急性有機磷農(nóng)藥中毒救治新進展

急性有機磷農(nóng)藥中毒救治新進展

【關鍵詞】急性中毒有機磷農(nóng)藥救治

急性有機磷農(nóng)藥中毒是內科常見急癥之一，在基層縣醫(yī)院則更為多見。由于對AOPP治療方案、條件的不同，救治成功率在各地差異很大。近年來一些新的救治經(jīng)驗、觀點、方法的出現(xiàn)，對降低死亡率取得了較好的療效。由于未被廣泛接受、認可，本文對AOPP救治的新進展，并結合筆者臨床體會綜述如下。

1清除殘存毒物皮膚接觸農(nóng)藥者首先應徹底清洗全身皮膚，除去衣物，以阻止毒物從皮膚吸收。對口服農(nóng)藥者，應注意插胃管徹底清胃，因為口服的農(nóng)藥一般為農(nóng)藥原液，在胃中較難吸收，當洗胃液沖淡以后可突然加快吸收而加重中毒癥狀甚至死亡；再則先灌洗，胃擴張充血，蠕動加快，反促進毒物進入腸道。徹底清除胃腸內毒物是搶救有機磷中毒很重要的一個環(huán)節(jié)，應采取“反復洗胃、持續(xù)引流”的原則［1］。因為在臨床中觀察到徹底洗胃幾小時后，仍可從胃液中聞到有機磷農(nóng)藥的氣味；有動物實驗證實存在“腸肝循環(huán)”被吸收的毒物可經(jīng)膽道或胃黏膜再分泌到胃腸道。肝-腸循環(huán)是一個關系該病病程的核心環(huán)節(jié)，即有機磷經(jīng)過肝臟代謝后，可以變成毒性更高的物質，而經(jīng)膽道排入腸道，同時進入腸道的毒性物質又可再吸收經(jīng)門靜脈回流至肝臟重新進行生物轉化，從而在客觀上形成了一個閉合的增毒路徑。同時檢測血液與胃液的毒物濃度，證實即使血毒物濃度為0時，仍可從胃液中檢測到毒物，最長達78h后仍可檢測到毒物，這可能與毒物殘留胃黏膜有關；據(jù)報道有機磷中毒72h死亡，尸檢切開胃后，仍有很濃的農(nóng)藥味［2］。首次洗胃液量以20000～30000ml為宜，以前提倡洗到無味，現(xiàn)認為“無味”不易掌握，若首次洗胃量過多，患者難以耐受，而且容易導致電解質紊亂及酸堿失衡。故首次洗胃液應有一個定量，以后可每2～3h洗胃1次，每次5000ml。洗胃間期可持續(xù)胃腸減壓。一般輕度患者1～2次，重度患者4～5次。待病情好轉再拔去洗胃管。為了不延誤搶救，主張一律用32℃～38℃溫開水加少許食鹽洗胃［3］。如用自來水洗胃，可致低體溫。對昏迷患者洗胃前應先插入氣管插管［4］，保證呼吸道通暢，防止誤吸。必要時應緊急剖腹造口洗胃［5］。同時予10%甘露醇或20%硫酸鎂溶液導瀉，對于大量中毒者采用洗腸機對其進行腸道水療，早期徹底阻斷有機磷進入其體內，腸道水療每日3~4次，隨后逐減，直至毒癥消失。中藥大黃具有清熱解毒、通腑瀉濁、攻積導滯之功效，配合常規(guī)綜合治療方法搶救AOPP有顯著療效，可使患者首次排便時間縮短，膽堿酯酶活性恢復時間增快，昏迷意識轉清變早等。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，大黃能活血化瘀，改善微循環(huán)，促進腸蠕動，清除腸道細菌及毒素，保護腸道黏膜，改變中毒的自然演變，這應是大黃治療AOPP的基礎和機制。

2肟類復能劑的使用有機磷中毒主要表現(xiàn)在抑制膽堿酯酶。膽堿酯酶分為真性膽堿酯酶與假性膽堿酯酶。前者來源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)灰質與骨髓紅細胞系，儲存在神經(jīng)細胞、神經(jīng)肌肉接頭及紅細胞中，它水解乙酰膽堿，作用強，占全血膽堿酯酶的60%；后者來源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質、肝細胞與腺體，儲存于神經(jīng)膠質細胞、血漿、肝臟及腸黏膜，分解底物不明，占全血的40%［6，7］。有機磷農(nóng)藥中的磷?；c膽堿酯酶結合形成磷?；憠A酯酶，失去酶的活性，不能水解乙酰膽堿，導致乙酰膽堿在神經(jīng)元突觸及神經(jīng)肌肉接頭處堆積，從而產(chǎn)生毒蕈堿樣、煙堿樣及中樞神經(jīng)等三大癥狀。有機磷農(nóng)藥中毒引起膽堿酯酶的磷?；?，如不及時解救，在36h內容易產(chǎn)生“老化”?！袄匣笨赡苁怯捎诹柞；哪憠A酯酶分子中的烷基或烷氧基裂解出來，變成穩(wěn)定的單烷基或單烷氧基的磷酰膽堿酯酶，后者不易被肟類復能劑再復活。體外的試管研究表明，有機磷化合物抑制的酶1天內“老化”97%～99%。所以，以前國內僅在有機磷農(nóng)藥中毒當天使用肟類復能劑。其實，各種有機磷農(nóng)藥使膽堿酯酶老化的速度不一。一般來說，分子中含有甲基的易使膽堿酯酶“老化”；含乙基的次之；含異丙基的有機磷農(nóng)藥使膽堿酯酶“老化”的速度更慢。如樂果含兩個甲基，故肟類復能劑的效果差；對硫磷含有乙氧基，結合的膽堿酯酶不易“老化”，因而復能劑的效果較好。一旦確診有機磷農(nóng)藥中毒，應盡早、足量使用肟類復能劑，使盡量多的未老化的磷?；憠A酯酶盡快復活，以解除危及生命的膽堿能危象［8］。在中毒酶老化前使用復能劑能置換中毒酶的磷?；?，促使其水解，脫去磷?；?，使膽堿酯酶恢復活性，堆積的乙酰膽堿迅速被分解，有助于消除中毒時的M樣癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；但對N樣癥狀和解除中樞性呼吸抑制稍差。而阿托品只對毒蕈樣癥狀有效，對煙堿樣及中樞神經(jīng)癥狀無效［9］。所以在搶救本病時應強調復能劑的使用。各種復能劑作用之強弱與其結構中含肟量有關。氯解磷定和碘解磷定結構只含有一個肟基。氯解磷定是氯的化合物，碘解磷定是碘的化合物，由于碘的原子量比氯的原子量大，所以氯解磷定與碘解磷定的效價比為1∶16，即1g氯解磷定相當于16g碘解磷定。目前以氯解磷定為首選。碘解磷定已被大多數(shù)國家摒棄，我國也正逐步淘汰。肟類復能劑治療有效的有機磷農(nóng)藥有對硫磷、內吸磷、特普、乙硫磷等；對敵敵畏、敵百蟲中毒的療效差；對樂果、馬拉硫磷、八甲磷等效果可疑或無效［10］。因此，在治療對肟類復能劑效果差或無效的有機磷農(nóng)藥中毒時，以抗膽堿藥阿托品治療為主；對肟類復能劑有效的有機磷農(nóng)藥中毒應二者同用，這樣可明顯減少阿托品的用量及阿托品中毒的發(fā)生。過去治療有機磷農(nóng)藥中毒的主要指標是阿托品化。在實際工作中很難掌握，往往易致過量。而有時阿托品過量的癥狀可類似有機磷的中毒癥狀，而誤診為阿托品不足，呈惡性循環(huán)?，F(xiàn)主張采用膽堿酯酶作為治療指標，對復能劑及抗膽堿能藥物的應用，有客觀依據(jù)，較易掌握。一般把膽堿酯酶活性恢復到50%～60%作為治療的指標。但目前一般醫(yī)院把膽堿酯酶僅作為診斷依據(jù)，而不作為治療指征［11］。檢測方法：分別檢測紅細胞、血漿和全血膽堿酯酶。由于檢測血漿膽堿酯酶方法簡單，被不少單位所采用。我國標準的檢測方法是用全血羥肟酸鐵比色法，國家規(guī)定的有機磷農(nóng)藥中毒嚴重程度分級中的膽堿酯酶值是應用此法檢測［12，13］。全血紙片法結果與全血羥肟酸鐵比色法一致，方法簡單，可靠性強，可作為臨床治療的依據(jù)。膽堿酯酶的正常值范圍很大，應取最低值作為計算百分數(shù)的依據(jù)。特別要注意的是，有的檢驗值是用百分比，有的用單位計算，在實際工作中均需注意，不要誤解。復能劑的用藥原則為：及早用藥，超過48h中毒酶老化不易重新活化。首劑足量，以達到較高血藥濃度。肟類復能劑必須在血漿中達到有效濃度才能發(fā)揮效應。目前一般公認，含1個肟基的氯解磷定在血中的最低有效閾濃度為4mg/ml。活化劑濃度愈高，活化作用愈強［14］。氯解磷定可肌肉注射，亦可靜脈注射，一般推薦肌肉注射，如有休克時應靜脈注射。首劑10g氯解磷定肌肉注射，可使血藥濃度達到8mg/ml，可多點注射。用碘解磷定應按上述比例給藥，此藥不能肌肉注射，亦不主張加入大瓶液體中靜脈滴注，因其不能達到血藥濃度，宜緩慢靜脈注射，或加入100ml液體中，在30min左右靜脈滴注。目前尚有試用解磷定注入胃內，以幫助胃腸道內毒物解毒。其確切效果有待進一步觀察［8，15］。重復用藥。氯解磷定半衰期為10～15h，故初始治療時可每2h給藥1次；最佳血藥濃度為9～14mg/ml，所以維持量每次10g較為合適。同時監(jiān)測膽堿酯酶活性，達到50%～60%停藥觀察。此治療過程可有三種類型：遞增型，膽堿酯酶隨復能劑的使用而逐漸上升，達到治療的目的。波動型，用復能劑后膽堿酯酶從40%上升到60%，但2h后復查，又降至40%。無效型，首次劑量后，每2h給氯解磷定10g，如連續(xù)3次膽堿酯酶不升，即停用復能劑，給抗膽堿能藥物維持量［10］。此時膽堿酯酶活性為40%，就是說，如膽堿酯酶活性維持在40%，經(jīng)用3次復能劑無效或波動，則可停用復能劑。復能劑的治療終點是膽堿酯酶活性達50%～60%。此值稍高于實際水平，以求安全。文獻曾報道1例嚴重中毒患者，昏迷、誤吸導致肺不張，最終出院時膽堿酯酶活性為40%，經(jīng)1個月后才恢復正常。如上所述，經(jīng)反復使用復能劑，而膽堿酯酶仍在40%，亦可停用復能劑，用抗膽堿藥物維持［10］。

3抗膽堿藥的應用20世紀80年代，搶救有機磷農(nóng)藥中毒以阿托品為主，強調阿托品化，亦有“寧可過量、不能不足”的說法。阿托品化一直是作為治療有機磷農(nóng)藥中毒療效的指標，要求達到瞳孔散大、顏面潮紅、口干、皮膚干燥、心率增快。在實際工作中很難掌握，往往易致過量，而有時阿托品過量的癥狀可類似有機磷的中毒癥狀，而誤診為阿托品不足，呈惡性循環(huán)。瞳孔散大、顏面潮紅和肺部啰音是可以變化的指標，而口干、皮膚干燥、心率增快則是相對穩(wěn)定的指標［8］，應采取此三項作為阿托品化指標。最近國外學者對阿托品化的提法已不再強調上述問題，不再強調瞳孔散大、顏面潮紅。約有1/3患者瞳孔可始終不擴大。抗膽堿能藥物是對癥治療的一種措施，達到腺體分泌受抑，心率稍快，即可說明乙酰膽堿受到一定程度的抑制［8，16］。其中口干可間接說明氣管分泌物的抑制。應重點觀察口干情況及腋下有無汗液，作為使用抗膽堿藥物的終點。這樣就可避免阿托品過量?？鼓憠A藥以阿托品為代表。其對有機磷的外周作用有較強的解毒作用，可拮抗M樣作用；大劑量時也能拮抗有機磷所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如中樞性嘔吐，呼吸中樞受抑制等。但阿托品不能改善N樣癥狀。應用可分三個階段進行，即快速阿托品化階段：應在12h內完成；維持階段：中毒后12～72h；恢復階段：逐步減量至停藥，一般需2～7天。給藥方法宜定時定量靜脈注射，效果優(yōu)于持續(xù)靜脈滴注。劑量無統(tǒng)一模式。目前應用較廣泛的抗膽堿藥以長托寧為代表，甚至取代不良反應較多的阿托品。長托寧：即鹽酸戊乙喹咪其化學名稱為3-奎寧環(huán)烷鹽酸鹽，是軍事科學院毒物藥物研究所研制的新型抗膽堿藥。具有較強的外周抗毒蕈堿作用，因能透過血腦屏障，亦具有較強的中樞作用。持續(xù)時間較長，毒性小，對M2受體無明顯作用，故不影響心率。長托寧的藥代動力學和作用機制：藥物代謝動力學：研究表明，健康成人在肌肉注射長托寧1mg之后，長托寧在體內吸收速度很快，給藥2min可在血中檢測出長托寧，10min血藥濃度達到較高水平，20~30min達到峰值血藥濃度，其消除半衰期約為1034h，達峰時間快于阿托品，而半衰期是阿托品的25倍。動物實驗表明廣泛分布于全身組織，以頜下腺最多。24h總排率為給藥量的9417%，主要以無藥理學活性的代謝產(chǎn)物排出，尿液為其主要排泄途徑，其次是膽汁。作用機制：膽堿能受體分為毒蕈堿型膽堿能受體和煙堿型膽堿能受體，MChR又分為M1、M2、M3亞型，而NChR分為N1、N2兩個亞型。膽堿能受體各亞型在體內分布差異較大，M1主要分布在支氣管、胃腸平滑肌以及中樞突觸后膜，M2主要分布在心臟、中樞和外周的突觸前膜以及膀胱、子宮平滑肌等，M3只分布于內臟平滑肌。而N1主要分布于神經(jīng)節(jié)和中樞，N2型主要分布于運動終板［17］。目前臨床上常用的抗膽堿能藥物主要是阿托品和東莨菪堿，但是二者對MChR各亞型無明顯選擇性，因此，常產(chǎn)生一些不良反應。長托寧為新型選擇性抗膽堿能藥物，選擇性作用于M1、M3和N1、N2亞型受體，對于M2亞型無明顯作用，能夠通過血腦屏障進入腦內，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。治療劑量的長托寧能夠較好地拮抗有機磷毒物中毒引起的中樞中毒癥狀和外周的毒蕈堿樣中毒癥狀，但是由于對M2受體無明顯作用，因而無心率增加的不良反應。肌注后約056h血藥濃度達到峰值，半衰期為1035h，24h排出率為給藥總量的9417%。由于半衰期長，重復用藥間隔較長。輕、中、重度中毒的首次劑量分別為1～2mg、2～4mg和4～6mg，45min后仍有毒蕈堿樣癥狀，再給予1～2mg［18］。達到阿托品化后，每8～12h給1～2mg［19］。近兩年我科搶救的有機磷中毒病例中僅用長托寧，不用阿托品，效果良好。

4抗膽堿藥與復能劑的復合制劑復合制劑多由兩種不同作用特點的抗膽堿藥和一種作用較快、較強的復能劑組成。具有抗毒全面，標本兼治，使用方便，起效迅速等特點。目前國內外均傾向于在急救早期應用。苯克磷：每支2ml，含苯扎托品2mg，丙環(huán)定8mg，雙復磷300mg，僅供肌注。解磷注射液：含阿托品、貝那替嗪和氯解磷定，有多種配方。一般肌注給藥，必要時可靜脈注射。HI-6復方注射液：由新型復能劑雙吡啶單肟、阿托品、貝那替嗪和地西泮組成。供肌注。

5血液凈化有機磷農(nóng)藥進入體內后與膽堿酯酶結合成磷酰化膽堿酯酶，使其不能分解乙酰膽堿，導致體內大量乙酰膽堿蓄積，從而產(chǎn)生一系列臨床癥狀和體征，而阿托品化治療僅是拮抗了毒蕈堿樣作用，而不能將有機磷清除體外，且因有機磷的高脂溶性及大分布容積的特征，使阿托品的劑量大小不易掌握，極易過量或用量不足。膽堿酯酶復活劑進入體內后能與磷?；憠A酯中的磷?；Y合，從而將其中的膽堿酯酶游離，恢復其活性及水解乙酰膽堿的作用。但僅對形成已久的磷?；憠A酯酶有作用。中毒數(shù)小時后磷?；咐匣傅幕钚院茈y恢復［20］，而血液凈化技術可有效地將毒物及其代謝產(chǎn)物從血液中清除。血液灌流是將患者血液引入含有吸附劑的灌流器內，借助體外循環(huán)與其具有豐富表面積的吸附材料接觸，將溶解在血液中的毒物清除。對于水溶性、脂溶性和與蛋白結合的物質均有較好的清除作用，清除毒物譜較廣。但灌流器易出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，且維持內環(huán)境穩(wěn)定不及血液透析，HD主要是利用彌散和對流的原理來清除毒物或代謝廢物，糾正水電解質及酸堿失衡，它能迅速清除分子量小、水溶性、不與蛋白或血漿其他成分結合的物質，尤其對伴有腎功能損害、電解質紊亂及肺水腫的患者，能迅速糾正水電解質和酸堿失衡，維持內環(huán)境穩(wěn)定［21］。將Hp和HD聯(lián)合應用，可以互相取長補短，通過吸附和透析的作用，既能較好的清除血中各種毒物或藥物，又可以維持內環(huán)境的相對穩(wěn)定，保護重要臟器，減少多器官功能衰竭的發(fā)生，降低病死率［17］。

6密切觀察所有文獻都強調了到達治療終點后，需停藥觀察，而不是停止觀察。應嚴密觀察膽堿能癥狀及膽堿酯酶活性，并及時處理，必要時再次洗胃。因為在搶救中可能遇到各種問題。如經(jīng)反復給復能劑，膽堿酯酶仍不能達到滿意水平，可能膽堿酯酶老化［21］。有的專家認為應停藥，而有的專家認為可再給維持量，但均不主張用大劑量。如出現(xiàn)反跳或中間綜合征，則亦用上述維持量。如盲目用藥、濫用復能劑或抗膽堿藥，其毒副作用均可使病情加重。因復能劑使用不當也會中毒，出現(xiàn)頭暈、不適、神經(jīng)肌肉傳導障礙、肌顫、抽搐、癲癇樣發(fā)作、血壓升高、心律失常、甚至昏迷、呼吸衰竭而致死。肟還有肝毒性，可致中毒性肝炎［8］。上述幾種情況均由于膽堿酯酶不能復活，只能等待自身骨髓中紅細胞系統(tǒng)增殖，等候新的膽堿酯酶再生，一般每日新生1%。需待數(shù)月后紅細胞再生，膽堿酯酶活力才能恢復。在此期間無論是用大量復能劑或抗膽堿藥物，可能均無濟于事，只能增加毒副作用。而且抗膽堿藥維持量，適量對抗乙酰膽堿的作用可能是唯一的措施［22］。

7中醫(yī)藥治療選用瀉下及疏肝利膽中藥行中西醫(yī)結合治療。

【參考文獻】

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