如何進行原料藥的研發(fā)

內(nèi)容立項路線設計打通路線工藝優(yōu)化、特性研究放大驗證持續(xù)改進典型研發(fā)的缺陷性本文檔共76頁；當前第1頁；編輯于星期三\23點35分立項立項目標要清晰市場、類別、時間各公司都有自己的方式重點-研發(fā)要與市場相結(jié)合-注冊要與專利相結(jié)合-立項要經(jīng)過詳細的論證-立項完成后要有相應的記錄和報告本文檔共76頁；當前第2頁；編輯于星期三\23點35分路線設計流程具體項目指標設計合成路線專利確認注冊確認項目終止項目終止小試啟動本文檔共76頁；當前第3頁；編輯于星期三\23點35分路線設計-文獻檢索對API性質(zhì)的研究-原研說明書的研究：溶解度，pKa,最大劑量等信息-專業(yè)數(shù)據(jù)庫：如Dialog、Thomson-其他專利文獻信息對合成路線的研究-各條路線、合成專利和文獻報告

目的：列出各條路線的優(yōu)缺點、檢索專利狀態(tài)，為路線選擇提供支持。本文檔共76頁；當前第4頁；編輯于星期三\23點35分路線設計-產(chǎn)品設計（1）目的：評估目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況-QTTP(QualityTargetProductProfile)對于API來說，QTTP一般關注以下幾點-與API化學性質(zhì)相關

雜質(zhì)：有機雜質(zhì)\殘留溶劑\殘留試劑-大于定量限的雜質(zhì)，不能高于原研-其他：符合既定藥典或者ICH要求

含量：98.0%-102.0%

其他指標：外觀、鑒別、重金屬、水分、干燥失重、熾灼殘渣、等等本文檔共76頁；當前第5頁；編輯于星期三\23點35分

路線設計-產(chǎn)品設計（2）-與制劑劑型相關的物理性質(zhì)顆粒度晶型、鹽類-影響可壓性、溶解性-與穩(wěn)定性相關一般要求：室溫狀態(tài)能保存2年以上特殊產(chǎn)品根據(jù)性質(zhì)制定保存條件本文檔共76頁；當前第6頁；編輯于星期三\23點35分路線設計概況:參與人員：工藝研發(fā)、晶型研發(fā)、分析、注冊、專利好的路線具有的特征-經(jīng)濟性-綠色安全-起始原料商業(yè)化可得、性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控不同市場，可能采取不同的開發(fā)策略。-各國家的注冊法規(guī)有差異-各國的專利法規(guī)有差異本文檔共76頁；當前第7頁；編輯于星期三\23點35分路線設計概況路線設計實例-鹽類的選擇-合成路線選擇-基因毒性風險-中間體控制本文檔共76頁；當前第8頁；編輯于星期三\23點35分2023/6/19路線選擇案例-錯誤的鹽（1）概述產(chǎn)品A為了避專利，一開始開發(fā)了氫溴酸鹽，在完成所有的開發(fā)驗證后，發(fā)現(xiàn)殘留溶劑檢測有2個未知雜質(zhì)峰沒有歸屬，經(jīng)GC-MS確定后，認為可能是溴甲烷和異溴丙烷，回過來再重新對工藝進行梳理，確定工藝合成路線中可能會產(chǎn)生以下兩個遺傳毒性物質(zhì)。溴甲烷：中間體用到的甲醇殘留在成鹽工序，與氫溴酸反應產(chǎn)生；異溴丙烷：中間體精制過程中用到的異丙醇殘留在成鹽工序，與氫溴酸反應產(chǎn)生。本文檔共76頁；當前第9頁；編輯于星期三\23點35分2023/6/19路線選擇案例-錯誤的鹽（2）重新開發(fā)方法控制，產(chǎn)品測定結(jié)果數(shù)據(jù)可以看出溴甲烷和異溴丙烷在API和制劑中殘留量都很高，此該項目由于產(chǎn)品選擇了錯誤的鹽而終止。本文檔共76頁；當前第10頁；編輯于星期三\23點35分路線選擇案例-高遺傳毒性風險（1）概述企業(yè)合成吡格列酮經(jīng)歷了兩條路線，從這個項目可以一窺各個官方和制劑用戶對遺傳毒性雜質(zhì)逐漸重視的過程。2005年開始研發(fā)并申報的工藝1，使用的起始原料、中間體和試劑有7個后來被評估為具潛在遺傳毒性。除此此外，還有一個潛在的遺傳毒性雜質(zhì)氯乙烷。本文檔共76頁；當前第11頁；編輯于星期三\23點35分路線選擇案例-高遺傳毒性風險（2）雜質(zhì)控制水平如下：本文檔共76頁；當前第12頁；編輯于星期三\23點35分路線選擇案例-高遺傳毒性風險（3）在2010年以后，隨著對遺傳毒性的認識，客戶和官方對于存在遺傳毒性雜質(zhì)風險的產(chǎn)品越來越敏感。因此，企業(yè)重新研發(fā)新的一條遺傳毒性雜質(zhì)少的合成工藝路線。路線2包含兩個遺傳毒性雜質(zhì)，一個是甲磺酰氯，另一個是甲磺酰氯與乙醇的反應副產(chǎn)物甲磺酸乙酯。自2011年開始，新的客戶以及老客戶均陸續(xù)采用工藝2代替工藝1。本文檔共76頁；當前第13頁；編輯于星期三\23點35分路線選擇-控制策略產(chǎn)品C開發(fā)初期，為了控制成本，成品前4步的中間體全是油狀物或者不分離直接向后反應。存在問題：中間體中含有大量的溶劑、雜質(zhì)殘留（超過2%的雜質(zhì)有9個）。雜質(zhì)譜混亂，無法解釋其控制策略，注冊文件描述非常難度。綜合評估后，將其中的兩個中間體提純拿出固體；另兩個中間體按不分離的中間體的方式加中間控制，產(chǎn)品順利注冊成功。本文檔共76頁；當前第14頁；編輯于星期三\23點35分打通路線流程小試合成中間體、成品樣品確認注冊路線評估晶型確認工藝優(yōu)化項目終止項目是否繼續(xù)中間體、成品分析結(jié)果注冊路線確認單晶型評估報告項目節(jié)點報告本文檔共76頁；當前第15頁；編輯于星期三\23點35分打通路線（1）合成研發(fā)人員-按設計的路線實驗，拿到產(chǎn)品-確定合成步驟

以X,Y開始，經(jīng)縮合、上保護、氫化、水解、成鹽反應得到目標產(chǎn)物分析人員-前期中間體分析：NMR、Mass-反應進程監(jiān)控：快速液相色譜通用方法-原料、中間和成品：初步建立日常分析方法雛形本文檔共76頁；當前第16頁；編輯于星期三\23點35分打通路線（2）晶型研發(fā)人員-晶型篩選的工作越早啟動越好-晶型篩選樣品來源小試合成樣品外購樣品以化合物專利趕樣從制劑提取本文檔共76頁；當前第17頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化流程優(yōu)化工藝質(zhì)量風險評估質(zhì)量風險評估工藝特性研究質(zhì)量研究設計優(yōu)化方案根據(jù)QTTP\CQA\雜質(zhì)譜確定關鍵工序正交試驗確認關鍵工藝參數(shù)單因素試驗確認參數(shù)設計范圍破壞性試驗確認工藝的耐受性評估關鍵質(zhì)量屬性，確認控制策略本文檔共76頁；當前第18頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-概況（1）工藝優(yōu)化約占整個項目50%以上的時間QbD貫穿整個研發(fā)過程，優(yōu)化路線過程中的QbD會以文件的形式體現(xiàn)出來主要工作-通過減少生產(chǎn)周期和單元操作，將雜質(zhì)最

小化、收率最大化并固定合成方法-確定正確的晶型-評估產(chǎn)品的工藝特性

確定產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性、關鍵物料屬性、關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數(shù)之間的關系并制定各個步驟的控制策略。本文檔共76頁；當前第19頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-概況（2）路線優(yōu)化小試DOE放大實驗工藝特征研究工藝確定本文檔共76頁；當前第20頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-前期工作團隊

-預評估產(chǎn)品的CQA并將CQA按重要性進行順序合成步驟：難控制的雜質(zhì)結(jié)晶步驟：顆粒度、晶型-預評估雜質(zhì)譜1.合成的機理和各個中間體結(jié)構(gòu)基本確定，可以初步

畫出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜2.根據(jù)雜質(zhì)的合成難易情況和去除的難易情況，確定

雜質(zhì)合成的先后順序-根據(jù)雜質(zhì)的走向，研發(fā)與分析部門一起確定需要控的

步驟。本文檔共76頁；當前第21頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-確定起始物料（1）起始物料：優(yōu)化工藝的起點起始物料選擇考慮-是藥物活性物質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)片段-商業(yè)化可供的一般化學品，市場上至少有

2-3家以上的生產(chǎn)供應商-反應步驟，在起始原料和最終的中間體之間

至少2-3步，而且有相應的純化和分離步驟-化合物結(jié)構(gòu)的復雜性，如有一到兩個以上

手性中心一般認為結(jié)構(gòu)比較復雜，建議考慮

將手性形成前的物料作為SM本文檔共76頁；當前第22頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-確定起始物料（2）外購VS自己合成：研發(fā)和注冊之間的平衡-研發(fā)人員：路線越短越好，減少研發(fā)工作量，縮短研發(fā)周期-注冊人員：能長則長，減少注冊風險解決方式：風險評估-起始物料前端的物料的特性或者操作條件的更改對成品質(zhì)量不會產(chǎn)生顯著影響-影響成品雜質(zhì)分布（尤其是不能在工藝中精制去除的）的原料包含在注冊步驟中。

由起始原料帶入的雜質(zhì)不能是成品中雜質(zhì)的顯著水平的來源（不得大于0.1%）-供應商的質(zhì)量體系、研發(fā)能力以及合作密切程度

本文檔共76頁；當前第23頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-溶劑、試劑等物料的確定原則-提高收率，提高產(chǎn)品質(zhì)量-易去除、易回收-綠色環(huán)保重點考慮-貴金屬的回收套用-溶劑的回收套用-母液的回收套用本文檔共76頁；當前第24頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-標準品的制備工藝優(yōu)化過程中研發(fā)人員的挑戰(zhàn)之一包括API工作標準品和雜質(zhì)標準品方法-外購：USP\EP\中檢所，標準品\試劑公司-精制：原料、中間體、成品-母液提取-破壞性試驗-重新合成；設計雜質(zhì)合成路線-制備色譜本文檔共76頁；當前第25頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究分析方法的開發(fā)破壞性試驗預穩(wěn)定性試驗原研片的研究

注：質(zhì)量研究工作與工藝特性研究穿插并行，無先后次序本文檔共76頁；當前第26頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（1）分析方法開發(fā)平臺本文檔共76頁；當前第27頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（2）檢測波長的選擇-要兼顧主峰和雜質(zhì)的吸收-難以取舍時盡量取雜質(zhì)吸收強的波長色譜柱-保留時間、保留值、分離度、對稱因子流動相pH和有機相的選擇-對色譜柱的影響-對待分析樣品的影響-洗脫時間本文檔共76頁；當前第28頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（3）各組份在優(yōu)化條件下得到的重要方法指標-分離度-拖尾因子-精確度系統(tǒng)適應性參數(shù)初選分析方法確認本文檔共76頁；當前第29頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（4）本文檔共76頁；當前第30頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_預強降解試驗目的-評估雜質(zhì)對成品質(zhì)量的影響-評估環(huán)境參數(shù)變化對成品質(zhì)量的影響-為包裝材料以及貯存條件選擇提供依據(jù)試驗內(nèi)容-強酸、強堿-高溫、高濕-強光（強紫外光、日照光）

-氧化本文檔共76頁；當前第31頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_預穩(wěn)定性試驗目的-初步考察產(chǎn)品物化性質(zhì)的穩(wěn)定性-考察包裝材料的適應性-為制定內(nèi)控標準，特別是強降解物質(zhì)的放行標準提供依據(jù)-為確定正式的穩(wěn)定性試驗方案提供支持試驗條件-穩(wěn)定性試驗加速條件或者更苛刻檢測項目-雜質(zhì)以及從預強降解試驗中發(fā)現(xiàn)的不穩(wěn)定因素，如：產(chǎn)品容易吸水-晶型指標本文檔共76頁；當前第32頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_原研片研究研究原研片的雜質(zhì)情況-制定貨架期標準的雜質(zhì)指標原研有的大于定量限度的，雜質(zhì)不得超過原研含量原研沒有的，按ICH要求確定-為工藝優(yōu)化提供目標雜質(zhì)總體水平與原研靠近本文檔共76頁；當前第33頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究概況（1）需要理解的要素QualityTargetProductProfile(QTPP)目標產(chǎn)品質(zhì)量概況CriticalQualityAttributes(CQA)關鍵質(zhì)量屬性CriticalMaterialAttributes(CMA)關鍵物料屬性CriticalProcessParameters(CPP)關鍵工藝參數(shù)DesignSpace(DS)設計空間ControlStrategy(CS)控制策略本文檔共76頁；當前第34頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究概況（2）起始物料單元操作產(chǎn)品CMAsCSCPPsDSCSCQAsOTTPCS本文檔共76頁；當前第35頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究目的識別和建立關鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)建立有效的生產(chǎn)工藝參數(shù)的范圍建立生產(chǎn)控制范圍-不必建立臨界范圍建立起始原料和中間體的關鍵質(zhì)量屬性本文檔共76頁；當前第36頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究方法分析各個參數(shù)是否會有放大效應或者是與設備選型相關-無關的參數(shù)：在小試階段進行試驗，摸索相應的工藝可接受參數(shù)范圍（PAR）-先優(yōu)化再放大-有關的參數(shù)：待kg級放大、試產(chǎn)后考慮進行PAR的試驗-先放大再優(yōu)化

（具體的關鍵工藝參數(shù)確定方法在“原料藥的工藝研究與放大”課程中有詳細介紹）本文檔共76頁；當前第37頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究_起始物料（1）起始物料的關鍵質(zhì)量屬性-根據(jù)起始物料的合成路線以及產(chǎn)品特性，

確定起始物料的雜質(zhì)情況研發(fā)人員的化學知識與供應商的溝通

-根據(jù)起始物料雜質(zhì)對下一步的影響確定起

始物料的關鍵質(zhì)量屬性一般為實際存在的雜質(zhì)情況

-在優(yōu)化過程中，使用不同質(zhì)量的起始物料

進行平行實驗，考驗工藝的耐受性并根據(jù)

結(jié)果以及供應商的質(zhì)量情況確定起始物料

的雜質(zhì)指標

。

本文檔共76頁；當前第38頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究_起始物料（2）要完成此研究，需要-研發(fā)人員合成/購置相應的雜質(zhì)-分析人員開發(fā)檢測方法-供應鏈培育合格供應商注意點：起始物料的質(zhì)量研究不是一勞永逸的，也是貫穿整個研發(fā)過程的。-產(chǎn)品TT的案例本文檔共76頁；當前第39頁；編輯于星期三\23點35分API-起始物料的質(zhì)量研究案例簡述-產(chǎn)品TT在2011年底（研發(fā)階段），因供求問題，更換了起始物料Tf-8的供應商。小試確認小試確認結(jié)束，有穩(wěn)定未知雜質(zhì)。-在2012年產(chǎn)品的試產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)成品中有雜質(zhì)（雜質(zhì)X）遠超過我們原來制定的單個未知雜質(zhì)指標0.10%（約0.27%），重新進行相應研發(fā)工作

對雜質(zhì)X進行了結(jié)構(gòu)確認，確定為一個溴取代雜質(zhì)確定其來源試驗工藝去除能力本文檔共76頁；當前第40頁；編輯于星期三\23點35分API-起始物料的質(zhì)量研究(2)-為了在成品中能控制此溴代雜質(zhì)，我們著手：

取不同含量的溴代雜質(zhì)進行工藝耐受性試驗，最終確定如果要得到合格的成品，這個雜質(zhì)在起始物料中必須控制在0.07%以內(nèi)。

與供應商進行接觸，讓供應商從其工藝及物料的屬性出發(fā)來降低此雜質(zhì)含量。本文檔共76頁；當前第41頁；編輯于星期三\23點35分API-起始物料的質(zhì)量研究(3)最終，我們對起始物料的質(zhì)量標準進行了修訂，重新修訂起始物料標準，將溴代雜質(zhì)控制在0.05%以內(nèi)，如下：本文檔共76頁；當前第42頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（1）中間體的關鍵質(zhì)量屬性-雜質(zhì)以及中間體穩(wěn)定性研發(fā)需要做的工作-根據(jù)雜質(zhì)譜，合成分離雜質(zhì)標準品-考察中間體雜質(zhì)最高承受量，為制定中間體質(zhì)量標準提供依據(jù)-考察中間物料的暫存時間，為生產(chǎn)時間安排提供依據(jù)反應液兩個單元操作之間分離的中間體本文檔共76頁；當前第43頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（2）需分析配合建立有效的中控方法（建議采用定量方法）-雜質(zhì)含量-異構(gòu)體含量-使用外標法測體系內(nèi)收率-反應完全度本文檔共76頁；當前第44頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（3）根據(jù)各項試驗結(jié)果，確定產(chǎn)品雜質(zhì)譜以及各物料的關鍵質(zhì)量屬性，建立有關的控制策略。注意事項-不僅雜質(zhì)的來源要確認清楚，其去向也要作說明本文檔共76頁；當前第45頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（4）6-氯代雜質(zhì)7-氯代雜質(zhì)6-氯代雜質(zhì)+7-氯代雜質(zhì)≤0.2%本文檔共76頁；當前第46頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（5）雜質(zhì)B和C均在第六步形成，后面兩步工序無法有效去除，這兩個雜質(zhì)只能在前面控制，在第五步的時候通過控制反應時間，將反應液中的含量控制在0.%以內(nèi)，確保中間體中的含量小于0.2%雜質(zhì)B雜質(zhì)CEB-06/07/08工藝不能去除EB-06/07/08工藝不能去除EB-06工序控制（≤0.15%）EB-06工序控制（≤0.15%）EB-05控制氯代雜質(zhì)含量≤0.2%反應溫度確認，控制反應終點70℃反應50-70min時間氯代雜質(zhì)30min0.13%60min0.25%90min0.40%120min0.54%本文檔共76頁；當前第47頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究_成品關鍵質(zhì)量屬性根據(jù)以上的研究結(jié)果，可以確定產(chǎn)品與合成相關的關鍵質(zhì)量屬性-API的關鍵質(zhì)量屬性之一是雜質(zhì)，但并不是所有的雜質(zhì)都是關鍵的，要結(jié)合控制策略確定對產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響的雜質(zhì)

降解物質(zhì)難以除去的雜質(zhì)

難以控制的雜質(zhì)

-晶型和顆粒度受設備影響大，主要在放大試驗中重點考慮。本文檔共76頁；當前第48頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究_整體控制策略雜質(zhì)譜雜質(zhì)去向分析控制策略-原料、中間體、成品的質(zhì)量標準-反應參數(shù)-反應終點判斷本文檔共76頁；當前第49頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究_整體控制策略-雜質(zhì)去向分析圖本文檔共76頁；當前第50頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化-工藝特性研究_整體控制策略-雜質(zhì)去向分析表本文檔共76頁；當前第51頁；編輯于星期三\23點35分52工藝優(yōu)化-工藝特性研究_整體控制策略-雜質(zhì)控制策略本文檔共76頁；當前第52頁；編輯于星期三\23點35分工藝優(yōu)化后成果小試總結(jié)-盡量參考CTD格式-滿足放大的所有信息支持-個別項目可以獨立出來形成單獨文件質(zhì)量風險分析報告分析方法研究報告專利報告產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性以及控制報告本文檔共76頁；當前第53頁；編輯于星期三\23點35分中試立項文件準備DOE物料準備設備準備試產(chǎn)方案是否批準實施試產(chǎn)是否批準項目完成項目終止試產(chǎn)驗收報告放大流程工藝安全和工藝控制調(diào)查表、工藝安全論證表、已有潛在的副反應調(diào)查表、EHS論證申請表、安全周知卡、工藝培訓物料代號申請、采購申請單、原料中間體成品質(zhì)量標準設備確認表、工藝流程圖試產(chǎn)方案、試產(chǎn)批記錄、取樣方案、工藝參數(shù)確認方案、清洗方法、清洗檢測方案、三廢處理方案、溶劑回收方案試產(chǎn)總結(jié)、物料平衡、生產(chǎn)日報、現(xiàn)場技術指導、GMP跟蹤關鍵工藝參數(shù)確認方案本文檔共76頁；當前第54頁；編輯于星期三\23點35分工藝放大（1）放大注意事項-工藝逐級放大

每次放大的倍數(shù)要根據(jù)風險分析結(jié)果確定，建議控制在20倍以內(nèi)放大參考工藝優(yōu)化過程中制定的工藝、識別關鍵工藝步驟和確定的參數(shù)可接受范圍進行-由于參數(shù)還沒有充足的數(shù)據(jù)支持，可以根據(jù)設備狀況調(diào)整，以拿到合格產(chǎn)品為主要目標-放大的設備與后期的驗證的設備要保持一致-盡可能多的增加取樣點和取樣頻次-關注安全風險本文檔共76頁；當前第55頁；編輯于星期三\23點35分工藝放大（2）識別工藝-針對放大過程中的參數(shù)偏移重新進行工藝優(yōu)化-質(zhì)量風險分析更有針對性-參數(shù)直接與生產(chǎn)檢測儀器掛鉤-雜質(zhì)分析與實際生產(chǎn)一致本文檔共76頁；當前第56頁；編輯于星期三\23點35分工藝放大_質(zhì)量研究工藝放大過程使用了商業(yè)化的原料-關注供應商起始原料的一致性，特別是不同批次雜質(zhì)情況是否相當；-放大批次的中間體質(zhì)量能否重復小試水平，不僅僅是符合標準，包括雜質(zhì)個數(shù)、含量；-成品重新走全梯度，觀察是否有異常雜質(zhì)出現(xiàn)，降低質(zhì)量風險；與放大效應相關屬性的研究-晶型是否有轉(zhuǎn)化-影響PSD的因素，包括打粉工藝本文檔共76頁；當前第57頁；編輯于星期三\23點35分商業(yè)化驗證流程驗證主計劃驗證文件實施驗證驗證總結(jié)注冊動態(tài)核查是否完成驗證方案、工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程、批記錄、清洗方案、清洗規(guī)程、清洗記錄、驗證取樣方案驗證報告、生產(chǎn)總結(jié)、穩(wěn)定性方案、清洗驗證報告、工藝參數(shù)確認報告本文檔共76頁；當前第58頁；編輯于星期三\23點35分商業(yè)化驗證-驗證前準備工作工作量主要集中在分析部門-工作標準品和雜質(zhì)標準品的標定-分析方法驗證-設備的清洗檢測方法驗證團隊工作：QA\QC\RA\EHS\RD\生產(chǎn)相關-確定生產(chǎn)批量：商業(yè)化驗證批次：供申報用，從上市后的合理批量反推初次驗證的批量客戶申報階段需要的量

-確定生產(chǎn)場地：滿足注冊要求-確定注冊路線,對于路線很長的產(chǎn)品，確認合理的中試方案-各項的驗證相關的方案起草本文檔共76頁；當前第59頁；編輯于星期三\23點35分商業(yè)化驗證-新指南與傳統(tǒng)驗證的區(qū)別（1）FDA工藝驗證指導原則-GuidanceforIndustryProcessValidation:-GeneralPrinciplesandPractices,FDA,January2011-FDA不要求一定驗證三批-有足夠數(shù)據(jù)支持的時候，驗證一批即可新的驗證指南

包含3各階段

工藝設計工藝確認/驗證持續(xù)改進-著重對工藝的評估和理解本文檔共76頁；當前第60頁；編輯于星期三\23點35分商業(yè)化驗證-新指南與傳統(tǒng)驗證的區(qū)別（2）傳統(tǒng)工藝-重點關注文件和記錄-忽略對工藝的理解-為保證產(chǎn)品額質(zhì)量，工藝最好維持不變本文檔共76頁；當前第61頁；編輯于星期三\23點35分商業(yè)化驗證-質(zhì)量研究產(chǎn)品無法性質(zhì)研究報告：工藝的穩(wěn)定性-溶解度、顆粒度、晶型-雜質(zhì)情況正式的穩(wěn)定性試驗-加速-ZoneIV-長期本文檔共76頁；當前第62頁；編輯于星期三\23點35分商業(yè)化轉(zhuǎn)移立項-市場因素注冊相關的內(nèi)容-場地變更-工藝變更-設備變更關注內(nèi)容-更大規(guī)模的放大效應-更多部門的協(xié)調(diào)-人員的影響-偏差的影響-工業(yè)化設備對工藝的沖突本文檔共76頁；當前第63頁；編輯于星期三\23點35分工藝的持續(xù)改進細節(jié)對工藝的影響-之前不重要的物料屬性會變更-產(chǎn)品A:鹽酸鹽，最后產(chǎn)品中溴含量超標。原因：氯化氫中

含溴化氫-產(chǎn)品B：鹽酸與一個無機鹽反應后形成一個弱酸，再向后

反應，產(chǎn)品發(fā)黃。

原因：鹽酸氣中氯氣含量超標-根源：不同廠家有不同的工藝，造成了雜質(zhì)的不同氯氣+氫氣；三氯氧磷；濃硫酸+氯化鈉；副產(chǎn)氣。

-最終解決將相應的影響因素定入指標監(jiān)控規(guī)定工藝試驗的物料的合成工藝本文檔共76頁；當前第64頁；編輯于星期三\23點35分注冊以及缺陷典型有關研發(fā)的缺陷有：-起始物料的選擇-雜質(zhì)控制限度-晶型控制-研發(fā)報告具體案例本文檔共76頁；當前第65頁；編輯于星期三\23點35分API研發(fā)缺陷—起始物料選擇（1）企業(yè)坎地沙坦酯申報是以C6為起始物料，后經(jīng)上四氮唑、上保護基、酯化、脫保護基四步化學反應，以及一步精制得到API，企業(yè)選擇的理由有：C6是最終結(jié)構(gòu)坎地沙坦酯的顯著組成部分；C6是商業(yè)化可得的化學合成品，主要用于藥品合成；從坎地沙坦酯仍有4步合成反應，1步精制反應，每個中間體均是分離的并建立了相應的質(zhì)量標準，可以達到對產(chǎn)品的質(zhì)量控制。本文檔共76頁；當前第66頁；編輯于星期三\23點35分API研發(fā)缺陷—起始物料選擇（2）申報過程中，還是有些官方認為坎地沙坦酯的起始原料坎地沙坦環(huán)合物（C6）結(jié)構(gòu)太復雜，不適合作為起始原料，要求合成步驟往前推，重新定義一個基礎結(jié)構(gòu)的物質(zhì)作為起始原料。從C6的合成路線來看，和C6結(jié)構(gòu)類似的結(jié)構(gòu)在C4就已經(jīng)形成。本文檔共76頁；當前第67頁；編輯于星期三\23點35分API研發(fā)缺陷—起始物料選擇（3）考慮到C6的結(jié)構(gòu)確實較為復雜，雖然也符合作為起始原料的條件，但是為了能夠更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，降低對產(chǎn)品質(zhì)量影響的風險，我們決定按照官方的要求將控制步驟提前。將按GMP條件生產(chǎn)的路線提前3步；對供應商進行了重新評估；并對這3步的工藝進行驗證；重新研究了新定義的起始物料的潛在的工藝雜質(zhì)和殘留溶劑，并對其中的工藝雜質(zhì)和殘留溶劑帶入成品中的情況進行了討論。本文檔共76頁；當前第68頁；編輯于星期三\23點35分API研發(fā)缺陷—雜質(zhì)控制限度（1）產(chǎn)品的O的起始原料DMDO-Cl中原質(zhì)量標準規(guī)定雜質(zhì)1≤5.0%，總雜≤10.0%，相應的驗證批次DMDO-Cl檢測數(shù)據(jù)如下：本文檔共76頁；當前第69頁；編輯于星期三\23點35分API研發(fā)缺陷—雜質(zhì)控制限度（2）DCP程序官員反饋，需要提供質(zhì)量標準制定的依據(jù)。企業(yè)答復：制定依據(jù)是R&D小試數(shù)據(jù)，并且用雜質(zhì)1大于0.5%的DMDO-Cl生產(chǎn)的成品符合標準，及與這個數(shù)據(jù)，修改指標如下：結(jié)果：DCP程序各官方：數(shù)據(jù)符合DOE范圍，可以接受本文檔共76頁；當前第70頁；編輯于星期三\23點35分API研發(fā)缺陷—雜質(zhì)控制限度（3）在DCP批準的基礎上，我們申請了CEP，EDQM官員認為應該根據(jù)生產(chǎn)的實際情況收緊雜質(zhì)1指標，從而