抗生素后效應與臨床應用

抗生素后效應與臨床應用

【關鍵詞】抗生素

抗生素后效應指細菌與抗生素短暫接觸，當藥物濃度下降低于最低抑菌濃度或消除后，細菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應。20世紀70年代中期Mcdonald和Craig等提出了抗生素后效應這一理論，近年來國內(nèi)外學者對此十分關注，研究正不斷深入和廣泛。其臨床的意義在于，以前設計抗生素給藥方案僅依靠血藥濃度、消除速率、組成分布等一些藥代動力學數(shù)據(jù)作為參考，忽視了藥物對細菌生長繁殖規(guī)律的影響。而PAE理論指出，確定抗生素的給藥間隔應根據(jù)藥物最低抑菌濃度或最低殺菌濃度的時間加上PAE的持續(xù)時間，從而可延長給藥時間，減少藥物劑量，起到既不影響療效又可降低藥物不良反應的作用。目前PAE已成為評價新的抗菌藥物、設計合理給藥方案的重要參考指標，這對更科學地指導臨床合理用藥有積極作用。

1PAE理論的機制

關于PAE抗生素產(chǎn)生的機制，目前尚未完全闡明。但通過觀察到細菌與抗生素接觸，當藥物消除后，可使細菌產(chǎn)生多種可檢測到的變化:酶與非酶蛋白活性、細菌形態(tài)學改變、細菌生長代謝抑制、細菌受體改變、吞噬作用敏感性改變、抗生素再接觸敏感性改變等［1］。PAE作用可能是:細菌與抗生素短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷或抗生素與細菌靶位的持續(xù)結(jié)合，導致細菌恢復再生長時間延長［2］?？股睾蟠侔准毎?，指細菌與高濃度抗生素接觸后，菌體發(fā)生變形，更易被吞噬細胞識別和殺傷，產(chǎn)生了抗生素與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應，使細菌恢復再生長時間延長［3］。

2根據(jù)藥效學特點抗生素后效應的分類

根據(jù)藥效學特點，可將抗生素分為兩類。Ⅰ類為濃度依賴性抗生素，如氨基糖苷類和喹諾酮類，其殺菌作用與濃度密切相關，即血藥濃度越高殺菌力越強;Ⅱ類為非濃度依賴性或時間依賴性抗生素，如β-內(nèi)酰胺類，其殺菌作用與血藥濃度的關系并不密切，而與大于對病原菌最低抑菌濃度的時間相關。

β-內(nèi)酰胺類這類藥物能與細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，該蛋白是細胞壁合成必需的酶。藥物與該蛋白通過共價鍵結(jié)合后，破壞了細胞壁的合成，使細菌成為無細胞壁的球狀體。PAE與細菌再合成細胞壁所需時間，也就是細菌再合成新的PBPs所需的時間［4］。PAE是抗生素與細菌的靶酶分子結(jié)合后，抗生素從靶位解離，酶恢復活性所需時間，這類藥物與PBPs結(jié)合，除影響細胞壁合成外還激活菌體自溶酶，造成細菌細胞膜損傷，使細菌溶解死亡。PAE是細胞壁黏肽合成有關新活化酶與自溶酶之間恢復平衡所需時間［1］。β-內(nèi)酰胺類藥物的殺菌活性無明顯濃度依賴性，主要依賴于藥物與細菌接觸的時間，其為部分濃度依賴性［5］。青霉素、頭孢菌素對G+菌的體外PAE約2～4h;金葡菌感染的體內(nèi)PAE，頭孢唑啉為～，青霉素為［6］。青霉素由于半衰期短，以往多采用連續(xù)給藥或每日多次給藥，現(xiàn)在認為，由于青霉素具有一定的PAE，宜采用大劑量少次間隔給藥為宜。β-內(nèi)酰胺類藥物是否能采用每日1次給藥，目前動物實驗及臨床病例觀察均較少。唐榮福等發(fā)現(xiàn)采用青霉素每日1次給藥治療敏感金葡菌感染與每日2次給藥法的效果差異無顯著性，不良反應明顯減輕，證實了β-內(nèi)酰胺類抗生素每日1次給藥的優(yōu)越性。但是在選用此給藥方案時應注意，不能忽視患者自身因素對治療結(jié)果的影響，因此，目前在沒有充分的臨床資料證實之前，對每日1次給藥方案應特別注意。但為了增強其殺菌活性，延長其PAE，減少由于藥物分解所產(chǎn)生的致敏物質(zhì)，宜采取用快速靜脈滴注給藥方案，將1次劑量的藥物溶于100ml輸液中，于～1h內(nèi)滴完，既可在短時間內(nèi)達到較高血藥濃度提高療效，又可減少伴隨藥物分解而產(chǎn)生的致敏物質(zhì)。

氨基糖苷類氨基糖苷類抗生素通過作用于細菌體內(nèi)的核糖體，抑制蛋白質(zhì)合成，同時破壞菌細胞膜的完整性等多環(huán)節(jié)復雜過程發(fā)揮快速殺菌作用。這類抗生素與細菌核糖體亞單位結(jié)合，干擾蛋白質(zhì)的合成。它們的PAE表示藥物從結(jié)合部位解離，滲透出細菌及核糖體再合成所需時間［1］。氨基糖苷類對革蘭陽性菌和革蘭陰性桿菌均有明顯的抗生素后效應［7，8］。為1～6h，可用較大劑量，較高血濃度以引起體內(nèi)較長的PAE。如慶大霉素的濃度MIC，接觸時間為～時，對金葡菌的PAE為;阿米卡星及妥布霉素的濃度MIC，接觸時間為～時，對大腸桿菌的PAE分別為及～;阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素的接觸時間及時，對肺炎克雷伯桿菌的PAE分別為、～、～。氨基糖苷類抗生素為靜止期殺菌劑，以往多采用每日2次或每日3次的給藥方案。它的最佳殺菌活性取決于高的初始濃度，且具有明顯的濃度依賴性。由于其療效具有首次接觸效應，PAE和劑量依賴性，且對大多數(shù)細菌的PAE較長。目前該類藥物的臨床使用仍廣泛沿用每日2次與每日3次給藥法。近年研究發(fā)現(xiàn)氨基糖苷類在每日用量不變的情況下，每日1次比小劑量多次給藥會產(chǎn)生相似或更強的殺菌作用，且毒副作用降低。該類藥的作用具有很強的濃度依賴性，即提高濃度會明顯增強其殺菌活性［9］。無論在體內(nèi)還是體外，其后效應的持續(xù)時間都較長。采用每日1次給藥方案，可增強組織穿透力及感染組織中抗菌藥物的濃度療效，同時由于谷濃度降低，能減少其耳毒性、腎毒性等不良反應的發(fā)生率，抑制耐藥菌的產(chǎn)生。

大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有化學結(jié)構(gòu)和抗菌作用與紅霉素相近似的抗菌藥物，因同具有大環(huán)內(nèi)酯環(huán)基本結(jié)構(gòu)而命名。關于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用機制的研究已有30多年，現(xiàn)有資料表明，所有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為抑菌藥，均能不同程度抑制細菌的蛋白質(zhì)合成。有實驗表明，當紅霉素的濃度MIC、接觸時間為～3h時，對肺炎鏈球菌的PAE為～;接觸時間為～時，對金葡菌的PAE為;對鏈球菌接觸時間為2～3h時，PAE為～［10］。羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素濃度為2MIC、接觸時間為2h時，對金葡菌的PAE分別為～、～、～;而對鏈球菌的PAE為～。另有實驗表明，羅紅霉素、紅霉素濃度在～1MIC、接觸時間為1～6h時，對金葡菌的PAE均為～;而濃度增至5～10MIC時，PAE則延長至～［11］，PAE的長短與藥物濃度呈依賴關系。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬生長期抑菌劑，其最佳治療方案應在組織中維持藥物濃度MIC或MBC。在確定給藥間隔時，可根據(jù)血藥濃度MIC或MBC的時間加上PAE的持續(xù)時間來確定。最近也有人提出每日1次給藥方案。有資料顯示以300mg，每日1次與150mg，每日2次，兩種給藥法對比治療各種感染，結(jié)果療效相同，且有良好的胃腸系統(tǒng)耐受性［12］，示老年人或腎功能不良者可每日總量1次給藥。

3聯(lián)合用藥

臨床上對嚴重感染、混合感染及為防止細菌產(chǎn)生耐藥而常采用聯(lián)合使用抗菌藥物方案。結(jié)合PAE可重新評價聯(lián)合用藥的合理性。采用合理的聯(lián)合用藥方案時，PAE可比單獨使用時更長。如慶大霉素與青霉素，阿米卡星與哌拉西林聯(lián)合用藥后的PAE均呈協(xié)同作用［13］雙氯西林在2～4MIC時與慶大霉素聯(lián)合用藥對金葡菌產(chǎn)生的PAE比單用時要長1h以上;而頭孢他啶與慶大霉素聯(lián)用，其PAE與單用時相近或短于后者［14］;對金葡菌、表皮葡萄球菌、綠膿假單胞菌及大腸埃殺菌，哌拉西林聯(lián)用氧氟沙星的PAE比單用均有不同程度的延長，對大腸埃希桿菌尤為明顯［15］。對金葡球菌和糞腸球菌，阿莫西林與慶大霉素或奈替米星聯(lián)合PAE多呈協(xié)同或相加效應。且與奈替米星聯(lián)合PAE7～10h比

與慶大霉素聯(lián)用PAE4～7h要長，在高濃度時PAE更長。環(huán)丙沙星與慶大霉素聯(lián)用對金葡菌、大腸埃希菌的PAE在不同濃度～4MIC均呈相加作用，對銅綠假單胞菌在低濃度時聯(lián)合PAE雖有所延長，但呈無關作用，隨著濃度的增大，也呈相加作用。甲氧芐啶與慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素聯(lián)用可使它們對肺炎克雷伯桿菌的顯著延長，呈現(xiàn)相加的協(xié)同作用。實驗報道表明，兩藥聯(lián)合應用時，PAE增長，抗菌作用增強，不僅為臨床應用提供了依據(jù)，也對制定治療方案是有實際指導意義。

上述研究提示，對致病菌具有較長PAE的藥物，可根據(jù)血漿清除半衰期和PAE，適當延長給藥間隔，進一步優(yōu)化給藥方案，對致病菌具有較短PAE的藥物，它們的給藥間隔取決于血藥濃度高于MIC的時間，一旦低于MIC后延遲用藥，可致抗感染治療的失敗。故要求血藥濃度高于MIC為佳，可增大給藥劑量，以提高峰濃度維持時間，增強藥物的最初殺菌效應，從而達到清除細菌的目，提高治療的效應。

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