內(nèi)毒素血癥、細(xì)胞因子在失血性休克發(fā)展過程中的作用及治療對(duì)策

內(nèi)毒素血癥、細(xì)胞因子在失血性休克發(fā)展過程中的作用及治療對(duì)策

關(guān)鍵詞：失血性休克內(nèi)毒素細(xì)胞因子治療

失血性休克是臨床上較常見的危重癥之一，主要的治療手段是補(bǔ)充血容量、應(yīng)用升壓藥物等。但是有些患者即使血容量已被補(bǔ)足，升壓藥用到了極量，休克仍不能得到糾正，最終發(fā)展至死亡。因此，頑固性休克的治療成為臨床上的一大難點(diǎn)，徹底弄清休克的發(fā)病機(jī)制是進(jìn)行針對(duì)性治療的關(guān)鍵。近年來，人們對(duì)于細(xì)菌及內(nèi)毒素移位、細(xì)胞因子等在失血性休克由可逆向不可逆發(fā)展過程中的作用進(jìn)行了深入研究，取得了很大進(jìn)展，為臨床休克的治療提供了某些理論依據(jù)，本文對(duì)此作一綜述。

1腸源性菌血癥、內(nèi)毒素血癥的作用

失血性休克時(shí)的菌血癥、內(nèi)毒素血癥許多研究發(fā)現(xiàn)，失血性休克發(fā)生后出現(xiàn)了明顯的內(nèi)毒素血癥，休克復(fù)蘇后內(nèi)毒素血癥仍持續(xù)存在［1～3］。但對(duì)于菌血癥、內(nèi)毒素血癥在休克發(fā)展中有無意義卻出現(xiàn)了爭議。有人認(rèn)為，并發(fā)失血性休克后的內(nèi)毒素血癥只是休克過程中的一種生理現(xiàn)象，可能無任何病理意義。但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，失血性休克后的菌血癥、內(nèi)毒素血癥是促使休克向不可逆性轉(zhuǎn)化的重要原因之一，與休克的預(yù)后有明顯關(guān)系［4，5］。其中內(nèi)毒素血癥比菌血癥具有更重要的意義，因?yàn)閮?nèi)毒素血癥可以誘發(fā)大量炎性因子釋放入血，過量的炎性因子參與對(duì)機(jī)體的病理損害過程，導(dǎo)致休克進(jìn)一步惡化。

腸源性菌血癥、內(nèi)毒素血癥的發(fā)生機(jī)制目前認(rèn)為腸道是休克時(shí)內(nèi)毒素血癥的主要來源，主要依據(jù)有：①腸道是體內(nèi)與外界相通的最大空腔器官，腸道中所含細(xì)菌量很高，細(xì)菌種類達(dá)400多種，其中的革蘭氏陰性桿菌在生長繁殖過程中可釋放出大量內(nèi)毒素。②休克時(shí)門靜脈血內(nèi)毒素水平可顯著升高，峰值高于外周血［2］。③給動(dòng)物飼服有C-14油酸標(biāo)記的細(xì)菌，發(fā)生失血性休克后，外周血中C-14活性明顯升高［3］。④應(yīng)用口服不吸收的抗菌素或內(nèi)毒素拮抗劑(如多粘菌素B、乳果糖等)清潔腸道，休克動(dòng)物血內(nèi)毒素水平下降［1］。正常情況下，腸粘膜具有完好的屏障功能，可防止各種致病微生物及毒素的入侵，即使有少量的細(xì)菌、毒素通過了腸道屏障，也會(huì)被腸道的淋巴組織，脾臟、肝臟的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所清除，不會(huì)對(duì)機(jī)體造成損害。當(dāng)發(fā)生失血性休克時(shí)，各臟器血流灌注不足導(dǎo)致缺血，而腸粘膜缺血和缺血后的再灌注損傷，可以直接損害腸道屏障功能，造成腸粘膜通透性增加，使細(xì)菌、毒素透過腸道屏障發(fā)生移位，而且發(fā)生休克后機(jī)體的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受到抑制，不能有效地清除侵入機(jī)體的細(xì)菌、毒素等，最終出現(xiàn)腸源性內(nèi)毒素血癥。另外，失血性休克時(shí)，機(jī)體的細(xì)胞、體液免疫功能受抑，也是促使細(xì)菌、內(nèi)毒素發(fā)生移位的一個(gè)重要因素。

腸源性菌血癥、內(nèi)毒素血癥的防治鑒于腸源性菌血癥、內(nèi)毒素血癥在失血性休克中的作用，清除腸道細(xì)菌，對(duì)抗內(nèi)毒素便成為預(yù)防和治療休克的一種手段。主要的方法有以下幾種：①選擇性腸道去污染(SelctiveDecontaminationoftheDigestiveTract,SDD)：指口服腸道不吸收的抗菌素選擇性地抑制和殺滅腸道的致病菌，而不影響固有菌群的治療方法。應(yīng)用的抗菌素有新霉素、多粘菌素、妥布霉素、二性霉素B、慶大霉素、諾氟沙星等。SDD最初用于ICU的危重患者以減少獲得性感染的機(jī)會(huì)，取得了一定效果［8］。最常用的為PTA方案即聯(lián)合應(yīng)用多粘菌素E、妥布霉素、二性霉素B。②補(bǔ)充腸道正常菌群：腸道正常菌群對(duì)革蘭氏陰性致病菌有抑制作用，小鼠口服乳酸桿菌后，腸桿菌科細(xì)菌數(shù)明顯減少，能防止細(xì)菌移位［9］。③中和內(nèi)毒素：抗內(nèi)毒素血清、抗體能改善失血性休克動(dòng)物的肝、肺、腎、胃腸道的功能，提高生存率［1，10］，重組細(xì)菌性殺菌性通透蛋白(BPI)能夠結(jié)合內(nèi)毒素、抑制內(nèi)毒素介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的激活［11-12］，對(duì)失血性休克時(shí)的細(xì)菌移位與內(nèi)源性毒素血癥有治療作用［13］。多粘菌素B是一種陽離子性的多肽類抗生素，能特異性地與內(nèi)毒素分子中的類脂A部分結(jié)合而中和或滅活其毒性，能減輕休克動(dòng)物的內(nèi)毒素血癥，提高休克動(dòng)物存活率［14，15］。

2細(xì)胞因子的作用

失血性休克時(shí)細(xì)胞因子的變化機(jī)體發(fā)生失血性休克時(shí)，血中某些細(xì)胞因子如TNF、IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-8等的水平明顯增加，這些細(xì)胞因子參與了休克的發(fā)展過程［2，4，16］。正常情況下，這些細(xì)胞因子參與機(jī)體的免疫防御功能，起著殺滅外來病原微生物的作用，當(dāng)機(jī)體發(fā)生創(chuàng)傷、感染、休克時(shí)，這些因子就大量生成，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響。在病理情況下，內(nèi)毒素是引起TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等水平增加的主要原因［16，17］，拮抗內(nèi)毒素作用可明顯抑制休克后血漿TNF、IL-6等細(xì)胞因子的釋放增多［15～18］。TNFα、IL-1、IL-6是促使休克從可逆向不可逆轉(zhuǎn)化的最主要的炎性因子，它們與患者的預(yù)后密切相關(guān)。已有研究證實(shí)，休克死亡動(dòng)物血漿中TNFα水平明顯高于存活動(dòng)物［2］，休克時(shí)血漿IL-6水平變化與休克時(shí)重要臟器的功能變化、動(dòng)物存活率有明顯的相關(guān)性。TNFα、IL-6被認(rèn)為可以作為預(yù)測患者預(yù)后的標(biāo)志物，如果患者血中TNFα、IL-6持續(xù)高水平存在，則患者發(fā)展至多臟器功能衰竭以至死亡的可能性很大。

TNFα在休克時(shí)，機(jī)體產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子中，TNFα起著關(guān)鍵性作用。它作為前炎性因子，能誘導(dǎo)其他一系列因子產(chǎn)生，從而產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)(cascaderesponse)。網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的各種細(xì)胞如單核細(xì)胞、肺胞巨噬細(xì)胞、肝臟枯否氏細(xì)胞、腹膜巨噬細(xì)胞均可產(chǎn)生TNFα′，它可以促使中性粒細(xì)胞從骨髓釋放，通過誘導(dǎo)粘附因子的表達(dá)促使中性粒細(xì)胞趨化、聚集、粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞并脫顆粒釋放溶酶體，產(chǎn)生氧自由基等，TNFα還能促使單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的分化，激活巨噬細(xì)胞，使巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-1等其它細(xì)胞因子，IL-1和其細(xì)胞因子能提高組織細(xì)胞對(duì)TNFα效應(yīng)的敏感性。TNFα還能刺激急性期反應(yīng)蛋白的生成，激活凝血—纖溶、補(bǔ)體系統(tǒng)。在大鼠的失血性休克模型中，發(fā)生休克90分鐘內(nèi)毒素水平開始升高，150分鐘達(dá)峰值，TNF亦在休克90分鐘后明顯升高，120分鐘達(dá)峰值［1］，休克本身可以引起TNF升高，這在休克早期尤為重要，而休克后期的TNF大量產(chǎn)生可能是腸源性內(nèi)毒素吸收入血，激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，使其大量釋放TNF。失血性休克后血中TNFα水平很快達(dá)峰值，且恢復(fù)時(shí)間也較快，而組織內(nèi)的TNFα水平長時(shí)間維持在高水平，且峰值水平明顯高于血漿，說明休克后各組織器官內(nèi)TNFα表達(dá)增加，從而對(duì)臟器產(chǎn)生病理損害。

白介素IL-1或與TNFα同時(shí)生成，或是因TNFα發(fā)生效應(yīng)后生成，它主要來源于單核細(xì)胞和組織的巨噬細(xì)胞，它是粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，還能促進(jìn)肝臟急性期反應(yīng)蛋白的合成，促進(jìn)活化中性粒細(xì)胞的趨化、聚集，促進(jìn)其他細(xì)胞因子的合成、釋放。IL-6多在細(xì)胞受到TNFα、IL-1刺激后產(chǎn)生，作為B細(xì)胞的刺激因子肝細(xì)胞刺激因子，細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化因子，能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的活化、聚集。IL-8也參與了對(duì)機(jī)體損傷反應(yīng)，它由巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)粒細(xì)胞有強(qiáng)大的趨化性，能使中性粒細(xì)胞脫顆粒，產(chǎn)生氧自由基，它還能加強(qiáng)其他因子的作用。

對(duì)抗細(xì)胞因子的治療采用細(xì)胞因子的抗體來中和細(xì)胞因子，從而減輕細(xì)胞因子對(duì)機(jī)體的損害，已引起許多學(xué)者的關(guān)注。在動(dòng)物重度失血性休克模型中，應(yīng)用TNFα單抗可以中和循環(huán)中的TNFα，降低TNFαmRNA的表達(dá)，能有效地防止多器官功能障礙，降低動(dòng)物死亡率［19］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)可以阻斷IL-1對(duì)組織損傷作用［20］，應(yīng)用IL-6的單抗可以使大鼠在遭受以致命的大腸桿菌感染時(shí)以及在予以致死量的TNFα?xí)r得以存活［21］。給予IL-8的單抗能夠防止中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織滲透和損傷［22］。

失血性休克的發(fā)生發(fā)展是很復(fù)雜的病理過程，有許多因素參與其中。依靠單一因素來解釋其全貌是不可能的。由于休克引起了臟器的血流灌注不足，從而誘發(fā)了包括腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素移位，大量炎性細(xì)胞因子的合成、釋放等在內(nèi)的諸多不良反應(yīng)，最終導(dǎo)致各臟器功能不全，發(fā)展成不可逆休克。因此，在臨床失血性休克的治療過程中，應(yīng)采取具體的針對(duì)性措施來對(duì)抗上述不良因素，這可能是將來預(yù)防和治療頑固性失血性休克的一個(gè)突破方向。

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