妊娠合并風(fēng)濕免疫性疾病診療及管理常規(guī)

妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療及管理常規(guī)廣州市衛(wèi)生局圍產(chǎn)保健產(chǎn)科組自身免疫性疾病是指免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織產(chǎn)生病理性免疫應(yīng)答,導(dǎo)致正常的自身組織和細(xì)胞損傷破壞系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus,SLE是一種由多因素參與自身免疫介導(dǎo)以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病,患者體內(nèi)可出現(xiàn)多種自身抗體,并通過(guò)免疫復(fù)合物等途徑累及全身多個(gè)系統(tǒng)，好發(fā)于生育年齡女性,其主要臨床特征是，血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代E妊。一、妊娠與SLE的相互影響（一）SLE對(duì)妊娠的影響：1、SLE對(duì)妊娠率的影響：SLE患者的妊娠率同正婦女無(wú)顯差別,治療量的皮質(zhì)激素一不影響卵。2SLE對(duì)胎兒及新生兒的影響SLE長(zhǎng)、絨毛生長(zhǎng)受損等有關(guān)SLE合并可新紅，狼和天性導(dǎo)征兒膚現(xiàn)斑,可于3個(gè)內(nèi)消失,不生室是的,常發(fā)孕180周內(nèi)，免機(jī)抗Roa和抗SSSB等有這可房房室壞房阻出身器。3SLE對(duì)母體的影響SLE患者妊娠期高血壓及子癇前期風(fēng)險(xiǎn)增加狼瘡腎炎在妊娠期活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增加更容易并發(fā)子癇前期由于圍生期婦女處于高凝狀態(tài)SLE的基礎(chǔ)病變使孕產(chǎn)婦易發(fā)生肺栓塞及心血管栓塞等并發(fā)癥長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類(lèi)激素者,易發(fā)生感染、骨質(zhì)疏松、低鈣等；另外SLE孕婦發(fā)生產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)也增高。（二）妊娠對(duì)SLE的影響1、妊娠期SLE病情變化：可出現(xiàn)惡化、緩解或無(wú)影響等變化SLE的惡化率與受孕時(shí)SLE的活動(dòng)情況和嚴(yán)重程度密切相關(guān)。研究表,SLE患者妊娠若處于緩解期病情穩(wěn)定者,在產(chǎn)科及免疫學(xué)專(zhuān)家的指導(dǎo)及嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下,母兒相對(duì)較安全；1狼瘡活動(dòng)期妊娠,則不良結(jié)局發(fā)生率高但即使妊娠前已處于病情穩(wěn)定期,妊娠后狼瘡仍可能在妊娠及產(chǎn)后的各個(gè)時(shí)期惡化,其惡化時(shí)間多出現(xiàn)在妊娠早期和產(chǎn)褥期，并且產(chǎn)后病情惡化的程度多較嚴(yán)重,可能與妊娠期增加的糖皮質(zhì)激素在產(chǎn)后驟然下降有關(guān)。2、孕期SLE惡化的高危因素：SLE合并心腎及血管等重要器官損害者惡化率高于皮膚關(guān)節(jié)型患者妊娠前病情活動(dòng)或治療期短緩解不足3年者孕期惡化率高；孕期未行治療及免疫監(jiān)測(cè)者惡化率高；二、SLE的診斷及病情評(píng)估（一）SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)：2009年SLE國(guó)際臨床協(xié)助組對(duì)SLE的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂分為臨床和免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)兩個(gè)部分，并將標(biāo)準(zhǔn)條件由原來(lái)的11項(xiàng)增加至17項(xiàng)，包括11項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和6項(xiàng)免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；1、臨床標(biāo)準(zhǔn)有：①急性或亞急性皮膚狼瘡表現(xiàn)，②慢性皮膚狼瘡表現(xiàn)，③口鼻部潰瘍④脫發(fā)⑤炎性滑膜（可觀察到2個(gè)外周關(guān)節(jié)腫脹或壓痛伴晨僵，⑥漿膜炎，⑦腎臟病變（尿蛋白＞0.5g/24小時(shí)或有紅細(xì)胞管型，⑧神經(jīng)病變癲癇發(fā)作或精神異常多發(fā)性單神經(jīng)炎脊髓炎外周或顱神經(jīng)病變腦炎；⑨溶血性貧血；⑩白細(xì)胞減少＜4×19/L)至少1次或淋巴細(xì)胞減少(＜1×19/L)至少1次，⑾血小板減(＜100×19/L)，至少1次。2、免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)包①AA滴度高于實(shí)驗(yàn)室參考標(biāo)準(zhǔn)，②抗dsDNA抗體高于實(shí)驗(yàn)室參考標(biāo)(用ELISA方法須2次均升高)③抗Sm抗體陽(yáng)性④抗磷脂抗體陽(yáng)性即狼瘡抗凝物陽(yáng)性梅毒血清學(xué)試驗(yàn)假陽(yáng)性抗心磷脂抗體水平異常;⑤補(bǔ)體降低包括C3C4CH5⑥直接抗人球蛋白(Coombs)試驗(yàn)陽(yáng)性(非溶貧狀)。3確診條件為①滿足以上4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)包括至少1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；②腎臟病理證實(shí)狼瘡腎炎伴有ANA或抗-dsDNA抗體陽(yáng)性。（二）SLE病情活動(dòng)性的評(píng)估SLE病情活動(dòng)性體現(xiàn)在臨床癥狀和免疫學(xué)指標(biāo)兩個(gè)方,新近出現(xiàn)的SLE臨膜A抗三2系減少、血沉增快等。（三）SLE病情的評(píng)估1型SLE,器顯E妊重,。2、重型SLE，表現(xiàn)為重器官受且功能全；3、狼瘡危象，是指急性的危及生命的重癥SLE。包括急進(jìn)性狼瘡腎炎、嚴(yán)重的嚴(yán)。三、SLE患者圍生期的管理（一）SLE患者妊娠時(shí)機(jī)：SLE患者妊娠的結(jié)局與孕期病情分期密切相關(guān)，活動(dòng)期受孕者妊娠結(jié)果最差,其次為妊娠期初次發(fā)病者,控制期和緩解期妊娠者結(jié)局較好，因此SLE患者應(yīng)嚴(yán)格掌握妊娠指征。1、SLE緩解期，即孕前強(qiáng)的松龍15mg/d以下維持病情穩(wěn)定至少1年以上；2、無(wú)心血管系統(tǒng)、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器病變；3、未用或停用細(xì)胞毒免疫抑制劑半年以上；4、既往無(wú)糖皮質(zhì)激素所致的嚴(yán)重副反應(yīng)；5、抗磷脂抗體陽(yáng)性SLE患,最好待抗體陰轉(zhuǎn)后3月以上再妊免疫系統(tǒng)檢查抗ds-DNA抗體陰,補(bǔ)體C、C4在正常范圍或增高；6SLE腎病患者允許妊娠的標(biāo)準(zhǔn)是孕前緩解期持續(xù)6個(gè)月以上即血壓正常、肌酐清除率在5～70mL/min以上、血肌酐水平<14μmol/L以下24小時(shí)尿蛋白小于3g/d者。（二）SLE患者妊娠禁忌癥：1、SLE處于活動(dòng),近期有嚴(yán)重內(nèi)臟器官病變，包括腎、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟疾病者；2、免疫學(xué)檢查指標(biāo)異常、低補(bǔ)體血癥、抗磷脂抗體綜合征患者。（三）SLE患者孕期監(jiān)護(hù)：1E查,。32密切監(jiān)測(cè)SLE活動(dòng)度及嚴(yán)重程度包括臨床現(xiàn)和免疫指標(biāo)的監(jiān)測(cè),臨床表標(biāo)的定期監(jiān)測(cè)，包括孕期至少每月復(fù)查一次血尿常規(guī)、24小時(shí)尿蛋白定量、肝腎鏈A抗B體34等。體C3水降>%、鏈DA抗。3①重的變化，定期超聲檢查監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)和排除胎兒畸形；②胎兒心臟監(jiān)測(cè)：孕18-30周對(duì)胎兒進(jìn)行胎兒心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查,了解胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯及心臟受損情況；③孕期多普勒監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈血流，預(yù)測(cè)子癇前期、胎盤(pán)機(jī)能不全或胎兒窘迫；④胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)測(cè)：孕30-32周后每周行無(wú)應(yīng)激試驗(yàn)(non-streest,NST,34周后行胎兒生物物理評(píng),多普勒了解胎兒臍血流情,對(duì)是否可以繼續(xù)妊娠具有指導(dǎo)意義。（四）終止妊娠指征：1、孕婦處于SLE活動(dòng)、度SLE表現(xiàn)合重癇期肺等重要官能有行療案時(shí)不周小應(yīng)慮終止娠；2妊前3個(gè)月病顯動(dòng),建議早在治療SLE的前擇當(dāng)時(shí)治性妊；3、胎兒已成熟，如出現(xiàn)免疫學(xué)指標(biāo)異常,如低補(bǔ)體血癥影響胎盤(pán)功能,各項(xiàng)輔助檢查提示胎盤(pán)功能降低，應(yīng)及時(shí)終止妊娠；4現(xiàn),現(xiàn),；5。E征共同決定。對(duì)于SLE病情穩(wěn)定且無(wú)并發(fā)癥者,可選擇自然分娩；若出現(xiàn)并發(fā)癥,應(yīng)給予積極治,盡量延長(zhǎng)孕周至32周以上若病情危重者在積極藥物控制病情的基礎(chǔ)上適時(shí)剖宮產(chǎn)及時(shí)終止妊娠積極預(yù)防產(chǎn)后出血的發(fā)生新生兒需做好復(fù)蘇準(zhǔn),抽取臍帶血行相關(guān)檢查。：是E后4是4發(fā)生血栓栓塞的高危期特別是抗磷脂抗體陽(yáng)性患者應(yīng)使用低分子量肝素預(yù)防血栓形成既往有血栓病史患者可在產(chǎn)后2-3天恢復(fù)分娩前應(yīng)用的抗凝劑量哺乳期可安全使用華法林和肝素。長(zhǎng)期使用肝素患者需補(bǔ)充鈣和維生素D至哺乳期結(jié)束。四、SLE患者妊娠期的藥物治療SLE藥物治療方案的選擇取決于SLE活動(dòng)性和病情輕重程度輕型SLE的藥物治療包括非甾體抗炎藥以及糖皮質(zhì)激素等重型SLE的的藥物治療分誘導(dǎo)緩解和鞏固治療兩個(gè)階段；誘導(dǎo)緩解目的在于迅速控制病情,阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害,以達(dá)到臨床癥狀和免疫學(xué)指標(biāo)的恢復(fù),但應(yīng)注意避免大量應(yīng)用藥物所導(dǎo)致的感染等并發(fā)癥。多數(shù)患者的誘導(dǎo)緩解期需要半年以上,不可急于求成，因此重癥SLE患者在藥物治療的同時(shí)，選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)終止妊娠。（一）腎上腺皮質(zhì)激素：1、腎上腺皮質(zhì)激素的選擇：腎上腺皮激素治療SLE的基礎(chǔ)藥，由胎盤(pán)產(chǎn)生的11β-去氫酶能將尼松轉(zhuǎn)成無(wú)性的11-酮基物使胎兒露劑僅為母體的10,故能有效降低此藥對(duì)胎兒的影響。潑尼松和潑尼松龍屬于美國(guó)食品和藥品管理局(FoodandDrugAdministrantionofAmerica,FDA)妊娠期分類(lèi)的C類(lèi)藥,在人類(lèi)尚未發(fā)現(xiàn)明顯致畸性。地塞米松或倍他米松，不易被胎盤(pán)分解代謝孕期長(zhǎng)期應(yīng)用后藥物通過(guò)胎盤(pán)影響胎兒生長(zhǎng)和腦發(fā)育故臨床上僅用于孕晚期促進(jìn)胎兒肺成熟另外它對(duì)治療SLE患者胎兒心肌炎預(yù)防先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生有潛在益處。因此SLE孕婦使用糖皮質(zhì)激素治療時(shí),首選易被胎盤(pán)分解的潑尼松或潑尼松龍但若胎兒需治療,則選擇易通過(guò)胎盤(pán)的地塞米松或倍他米松更合適。2圍生期腎上腺皮質(zhì)激素用藥原則①孕前已停腎上腺質(zhì)激素者孕期及產(chǎn)后可根據(jù)SLE病情給予強(qiáng)的松5-10mg/d治療；②孕前服用小劑量強(qiáng)的松（5-15mg/）病情穩(wěn)定者,妊娠后可根據(jù)病情適當(dāng)增加用藥劑量或加倍量；③若孕期病情有活動(dòng)跡象，則提高強(qiáng)的松劑量至40mg/，并根據(jù)病情變化調(diào)整劑量，最大劑量可達(dá)60mg/。④手術(shù)及分娩有可能誘發(fā)SLE活,故分娩當(dāng)日起可加用氫化可的松100-200mg靜脈滴注3天,產(chǎn)后潑尼松量為產(chǎn)前的加倍,在產(chǎn)后2-4周后酌情逐漸減量⑤糖皮質(zhì)激素的減量原則病情穩(wěn)定2周后,與風(fēng)5濕科共同協(xié)商減量方案，開(kāi)始以每1-2周10%的速度緩慢減量,減至潑尼松0.5mg/kg.d后,減藥速度按病情適當(dāng)調(diào)慢。在減藥過(guò)程中,如病情不穩(wěn)定,可暫時(shí)維持原劑量不變或酌情增加劑量或加用其他藥物聯(lián)合治療。⑥激素沖擊療法：對(duì)有重要臟器受累，或狼瘡危象患者,可用潑尼松2mg/kg.d，甚至甲潑尼龍500-1000m,擊治,每日1次,連續(xù)3d為1療程，療程和間隔期長(zhǎng)短視具體病情而定⑦哺乳期用藥潑尼松和潑尼松龍?jiān)谀溉橹械臐舛纫虼瞬溉槠趦?nèi)用藥可繼續(xù)哺乳。⑧長(zhǎng)時(shí)間或大劑量應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素可導(dǎo)致內(nèi)科和產(chǎn)科血。（二）非甾體類(lèi)抗炎藥:小劑量阿司匹林50-75mg/d）在孕期應(yīng)用較安全,尤其適用于那些有反復(fù)自然流產(chǎn)病史妊娠期出現(xiàn)抗磷脂抗體或其效價(jià)增高實(shí)驗(yàn)室檢查提示凝血功能亢進(jìn)的患者阿司匹林可改善子宮胎盤(pán)灌注但大劑量的阿司匹林能抑制前列腺素合成導(dǎo)致產(chǎn)程延長(zhǎng)羊水減少胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管狹窄增加產(chǎn)后出血及新生兒顱內(nèi)出血,故在預(yù)產(chǎn)期前6-8周應(yīng)停止使用。使用過(guò)程中應(yīng)同時(shí)監(jiān)測(cè)血小板聚集功能。哺乳期內(nèi)服藥可繼續(xù)哺乳,但存在置換膽紅素誘發(fā)新生兒黃疸及核黃疸的潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并告知風(fēng)險(xiǎn)。（三抗瘧疾藥物:羥氯喹是在妊娠可使用藥物屬FDA-C類(lèi)藥物它能顯著降低SLE的活動(dòng)性加用羥氯喹后能夠明顯減少潑尼松的治療劑量可抑制狼瘡活動(dòng)血栓形成及器官損害加重降低膽固醇及延長(zhǎng)疾病緩解期同時(shí)降低死胎發(fā)生率目前尚無(wú)致畸的報(bào)道應(yīng)避免在孕前或妊娠期突然停用抗瘧疾藥哺乳期用藥者，建議停止母乳喂養(yǎng)，以避免新生兒受到母乳汁中藥物影響（四）免疫抑制劑:1、環(huán)磷酰胺：對(duì)體液免疫的抑制作用較,是治療重癥SLE的有效藥物之一,尤其是狼瘡腎和血管炎的患者。然而環(huán)磷酰胺可通過(guò)胎盤(pán)屏,屬于FDA妊娠期分類(lèi)D類(lèi)藥物,它的致畸率約為20%，故孕期只有在病情危重可能危及孕婦生命、出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素抵抗時(shí)應(yīng)用；嚴(yán)重的腎型SLE伴大量蛋白尿者,產(chǎn)后可加用環(huán)磷酰胺，但應(yīng)停止哺乳。2、硫唑嘌呤：是孕期可使用的免疫抑制劑，50mg/d未發(fā)現(xiàn)有致畸作用。但應(yīng)注意其免疫抑制作用可導(dǎo)致胎兒胸腺和淋巴組織抑制一過(guò)性淋巴細(xì)胞減少和6免疫球蛋低下使用硫唑嘌呤后少量藥物會(huì)存在于乳汁中故哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳。（五）靜脈用免疫球蛋白（intravenousimmunoglo-bulin,IVI）可用于治療難治性抗磷脂抗體綜合征和重癥血小板減少性紫癜但價(jià)格昂貴治療后病情易反彈、療效存在爭(zhēng)議、且存在傳播血源性疾病的可能,因此臨床應(yīng)用受到一定限制。（六）