人衛(wèi)藥理學抗結核病藥

人衛(wèi)版藥理學抗結核病藥演示文稿本文檔共52頁；當前第1頁；編輯于星期日\9點19分（優(yōu)選）人衛(wèi)版藥理學抗結核病藥本文檔共52頁；當前第2頁；編輯于星期日\9點19分結核結核俗稱“癆病”，它和人類的歷史幾乎一樣長。它曾在全世界廣泛流行，奪去了數(shù)億人的生命，人們稱之為白色瘟疫。結核病是由結核桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身多個器官，但以肺結核最為常見。結核病臨床上多呈慢性過程，少數(shù)可急起發(fā)病。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。3本文檔共52頁；當前第3頁；編輯于星期日\9點19分4Thebacilluscausingtuberculosis,Mycobacteriumtuberculosis,wasidentifiedanddescribedon24March1882byRobertKoch.本文檔共52頁；當前第4頁；編輯于星期日\9點19分5本文檔共52頁；當前第5頁；編輯于星期日\9點19分第一節(jié)第1線抗結核病藥

First-lineanti-TBdrugs我國現(xiàn)有結核病人

600萬左右；每年死亡人數(shù)25萬左右；WHO估計全球每年發(fā)病人數(shù)約800萬人；特別是HIV高發(fā)地區(qū)TB發(fā)病率高。6本文檔共52頁；當前第6頁；編輯于星期日\9點19分“制止結核病”世界行動組織公布的數(shù)字顯示，目前全球每天仍有五千人死于結核病，而每年患結核病的人數(shù)超過八百萬。一個重要的原因是結核菌逐步發(fā)展出來的多種藥物抗藥性（MDR-TB）有使目前的抗結核菌藥物失效的危險。產(chǎn)生抗藥性的主要原因和產(chǎn)生抗生素的抗藥性類似。目前的抗結核藥物通常都需要連續(xù)服用六到八個月，而許多患者都不能完成整個療程，使病菌在低劑量的藥物處理下把抗藥性的劍越磨越利。7本文檔共52頁；當前第7頁；編輯于星期日\9點19分EpidemiologyRoughlyone-thirdoftheworld'spopulationhasbeeninfectedwithM.tuberculosis,withnewinfectionsoccurringinabout1%ofthepopulationeachyear.However,mostinfectionswithM.tuberculosisdonotcauseTBdisease,and90–95%ofinfectionsremainasymptomatic.In2012,anestimated8.6millionchroniccaseswereactive.In2010,8.8millionnewcasesofTBwerediagnosed,and1.20–1.45milliondeathsoccurred,mostoftheseoccurringindevelopingcountries.Ofthese1.45milliondeaths,about0.35millionoccurinthosealsoinfectedwithHIV.8本文檔共52頁；當前第8頁；編輯于星期日\9點19分ChestX-rayofapersonwithadvancedtuberculosis9本文檔共52頁；當前第9頁；編輯于星期日\9點19分抗結核病藥

（Anti-tuberculosis）第一線藥：異煙肼

利福平

乙胺丁醇鏈霉素

吡嗪酰胺10本文檔共52頁；當前第10頁；編輯于星期日\9點19分

異煙肼111952年的紐約，一種能治愈肺結核的神奇新藥的消息迅速地占領了各大報紙的頭版，并且配以紐約斯坦特島上的海景醫(yī)院的病人們興高采烈跳舞的照片。時代周刊甚至歡呼：“在人類和肺結核病斗爭的漫長歷史中還從來沒有對一種藥物如此興奮過！”雖然當時某些謹慎的觀察家們提醒人們：“現(xiàn)在還為時太早預言關閉結核病醫(yī)院。”但是時代周刊的結論被證明還是很靠譜的。異煙肼問世之后沒有多久，從十九世紀后期到二十世紀前半段曾經(jīng)遍布歐洲和美國的結核病療養(yǎng)院就紛紛關門了。這種神奇的藥物就是異煙肼，又叫雷米封。本文檔共52頁；當前第11頁；編輯于星期日\9點19分異煙肼12本文檔共52頁；當前第12頁；編輯于星期日\9點19分異煙肼的合成異煙肼最初是由布拉格的查爾斯大學（當時屬德國）化學系的研究生梅耶爾（HansMeyer）和莫里（JosefMally）于1912年做博士論文的時候合成的。他們完全沒有意識到他們的產(chǎn)品的巨大藥用價值。在被遺忘了約四十年之后，美國的羅氏公司和施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員分別獨立地發(fā)現(xiàn)了異煙肼有極強的抗結核菌的活性。13本文檔共52頁；當前第13頁；編輯于星期日\9點19分異煙肼的發(fā)現(xiàn)這個發(fā)現(xiàn)最早是始于兩個美國醫(yī)生的研究，他們是斯坦福大學的欣肖（H.CorwinHinshaw）和康奈爾醫(yī)學院的麥克德莫特（WalshMcDermott）。他們到西德去研究了7000份用一種新合成的磺胺類藥物治療結核病的病歷。這些都是著名德國病理學家和細菌學家多馬克做的研究。多馬克是磺胺類藥物的發(fā)明人，諾貝爾獎得主。欣肖和麥克德莫特帶了一些氨硫脲回到美國進行更深入的研究。他們發(fā)現(xiàn)了吡啶類酰胺的抗結核菌活性，于是導致了大規(guī)模的測試吡啶類酰胺衍生物。在試驗了幾千個衍生物之后，美國的羅氏公司，施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員幾乎同時找到了異煙肼。異煙肼的臨床試驗于1951年在紐約開始。1952年，異煙肼由羅氏公司首先在美國上市，商品名雷米封。14本文檔共52頁；當前第14頁；編輯于星期日\9點19分

異煙肼

（isoniazid,rimifon,雷米封）【優(yōu)點】1、給藥途徑廣：po、im、v、腔內(nèi)2、穿透力強，體內(nèi)分布均勻：Vd=0.6L/kg

（1）可滲入細胞內(nèi)，殺死巨噬細胞內(nèi)TB菌（2）滲入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織（3）腦脊液、胸水中藥物濃度與血藥濃度相仿15本文檔共52頁；當前第15頁；編輯于星期日\9點19分【異煙肼優(yōu)點】3、可產(chǎn)生耐藥性，但：

（1）耐藥菌對人體毒力，治療仍有效；（2）耐藥性不持久；（3）與其他藥無交叉耐藥；（4）合并用藥，顯著其耐藥性。4、療效好，毒性低。16本文檔共52頁；當前第16頁；編輯于星期日\9點19分【抗菌作用】作用特點：強大，MIC0.025g/ml

低濃度抑菌，高濃度殺菌(10g/ml）對繁殖期作用更強（浸潤性、急粟）作用機制：可能為（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使細胞喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡(3)代謝成異煙酸17本文檔共52頁；當前第17頁；編輯于星期日\9點19分【藥動學】吸收：快而完全，F(xiàn)為90%，1-2h達峰濃度，t1/22-3小時（慢代謝型）。分布：均勻，穿透性好，可廣泛分布于腦，胸、腹膜腔、淋巴結，纖維病灶等。代謝：肝乙?；臁⒙停?。排泄：代謝產(chǎn)物(乙酰異煙肼、異煙酸)及少量原型尿排,腎功能↓及老年人無需調(diào)整劑量。18本文檔共52頁；當前第18頁；編輯于星期日\9點19分代謝：肝乙酰化（快、慢型）

乙?；ǜ危┊悷熾乱阴．悷熾拢ǜ螕p害）

快代謝型（黃種人占50%）：乙酰異煙肼

易致肝損害慢代謝型（黃種人占26%）：原型異煙肼

易致神經(jīng)系統(tǒng)毒性19本文檔共52頁；當前第19頁；編輯于星期日\9點19分【耐藥機制】1、過氧化氫酶減少、丟失，異煙肼難以活化2、菌膜通透性降低，藥物攝取減少20本文檔共52頁；當前第20頁；編輯于星期日\9點19分【臨床應用】

各種類型結核病的首選藥。單用→早期、輕癥或預防用藥；聯(lián)用→中、重度結核。1、急粟、結腦：大劑量（10-20mg/kg/d）口服或靜滴。2、普通結核：1次/d晨起空腹頓服（），2-3次/w較大劑量間歇療法。21本文檔共52頁；當前第21頁；編輯于星期日\9點19分【不良反應】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應：興奮表現(xiàn)：一般劑量偶有失眠、頭昏、輕度精神興奮，逐漸可消失；大劑量（500mg/d，或慢乙酰化型）可致中毒性腦病或精神失常，如興奮、精神錯亂、驚厥等。機制：異煙肼結構與VitB6相似→VitB6

排泄↑→體內(nèi)VitB6缺乏→GABA↓→CNS興奮注意：①補充VitB6

預防；②癲癇、精神病史、嗜酒者慎用。22本文檔共52頁；當前第22頁；編輯于星期日\9點19分【不良反應】

脫羧酶（B6）

谷氨酸-氨基丁羧脫羧23本文檔共52頁；當前第23頁；編輯于星期日\9點19分【不良反應】2、周圍神經(jīng)炎

表現(xiàn)：四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏、肌萎縮等機制：VitB6缺乏，原因為：

①異煙肼結構與B6相似，與B6競爭性拮抗，阻礙B6形成輔酶B6排泄

②異煙肼與B6形成穩(wěn)定的腙類化合物，B6利用注意：宜補充VitB6

預防24本文檔共52頁；當前第24頁；編輯于星期日\9點19分【不良反應】

3、肝毒性：

表現(xiàn)：暫時性轉氨酶、黃疸、肝小葉壞死?？齑x型易見（為乙酰異煙肼所致）注意：定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時尤應注意。25本文檔共52頁；當前第25頁；編輯于星期日\9點19分【藥物相互作用】肝藥酶抑制劑，↑苯妥英鈉、雙香豆素、交感胺的血濃度乙醇、利福平增加其肝毒性。皮質激素↓本藥療效。異煙肼為維生素B6的拮抗劑，可增加維生素B6經(jīng)腎排出量。

26本文檔共52頁；當前第26頁；編輯于星期日\9點19分利福平（rifampicin）RifampicininhibitsbacterialDNA-dependentRNAsynthesisbyinhibitingbacterialDNA-dependentRNApolymerase.In1957,asoilsamplefromapineforestontheFrenchRivierawasbroughtforanalysistotheLepetitPharmaceuticalsresearchlabinMilan,Italy.There,aresearchgroupheadedbyProf.PieroSensi(1920-)andDr.MariaTeresaTimbal(1925-1969)discoveredanewbacterium.Thisnewspeciesappearedimmediatelyofgreatscientificinterestsinceitwasproducinganewclassofmoleculeswithantibioticactivity.27本文檔共52頁；當前第27頁；編輯于星期日\9點19分RifampicinBecauseSensi,TimbalandtheresearcherswereparticularlyfondoftheFrenchcrimestoryRififi(aboutajewelheistandrivalgangs,theydecidedtocallthesecompounds"rifamycins".Aftertwoyearsofattemptstoobtainmorestablesemisyntheticproducts,anewmoleculewithhighefficacyandgoodtolerabilitywasproducedin1959andwasnamed"rifampicin".28本文檔共52頁；當前第28頁；編輯于星期日\9點19分RifampicinRifampicinisanintenselyredsolid,andthesmallfractionwhichreachesbodyfluidsisknownforimpartingaharmlessred-orangecolortotheurine.Rifampicinwasintroducedin1967,asamajoradditiontothecocktail-drugtreatmentoftuberculosisandinactivemeningitis,alongwithpyrazinamide,isoniazid,ethambutolandstreptomycin("PIERS").29本文檔共52頁；當前第29頁；編輯于星期日\9點19分利福平（rifampicin）利福平是從利福霉素B得到的一種半合成抗生素【作用機制】抑制依賴DNA的RNA多聚酶，

阻礙mRNA合成。【耐藥性】

單用易耐藥，與RNA多聚酶β基因突變有關。30本文檔共52頁；當前第30頁；編輯于星期日\9點19分【體內(nèi)過程】口服吸收快、完全，食物和對氨基水楊酸(PAS))可↓吸收（兩藥合用應間隔8-12小時）；脂溶性高，穿透力強，分布于全身各組織體液在肝臟去乙酰基代謝，與異煙肼有協(xié)同作用；誘導肝藥酶，能使自身及其他藥物代謝↑。主要從膽汁排泄；分泌物（尿、糞、淚液、痰等）呈桔紅色。31本文檔共52頁；當前第31頁；編輯于星期日\9點19分抗菌譜廣譜抗菌，對結核桿菌、麻風桿菌和革蘭陽性球菌特別是耐藥性金葡菌都有很強的抗菌作用，對革蘭陰性菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。對結核桿菌的MIC為0.018mg/l，口服治療量后血藥濃度為此濃度的100倍，故可發(fā)揮殺菌作用?？菇Y核作用與異煙肼相近，較鏈霉素強。結核桿菌對利福平易產(chǎn)生耐藥性，不宜單用。與異煙肼、乙胺丁醇等合用有協(xié)同作用，并能延緩耐藥性的產(chǎn)生。32本文檔共52頁；當前第32頁；編輯于星期日\9點19分【臨床應用】各種類型結核病聯(lián)用。麻風病。耐藥金葡菌等敏感菌感染，尤膽道感染。局部用藥治療沙眼、病毒性角膜炎、急性結膜炎等。33本文檔共52頁；當前第33頁；編輯于星期日\9點19分【不良反應】胃腸道反應:

較常見。肝臟毒性:

與異煙肼合用、酒精中毒、老年人易發(fā)生。流感綜合癥:

大劑量間隔應用時出現(xiàn)。過敏反應、致畸作用。34本文檔共52頁；當前第34頁；編輯于星期日\9點19分吡嗪酰胺

（pyrazinamide）1、抗結核作用中等(酸性環(huán)境殺菌，pH=7時無活性)2、PO易吸收，通透性好(細胞內(nèi)、腦脊液濃度高)3、單用易耐藥，無交叉耐藥4、毒性較大：肝損害，誘發(fā)痛風、關節(jié)痛等（減少尿酸排泄） 現(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強化治療35本文檔共52頁；當前第35頁；編輯于星期日\9點19分乙胺丁醇（ethambutal）口服后經(jīng)胃腸道的吸收75～80%。廣泛分布于全身各組織和體液中(除腦脊液外)。紅細胞內(nèi)藥濃度與血漿濃度相等或為其2倍，并可持續(xù)24小時。腎、肺、唾液和尿液內(nèi)的藥濃度都很高；但胸水和腹水中的濃度則很低,不能滲入正常腦膜。36本文檔共52頁；當前第36頁；編輯于星期日\9點19分乙胺丁醇（ethambutal）抗菌機制

對繁殖期結核菌有較強抑制作用。與二價金屬離子如Mg2+絡合,

干擾菌體RNA合成。耐藥性

單用可產(chǎn)生耐藥性， 主要與異煙肼、利福平合用。不良反應球后視神經(jīng)炎(視力、紅綠色盲）

定期眼科檢查。

37本文檔共52頁；當前第37頁；編輯于星期日\9點19分鏈霉素的發(fā)現(xiàn)1944年，美國生物化學家瓦克斯曼（SelmanA.Waksman）發(fā)現(xiàn)了第一種有效治療結核病的藥物鏈霉素。是繼青霉素后第二個生產(chǎn)并用于臨床的抗生素。它的抗結核桿菌的特效作用，開創(chuàng)了結核病治療的新紀元。但是幾個月之后具有抗藥性的結核桿菌就被發(fā)現(xiàn)了。38本文檔共52頁；當前第38頁；編輯于星期日\9點19分鏈霉素（streptomycin）【特點】對浸潤性、粟粒性結核療效好（接近異煙肼）穿透力差（Vd=0.25l/kg）：難進入細胞內(nèi)對纖維化、干酪化厚壁空洞、骨結核、結腦療效差易產(chǎn)生耐藥性，必聯(lián)合用藥毒性大，1g/d為宜，或2-3次/w，療程2-3月。39本文檔共52頁；當前第39頁；編輯于星期日\9點19分鏈霉素與PAS合用，降低耐藥發(fā)生率藥物耐藥發(fā)生率（%）

1月后2月后3月后4月后鏈霉素

7285770鏈霉素+PAS

036640本文檔共52頁；當前第40頁；編輯于星期日\9點19分第2節(jié)其他抗結核藥物對氨水楊酸（PAS）乙硫異煙胺氨硫脲帕司煙肼環(huán)丙沙星、氧氟沙星41本文檔共52頁；當前第41頁；編輯于星期日\9點19分對氨水楊酸

（para-aminosalicylicacid,PAS）口服吸收良好，分布廣；抗菌譜窄，僅抑制細胞外結核菌；機制：競爭抑制二氫蝶酸合酶，阻止二氫葉酸合成，抑制結核菌繁殖不良反應：胃腸反應、過敏、肝損害。42本文檔共52頁；當前第42頁；編輯于星期日\9點19分乙硫異煙胺乙硫異煙胺，英文名稱：Ethionamide，腸溶片：每片0.1g。對結核桿菌有抑菌作用，抗菌活性僅為異煙肼的十分之一。本品口服易吸收，體內(nèi)分布廣，可滲入全身體液（包括腦脊液），在體內(nèi)全部代謝為無效物。對滲出性及浸潤性干酪病變療效較好。單獨應用少，常與其他抗結核病藥聯(lián)合應用以增強療效和避免病菌產(chǎn)生耐藥性。43本文檔共52頁；當前第43頁；編輯于星期日\9點19分氨硫脲氨硫脲英文名：THIOACETAZONETABLETS抗結核病。為第二線抗結核藥。亦為抗麻風病藥。其抗結核作用與對氨基水楊酸鈉相似，不受血清影響，在堿性液作用稍強。主用于淋巴結結核、粘膜結核如支氣管、喉及腸等結核、浸潤型肺結核等，常與異煙肼、鏈霉素及對氨基水楊酸鈉合用，可增強療效和延緩耐藥性的產(chǎn)生；并用于對氨苯硯不能耐受的麻風病患者或結核樣麻風病患者。44本文檔共52頁；當前第44頁；編輯于星期日\9點19分帕司煙肼【別名】力克肺疾對氨基水楊酸異煙肼【適應癥】與其他抗結核藥聯(lián)合，用于治療各型肺結核、支氣管內(nèi)膜結核及肺外結核。并可作為與結核病相關手術的保護藥，也可用于預防長期或大劑量皮質激素、免疫抑制治療的結核感染及復發(fā)。為異煙肼(INH)與對氨基水楊酸(PAS)的化學合成物。INH主要對生長繁殖期的分枝桿菌有效。其作用機制尚未闡明，可能抑制敏感細菌分枝菌酸(myolicacid)的合成而使細胞壁破裂。45本文檔共52頁；當前第45頁；編輯于星期日\9點19分衛(wèi)肺特和衛(wèi)肺寧衛(wèi)肺特和衛(wèi)肺寧將多種藥物進行單純的物理混合。增強抗結核活性提高患者的依從性46本文檔共52頁；當前第46頁；編輯于星期日\9點19分第3節(jié)抗結核藥物用藥原則1.早期用藥：滲出性反應，結核菌代謝旺盛2.聯(lián)合用藥：↑療效、↓毒性、延緩耐藥性。 一般：二聯(lián)異煙肼

+利福平嚴重：三聯(lián)異煙肼+

鏈霉素+吡嗪酰胺3.適量：藥量不足—療效↓,耐藥性↑藥量過大—不良反應↑4.堅持全療程規(guī)律用藥：47本文檔共52頁；當前第47頁；編輯于星期日\9點19分4、堅持全療程規(guī)律用藥以往主張:

治療階段3-6月強效藥聯(lián)合，控制癥狀 鞏固階段1-1.5年聯(lián)用或單用，延緩復發(fā)現(xiàn)在主張：短程強化療法

6個月：

一線藥三聯(lián)或四聯(lián)2個月 異煙肼+利福平4個月（可間歇療法）

(1)療效好，復發(fā)率低；

(2)耐藥性少、毒性反應輕；

(3)患者依從性好，康復早。48本文檔共52頁；當前第48頁；編輯于星期日\9點19分ResearchAnumberofpotentialBCGvaccinearecurrentlyinphaseIandIIclinicaltrials.theAerasGlobalTBVaccineFoundationreceivedagiftofmorethan$280million(US)fromtheBillandMelindaGatesFoundationtodevelopandlicenseanimprovedvaccineagainsttuberculosisforuseinhighburdencountries.Anumberofmedicationsarebeingstudiedformultidrugresistanttuberculosisincluding:bedaquilineanddelamanid.49本文檔共52頁；當前第49頁；編輯于星期日\9點19分Research-BedaquilineBedaquilinereceivedFDAapprovalinlate2012.ItwasthefirstnewmedicinetofightTBinmorethanfor