中藥對(duì)生殖系統(tǒng)毒性的研究分析

中藥對(duì)生殖系統(tǒng)毒性的研究分析【摘要】目的研究分析中藥生殖系統(tǒng)毒性的特點(diǎn)及現(xiàn)狀。方法通過(guò)中藥對(duì)生殖系統(tǒng)毒性的古代記載、中藥對(duì)生殖系統(tǒng)損傷的臨床癥狀、中藥對(duì)生殖系統(tǒng)毒性的實(shí)驗(yàn)研究、化學(xué)成分對(duì)生殖系統(tǒng)的影響等的研究分析，提出生殖毒性中藥的研究開(kāi)發(fā)方向。結(jié)果對(duì)中藥的生殖毒性進(jìn)行了分析探討，開(kāi)展中藥抗生育作用的研究是生殖毒性中藥的重要發(fā)展方向。結(jié)論研究分析了中藥生殖毒性的現(xiàn)狀，提出了中藥生殖毒性的研究發(fā)展方向。

【關(guān)鍵詞】中藥生殖系統(tǒng)毒性研究

由于中藥作用相對(duì)溫和，以復(fù)方為主治療疾病，中藥的不良反應(yīng)較少。但隨著國(guó)際上天然藥物中毒事件的不斷出現(xiàn)，對(duì)中藥毒性重新認(rèn)識(shí)的呼聲逐漸增高。本文就中藥的生殖毒性進(jìn)行分析探討。

1中藥對(duì)生殖系統(tǒng)毒性的古代記載

古代醫(yī)藥家很早就對(duì)妊娠禁忌藥［1］有所認(rèn)識(shí)，東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》即有墮胎藥的記載。歷代本草均把部分蟲(chóng)類中藥列為妊娠禁忌的范疇［2］，并列入許多妊娠禁忌藥歌訣中。蟲(chóng)類妊娠禁忌藥主要包括水蛭、蟲(chóng)、虻蟲(chóng)、全蝎、蜈蚣、地龍、斑蝥、白僵蠶［3］、蟬蛻等9味。如水蛭,《本經(jīng)》載：“破血瘕，積聚，無(wú)子”；《別錄》載：“墮胎”；《本草經(jīng)疏》亦言：“墮胎者，以其有毒善破血也”；近代記載：“妊娠不可服”。蜈蚣，《別錄》載：“療心腹寒熱結(jié)聚，墮胎，去惡血”；“孕婦應(yīng)用仍應(yīng)持小心態(tài)度”。地龍，《中華本草》(精選本)載：“脾胃虛寒證不宜服，孕婦禁服”；“地龍對(duì)子宮有興奮作用，能引起痙攣性收縮，孕婦慎用”。明代李時(shí)珍總結(jié)為四十余種有代表性的禁忌藥物，闡明了孕婦禁用的觀點(diǎn)，并著有流傳至今的“妊娠禁忌歌。”“蟲(chóng)元斑水蛭及蝱蟲(chóng)，附子烏頭配天雄，野葛水銀并巴豆，牛膝薏米與蜈蚣，三棱芫花代赭麝，大戟蟬蛻黃雌雄，牙硝芒硝牡丹桂，槐花牽牛皂角同，半夏南星與通草，瞿麥干姜桃仁通，硵砂干漆蟹爪甲，地膽茅根都失中”。清代王孟英在李時(shí)珍禁忌用藥的基礎(chǔ)上增加至一百余種，現(xiàn)分類中主要是“妊娠禁忌歌”中的藥物。將其分為禁用(劇毒)類，慎用(有毒)類，能用(無(wú)毒)類。禁用類：巴豆、螈青、牽牛子、斑蟊、天雄、野葛、水銀、芫花、大戟、硵砂、地膽、雌黃、雄黃、水蛭、蝱蟲(chóng)、蜈蚣、蟹爪甲、干漆、商陸、麝香……；慎用類：附子、烏頭、桃仁、紅花、干姜、肉桂、三棱、牙硝、芒硝、牛膝、皂角、赭石……；能用類：茅根、通草、木通、瞿麥、薏仁、槐花、蟬蛻、丹皮、大黃、枳實(shí)、當(dāng)歸、川芎、冬葵子、益母草、半夏、南星、車前子、元胡、伏龍肝、神曲、麥芽等。

2中藥對(duì)生殖系統(tǒng)損傷的臨床癥狀

長(zhǎng)春花所含長(zhǎng)春堿可產(chǎn)生精子形成障礙。洋地黃中的洋地黃毒苷長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生雌激素樣作用，如男性乳房發(fā)育。孕婦服商陸或蘆薈或川烏可引起流產(chǎn)。孕婦誤服白牡丹能引起流產(chǎn)。艾葉可致孕婦發(fā)生子宮出血及流產(chǎn)。棉花酚可致孕產(chǎn)期及哺乳期婦女肢體嚴(yán)重麻木，并伴有多飲多尿軟癱等癥狀。斑蝥可使性器官興奮現(xiàn)象如陰莖勃起，子宮收縮或出血，孕婦流產(chǎn)。朱砂可致婦女月經(jīng)障礙。升麻可致陰莖異常勃起。大黃可致雌性大鼠成熟期明顯減緩，子宮卵巢重量減輕；小鼠及金黃地鼠睪丸曲細(xì)精子發(fā)生層有斷脫，金黃地鼠和大鼠的性器官皆有萎縮；未成年大鼠卵巢萎縮，陰戶延期甚至長(zhǎng)期不能洞開(kāi)。雷公藤［4］對(duì)男性常表現(xiàn)為精子數(shù)量顯著減少，活動(dòng)力下降，畸形率增加；女性表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、經(jīng)量減少或閉經(jīng)?；陉幍揽梢鹑庋磕[。三七可引起女性月經(jīng)增多，個(gè)別病例陰莖水腫紅痛，龜頭部分紅斑、表面擦破糜爛。艾葉可致非經(jīng)期陰道少量出血，子宮充血、出血，并引起子宮收縮、痙攣。決明子可引起大鼠睪丸中精子減少。黃芪可引起過(guò)期妊娠，產(chǎn)程延長(zhǎng)，胎盤(pán)遲剝等。罌粟殼對(duì)生殖器功能有抑制作用，長(zhǎng)期服用嗎啡時(shí)，男性的睪丸酮分泌減少，第二性征退化，婦女則排卵受影響，并可能出現(xiàn)閉經(jīng)。甘草可引起陽(yáng)痿，睪丸、陰莖萎縮以及乳腺異常發(fā)育，非哺乳期婦女異常泌乳。西洋參可致月經(jīng)失調(diào)，經(jīng)期、經(jīng)量、經(jīng)色、經(jīng)質(zhì)發(fā)生異常。半夏妊娠期服用可使子宮收縮導(dǎo)致流產(chǎn)，大劑量使用還可影響胚胎發(fā)育，產(chǎn)生毒性反應(yīng)而導(dǎo)致胎兒畸形。丹參可致陰道不規(guī)則出血。雄黃可引起流產(chǎn)和死胎。尋骨風(fēng)可導(dǎo)致死胎流產(chǎn)或畸胎等。紅花對(duì)子宮有明顯的收縮作用，小劑量可使之發(fā)生節(jié)律性收縮，大劑量則使自動(dòng)收縮增強(qiáng)，甚至痙攣。水蛭過(guò)量可使子宮出血，妊娠期可引起墮胎；紅花油口服可引起死胎、流產(chǎn)。巴豆、蘆薈、番瀉葉、芒硝、生大黃、牽牛子、商陸、斑蝥等因峻下逐水及強(qiáng)烈的刺激作用，可引起盆腔充血及子宮收縮等。

3中藥對(duì)生殖系統(tǒng)毒性的實(shí)驗(yàn)研究

莪術(shù)的萜類和倍半萜類、牡丹的丹皮酚有抗早孕作用。川牛膝［5］有抗早、晚期妊娠作用。蒲黃、冰片、麝香酮等亦有終止妊娠的作用。阿魏的兩種脂溶性成分對(duì)小鼠有中止妊娠作用。合歡皮的抗早孕作用在于殺傷胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞。土荊皮使早孕鼠子宮血流量減少是造成胚胎死亡的重要原因。芫花、甘遂可增加子宮收縮使胎盤(pán)剝脫而終止妊娠?？鄥ⅲ?］中苦參堿使精子瞬間失活的最低有效濃度為～g/L，形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)苦參堿對(duì)精子有致死作用。懷牛膝皂苷(ＡＢＳ)對(duì)離體子宮有明顯的興奮作用和抗生育作用；川牛膝水煎液有抗早、晚期妊娠作用，可使早期妊娠小鼠流產(chǎn)率增加；川牛膝及懷牛膝的苯提取物對(duì)小鼠均為有抗生育、抗早孕和抗著床作用。地龍及五倍子均為具殺精、抗生育作用的藥物，且地龍有較強(qiáng)殺精作用。雷公藤對(duì)雌雄二體均有不同程度的抗生育作用。半夏［7］所含的半夏蛋白能終止妊娠，抗受精卵著床作用。麝香有興奮子宮的作用，對(duì)妊娠子宮更敏感，故在古代，孕婦禁止佩帶麝香。

紫草［8］有抗垂體促性腺激素樣作用，可用于避孕；中藥紫草對(duì)ＦＳＨ和ＬＨ有較明顯的抑制作用；紫草水提取物能終止小鼠和家兔的早期妊娠，還能使胎盤(pán)的絨毛細(xì)胞大量壞死。印楝素可顯著抑制家蠅產(chǎn)卵，可能是藥物影響到與產(chǎn)卵有關(guān)的一些激素合成和/或這些激素的分泌受阻。穿心蓮能中斷大鼠精子的生成，使輸精管退化，間質(zhì)細(xì)胞、附睪、精囊、前列腺及凝固腺退化；穿心蓮具有抗精子生成及雄性特征的作用。石榴果皮的水提液具有體外抑制人精子活性、增加家兔陰道壓力和強(qiáng)烈的抗家兔生育作用。鹿含草也有抗早孕作用，可引起子宮、卵巢萎縮。金銀花［9］經(jīng)乙醇提取后煎液注射給藥有明顯抗生育作用。金銀花抗生育作用的機(jī)制既與前列腺素有關(guān)，又與其對(duì)性激素的影響密切相關(guān)。檳榔的生殖毒性成分是所含鞣質(zhì)。烏梅有較強(qiáng)的殺精子作用，其主要有效成分為烏梅枸櫞酸，其殺精子機(jī)理為破壞精子的頂體、線粒體及膜結(jié)構(gòu)。天花粉中天花粉蛋白對(duì)胎鼠早期器官形成有致畸作用。蘆薈［10］對(duì)雄性鼠性腺、精液有一定的影響，使雌性小鼠的妊娠率降低，畸胎率升高。大劑量生大黃對(duì)孕大鼠的毒性顯著，使孕鼠有突出虛證表現(xiàn)，懷孕率顯著降低，死胎率升高。土槿乙酸對(duì)大鼠和家兔,以皮下、肌肉、腹腔內(nèi)和靜脈給藥均能產(chǎn)生明顯的抗早孕作用。甘遂引產(chǎn)的機(jī)理可能是造成子宮內(nèi)前列腺素合成與釋放增加，刺激子宮肌收縮而致等。

斑蝥能顯著降低懷孕率，提高畸胎率。白僵蠶能顯著降低雌鼠的卵巢、子宮重量及妊娠率；增加雄性小鼠睪丸、貯精囊的重量。全蝎可使懷孕率降低、致畸率升高。蜈蚣可使小白鼠懷孕率降低、致畸率升高。小白鼠口服地龍煎劑，可顯著降低雄鼠睪丸及貯精囊指數(shù)，降低雌鼠懷孕率、升高畸胎率。蟬蛻其煎劑能升高卵巢指數(shù)，降低懷孕率、升高畸胎率；還可使雄性小鼠睪丸及貯精囊指數(shù)顯著降低。

4中藥化學(xué)成分對(duì)生殖系統(tǒng)的影響

二氫青蒿素與青蒿琥酯對(duì)小鼠、金黃地鼠、豚鼠及家兔均有抗孕作用；在金黃地鼠和豚鼠表現(xiàn)為致流產(chǎn)，在小鼠和家兔表現(xiàn)為促胚胎吸收；二氫青蒿素對(duì)胚胎有較高的選擇性，引起胚胎壞死的劑量對(duì)于母體子宮、卵巢和一般健康狀況無(wú)明顯損害。

生物堿類成分能在體內(nèi)產(chǎn)生很強(qiáng)的雌激素活性，干擾同源性雌激素和孕激素的比例平衡，影響宮內(nèi)膜發(fā)育，抑制蛻膜形成，從而導(dǎo)致妊娠終止；如從鴨嘴花中分離得到的鴨嘴花堿，從九里香中分離得到的月橘烯堿等。雷公藤總生物堿可引起不同程度睪丸生精細(xì)胞的損傷，其靶細(xì)胞主要為精子細(xì)胞和精母細(xì)胞，精原細(xì)胞未見(jiàn)明顯損害，睪丸間質(zhì)細(xì)胞、附睪未見(jiàn)形態(tài)學(xué)改變，生精細(xì)胞受損出現(xiàn)的時(shí)間及程度與劑量有關(guān)。此外，苦豆子生物堿、苦參堿等中藥成分均具有殺精子或抑制精子生成的作用。

酚酸類［11］的殺精作用主要反映在對(duì)精母細(xì)胞的毒性上。我國(guó)首先研制成功的男性抗生育藥——棉酚就是一種多酚性化合物，主要抑制精子和產(chǎn)生精子細(xì)胞的乳酸脫氫酶Ｘ。這種酶僅存在于精子和睪丸細(xì)胞內(nèi)，棉酚是這種酶所必需輔酶的競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，因此抑制精子的生成。此外棉酚可直接抑制類固醇的形成，阻斷LH對(duì)睪丸形成的興奮作用，并可影響睪酮生物合成的某些階段。此外，從大麻中分離得到的△ｓ－四氫大麻酚通過(guò)影響精子膜活性和干擾細(xì)胞代謝的作用來(lái)抑制精子的能動(dòng)性。

皂苷類［12］的殺精子機(jī)理是通過(guò)干擾精子細(xì)胞生物代謝酶系的釋放，抑制各級(jí)生精細(xì)胞的活性達(dá)到殺精子的目的。從爵床科植物中分離得到的果籬樵皂苷具有穩(wěn)定精子頂體膜的作用，妨礙精子中的酸性水解酶和蛋白酶的釋放，頂體酶釋放提前、失敗和受阻均能妨礙卵細(xì)胞受精，起到抗生育作用。從滿天星、肥皂草、象耳草、草木犀、商陸、七葉一枝花等植物中分離得到的皂苷，均具有較強(qiáng)的殺精子作用等。

萜類化合物［13］也具有殺精作用，其機(jī)理主要是抑制精子活性。金屬主要通過(guò)兩種方式起抗生育效應(yīng)，即破壞二硫鍵改變子宮粘膜基層的理化特性，以及抑制某些含－ＳＨ基團(tuán)的酶系；現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)銅、銀、錫、鎳、鈷、鋰、鎘和鉛都具有抗生育作用，不僅能殺死精子，而且對(duì)睪丸也有毒性作用，體外試驗(yàn)表明鐵離子可使精子制動(dòng)；牛在缺碘時(shí)，性欲低下，精液質(zhì)量降低，補(bǔ)充碘可提高精液質(zhì)量和精子數(shù)；但金屬及其離子對(duì)生殖系統(tǒng)的作用機(jī)理還不完全清楚，有待進(jìn)一步研究。

5中藥生殖毒性的應(yīng)用——研究開(kāi)發(fā)抗生育中藥的展望

天然生殖藥物的研究思路，一是對(duì)中草藥進(jìn)行廣泛的篩選，尋找具有開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值的中藥，并從中分離活性單體和先導(dǎo)化合物；二是依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)用藥理論，加強(qiáng)催經(jīng)、止孕和提高性功能復(fù)方的研究，從復(fù)方中開(kāi)發(fā)新藥。

如在圍產(chǎn)體內(nèi)主要由黃體細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌孕激素，維持胚胎的正常生長(zhǎng)和發(fā)育；通過(guò)抑制孕酮分泌和阻斷其作用，可致子宮出血而造成流產(chǎn)，這一作用仍是目前節(jié)育工作的主要方法。大量研究結(jié)果顯示，許多中藥具有明顯的抗生育作用。如目前臨床普遍使用的天花粉制劑、芫花制劑，在引產(chǎn)、藥物流產(chǎn)方面取得了良好效果。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全世界孕產(chǎn)婦，由于妊娠合并癥死于分娩、難產(chǎn)和不安全人工流產(chǎn)的婦女人數(shù)高達(dá)50萬(wàn)，故開(kāi)發(fā)出高效安全的優(yōu)生節(jié)育新藥將是中藥妊娠毒理研究的重要成果。

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