氣霧劑編號377.274布地奈德吸入氣霧劑編號175.305布地奈德吸入氣霧劑編號274.856布地奈德吸入粉霧劑編號574.257倍氯米松吸入混懸液編號373.638倍氯米松吸入粉霧劑編號1373.189布地奈德吸入粉霧劑編號472.3610倍氯米松吸入氣霧劑編號1170.7511倍氯米松吸入氣霧劑編號270.5912倍氯米松吸入氣霧劑編號1070.5813倍氯米松吸入氣霧劑編號968.6114倍氯米松吸入氣霧劑編號868.4015倍氯米松吸入氣霧劑編號1268.4016綜合評價結(jié)果：三種吸入性糖皮質(zhì)激素類藥物（共16個品規(guī)）臨床綜合評價的實證研究結(jié)果與臨床專家的推薦順序基本一致------布地奈德吸入混懸液綜合評分最高！利用以上方法基本實現(xiàn)了比較同一類別藥品不同通用名之間、同一通用名不同劑型、不同生產(chǎn)廠家之間藥品綜合價值的目標(biāo)。25Step9—敏感性分析敏感性分析：由于指標(biāo)權(quán)重受不同專家主觀影響，因此，需要改變不同的權(quán)重以驗證方法的穩(wěn)健性本研究采用五組不同的二級指標(biāo)權(quán)重組合進(jìn)行敏感性分析結(jié)果：綜合評分前五位的藥物排名無變化綜合評分后五位的藥物排名無變化布地奈德吸入混懸液始終排在第一位！本方法具有較好穩(wěn)健性！二級指標(biāo)層的權(quán)重26建立基于文獻(xiàn)證據(jù)開展兒童用藥臨床綜合評價方法專家意見證據(jù)收集結(jié)果“Methoddevelopmentforclinicalcomprehensiveevaluationofpediatricdrugsbasedonmulticriteriadecisionanalysis:applicationtoinhaledcorticosteroidsforchildrenwithasthma”投稿于“pediatricdrugs”。以上是基于現(xiàn)有證據(jù)構(gòu)建證據(jù)體的過程；但是，基于兒童群體的文獻(xiàn)證據(jù)如meta分析、原始RCT研究等，尤其是在中國兒童的臨床研究，往往存在數(shù)量的不足或多為觀察性研究，證據(jù)質(zhì)量普遍較低；我們往往可能面臨著現(xiàn)有兒童用藥現(xiàn)有證據(jù)不足及質(zhì)量不高的局面----27怎么辦？？？現(xiàn)有數(shù)據(jù)利用創(chuàng)造證據(jù)（難度與時間）文獻(xiàn)證據(jù)不足？大數(shù)據(jù)時代開展兒童用藥臨床綜合評價利用醫(yī)療大數(shù)據(jù)--------安全性評價依從性評價、經(jīng)濟(jì)性評價、有效性評價信息技術(shù)的發(fā)展、信息系統(tǒng)的完善實現(xiàn)了醫(yī)療行為的實時記錄--------產(chǎn)生了醫(yī)療大數(shù)據(jù)！可利用的醫(yī)療信息---電子病歷數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)1.人口學(xué)數(shù)據(jù)（性別、年齡、民族等）1.病程數(shù)據(jù)（入院記錄、病程記錄、出院小結(jié)、護(hù)理記錄等）2.檢驗數(shù)據(jù)（LIS系統(tǒng)）2.影像數(shù)據(jù)（X光，CT等）3.醫(yī)囑數(shù)據(jù)（住院醫(yī)囑、門診醫(yī)囑等）3.信號數(shù)據(jù)（監(jiān)護(hù)儀、呼吸機(jī)等）4.檢查報告（PAS，病理等）4.大量需要二次獲取數(shù)據(jù)（不良事件、病史數(shù)據(jù)、危險評分……）5.體溫單（體溫、心率、出入量、身高體重等）

6.付費(fèi)數(shù)據(jù)（ICD，病案首頁）

7.診斷數(shù)據(jù)（入院診斷、出院診斷、門診診斷）電子病歷資源的聯(lián)動整合通過計算機(jī)技術(shù)手段，鏈接HIS、LIS、PAS等院內(nèi)信息系統(tǒng)；利用唯一標(biāo)識碼，將同一患者全部數(shù)據(jù)按時間順序鏈接為縱向數(shù)據(jù)倉庫；數(shù)據(jù)包括：人口學(xué)特征數(shù)據(jù)、疾病診斷數(shù)據(jù)、處方數(shù)據(jù)、實驗室檢驗數(shù)據(jù)等。圖1縱向數(shù)據(jù)集病程數(shù)據(jù)病案首頁醫(yī)囑信息病程數(shù)據(jù)PACS結(jié)果數(shù)據(jù)病程數(shù)據(jù)病程之外數(shù)據(jù)利用醫(yī)療大數(shù)據(jù)開展兒童用藥臨床綜合評價方法探索基于醫(yī)療大數(shù)據(jù)開展臨床綜合評價醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)住院患兒結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)實驗室極端異常比例比較算法非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)自然語言處理、機(jī)器學(xué)習(xí)基于醫(yī)療結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)挖掘藥物不良反應(yīng)信號—安全性評價實驗室極端異常比例比較算法

（如果某位患者使用某個藥物之后，其實驗室檢驗數(shù)值相對于未服藥患者異常，則提示該藥可能發(fā)生藥物不良反應(yīng)）YoonD,etal.ClinicalPharmacology&Therapeutics,2012,91(3):467-474.藥物-不良事件關(guān)聯(lián)分析路線圖否是OR≥1是否發(fā)生ADE1:4匹配年齡、性別、診斷條件Logistic回歸分析陽性信號陰性信號醫(yī)院信息系統(tǒng)是否使用目標(biāo)藥物否否排除初始狀態(tài)是否正常初始狀態(tài)是否正常暴露組非暴露組采用前述方法識別ADE研究步驟確定待選藥物：15種藥物確定實驗室檢查指標(biāo)：51種指標(biāo)采用實驗室極端異常比例比較算法挖掘ADE信號軟件工具自動化藥物、實驗室指標(biāo)選擇結(jié)果34種類藥物抗菌藥磺胺甲惡唑環(huán)丙沙星注射用拉氧頭孢鈉(小)阿奇霉素利奈唑胺抗炎藥阿司匹林抗真菌藥氟康唑抗癲癇藥丙戊酸鈉抗病毒藥更昔洛韋抑制胃酸分泌藥注射用奧美拉唑鈉血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制藥福辛普利鈉片卡托普利抗腫瘤藥甲氨蝶呤免疫抑制他克莫司膠囊(普樂可復(fù))檢查輔助用藥碘海醇LactatedehydrogenaseIncreasedlactatedehydrogenaseLow‐densitylipoproteincholesterolIncreasedlow‐densitylipoproteinbcholesterolLipaseIncreasedlipaseLymphocyteIncreasedlymphocyteMyoglobinIncreasedmyoglobinNeutrophilDecreasedneutrophilcountPlateletIncreasedplateletcountDecreasedplateletcountPotassiumIncreasedpotassiumProlactinIncreasedprolactinProteinDecreasedproteinProthrombintimeIncreasedprothrombintimeDecreasedprothrombintimeRedbloodcellDecreasedredbloodcellcountReticulocyteIncreasedreticulocyteDecreasedreticulocyteSodiumDecreasedsodiumTotalbilirubinIncreasedtotalbilirubinTriglycerideIncreasedtriglycerideTriiodothyronineIncreasedtriiodothyronineDecreasedtriiodothyronineUricacidIncreaseduricacidUrinebloodIncreasedurinebloodUrineproteinIncreasedurineproteinUrobilinogenIncreasedurobilinogenWhitebloodcellIncreasedwhitebloodcellcount

DecreasedwhitebloodcellcountAdversedrugeventLaboratorytestabnormalityActivatedpartialthromboplastintimeIncreasedactivatedpartialthromboplastintimeDecreasedactivatedpartialthromboplastintimeAlaninetransaminaseIncreasedalaninetransaminaseAlkalinephosphataseIncreasedalkalinephosphataseAmmonemiaIncreasedammonemiaAmylaseIncreasedamylaseAspartatetransaminaseIncreasedaspartatetransaminaseBasophilDecreasedbasophilcountBloodureanitrogenIncreasedbloodureanitrogenCholesterolIncreasedcholesterolCreatinekinaseIncreasedcreatinekinaseCreatinineIncreasedcreatinineDirectbilirubinIncreaseddirectbilirubinEosinophilIncreasedeosinophilcountDecreasedeosinophilcountFibrinogenDecreasedfibrinogenFreethyroxineIncreasedfreethyroxineDecreasedfreethyroxineGamma‐glutamyltranspeptidaseIncreasedgamma‐glutamyltranspeptidaseGlucoseIncreasedglucoseHematocritDecreasedglucoseDecreasedhematocritHemoglobinIncreasedhemoglobinDecreasedhemoglobin藥物選擇原則：國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)上報；用量較大；藥品說明書、MM、文獻(xiàn)報道。共納入15種藥物。實驗室指標(biāo)選擇原則：我院已開展；可映射ADR；全面納入已選藥物已知ADR、文獻(xiàn)報道。共納入41種項目，51種異常指標(biāo)。利用醫(yī)療大數(shù)據(jù)開展兒童用藥臨床綜合評價方法探索基于醫(yī)療大數(shù)據(jù)開展臨床綜合評價醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)住院患兒結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)實驗室極端異常比例比較算法非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)自然語言處理、機(jī)器學(xué)習(xí)基于醫(yī)療非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)開展兒童用藥安全性評價-過敏反應(yīng)采用已知的過敏反應(yīng)病例作為訓(xùn)練集，建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型，去識別信息系統(tǒng)內(nèi)其他所有過敏反應(yīng)病例；對識別出的病例，再經(jīng)過臨床醫(yī)師、藥師的人工評估、確認(rèn)。采用流行病學(xué)方法設(shè)計分析目標(biāo)監(jiān)測藥物（復(fù)方維生素注射劑）與過敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險增加的因果關(guān)系。嚴(yán)重藥物過敏反應(yīng)的判定標(biāo)準(zhǔn)定義過敏反應(yīng)病例鑒定——文檔分類問題患兒體溫正常，精神反應(yīng)可，納奶可，無嘔吐，無咳嗽、吐沫、喘息、呼吸困難等，出入量基本平衡，排黃色糊狀便3次，監(jiān)測血糖在正常范圍內(nèi)。查體：神志清楚，精神反應(yīng)可，顏面、軀干及四肢皮膚暗黃，手足心淡黃染，鞏膜略黃染，呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕羅音，心音有力，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，觸之無哭鬧，肝肋下3cm可觸及，質(zhì)稍韌，脾肋下未及，腸鳴音正常，4次/分。四肢肌張力正常，肌力V級，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。心電監(jiān)測：血壓113/80mmHg，呼吸55次/分，心率141次/分，經(jīng)皮氧飽和度40％左右。查體:神志不清，抽泣樣呼吸，全身皮膚水腫、潮紅，暗紅色皮疹融合成片，軀干、外陰可見密集分布的水皰、大皰，部分水皰已破潰，露出鮮紅糜爛面，伴滲出，眼瞼稍腫脹，分泌物粘稠，口周皸裂伴脫屑，糜爛，雙側(cè)瞳孔不等大，左側(cè)瞳孔直徑約4mm，右側(cè)瞳孔直徑約3mm，對光反射遲鈍，球結(jié)膜水腫，雙肺呼吸音粗，可聞及細(xì)濕啰音，心率141次/分，心音鈍，律齊，心前區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，肝肋下2cm，質(zhì)