第六章主要組織相容性復(fù)合體

第六章課件主要組織相容性復(fù)合體第一頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五教學(xué)目的掌握：MHC的基本概念；掌握HLA抗原分子結(jié)構(gòu)及其組織分布；掌握MHC的生物學(xué)功能。熟悉：人類MHC（HLA）復(fù)合體定位及結(jié)構(gòu)、遺傳特征。了解：小鼠H-2基因復(fù)合體結(jié)構(gòu)及其表達產(chǎn)物和功能；HLA在醫(yī)學(xué)上的意義。第二頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五重點難點重點：MHC的結(jié)構(gòu)和特點MHC的多態(tài)性MHC在免疫應(yīng)答中的作用難點：MHC與抗原肽的相互作用MHC的多態(tài)性和多基因性第三頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五主要內(nèi)容

概述MHC的結(jié)構(gòu)及其多基因特性MHC的遺傳學(xué)特點及其多態(tài)性MHC分子與抗原肽的相互作用MHC的生物學(xué)功能HLA與臨床醫(yī)學(xué)第四頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五概述1、這種排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？2、這種排斥反應(yīng)的發(fā)生是否與遺傳背景有關(guān)？3、導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)是什么？第五頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五

組織相容性抗原：移植抗原移植排斥反應(yīng)屬于免疫反應(yīng)，它是由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個體特異性的同種抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。

主要組織相容性抗原：能引起強而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原（MHA）。

次要組織相容性抗原：能引起弱而慢的排斥反應(yīng)的抗原被稱為次要組織相容性抗原（mHA)。第六頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五MHC復(fù)合體：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原，控制細(xì)胞間相互識別，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組具有高度多態(tài)性、含有多個基因座位，并緊密連鎖的基因群。MHC人類MHC小鼠MHC編碼MHC分子的基因組HLA復(fù)合體（第６Cs）編碼的產(chǎn)物：HLA抗原（分子）H-2復(fù)合體（第17Ｃs）編碼的產(chǎn)物H-2抗原第七頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五種MHC名稱小鼠H2(histocompatibilitysystem2)大鼠RT1(AgB)人類HLA(humanleukocyteantigens)兔RLA(rabbitleukocyteantigens)豚鼠GPLA(guineapigleukocyteantigens)家豬SLA(susdomesticusleukocyteantigens)猴RhLA(rhesusmacaqueleukocyteantigens)不同動物中的MHC名稱第八頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第一節(jié)MHC的基因結(jié)構(gòu)及其多基因特性第九頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五多基因性是指MHC由多個位置相鄰的基因座位組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能組成MHC的基因傳統(tǒng)上分為MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、MHC-Ⅲ類。MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ類基因參與抗原提呈過程，T細(xì)胞的激活與分化，直接參與特異性免疫應(yīng)答。MHC-Ⅲ類基因?qū)儆诿庖吖δ芟嚓P(guān)基因，主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答第十頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五1.小鼠的MHC：H-2復(fù)合體一、經(jīng)典的MHCI類和II類基因位于小鼠的第17對染色體;由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成;Ⅰ類和Ⅱ類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控;Ⅲ類基因編碼補體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子;通常所說為MHCⅠ類和MHCⅡ類基因。第十一頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五2、人的MHC（HLA）基因結(jié)構(gòu)HLA（humanleukocyteantigen):最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的。HLA：即人類白細(xì)胞抗原，是人的MHC，位于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控。一、經(jīng)典的MHCI類和II類基因第十二頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第十三頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五HLA基因復(fù)合體位于人6p21.31，長3600bp，由224個基因位點；由HLAⅠ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成；HLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位（經(jīng)典基因）；HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成；HLAⅢ類基因包括編碼補體成分的基因和炎癥相關(guān)基因。2、人的MHC（HLA）基因結(jié)構(gòu)第十四頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五經(jīng)典的HLAⅠ類基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個基因座位，編碼HLA-Ⅰ類分子，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控。經(jīng)典的HLAII類基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，編碼HLA-Ⅱ類分子，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控。第十五頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五二、經(jīng)典Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達產(chǎn)物-HLA分子I型分子：分布最為廣泛，存在于體內(nèi)所有有核細(xì)胞的表面。只有少數(shù)特殊種類不表達，例如神經(jīng)細(xì)胞和成熟的紅細(xì)胞。II型分子：它的分布不如I類分子分布廣泛，主要表達在某些免疫細(xì)胞表面，如B細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、活化的T細(xì)胞等。（一）HLA抗原的組織分布第十六頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五（二）HLA分子的結(jié)構(gòu)第十七頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五1.MHC－I分子的基本結(jié)構(gòu)

由a、β兩條多肽鏈組成；α鏈為重鏈，β鏈為輕鏈，又稱為β2微球蛋白。同抗原肽結(jié)合同T細(xì)胞表面的CD8結(jié)合信號傳導(dǎo)第十八頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五肽槽由1和2兩個結(jié)構(gòu)域組成；肽槽的兩端成封閉狀；肽槽內(nèi)一般有較淺的凹槽，接納抗原肽的殘基側(cè)鏈。只能接納9～11氨基酸殘基的抗原肽；抗原結(jié)合槽（Peptide-bindingcleft）第十九頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五9-11第二十頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第二十一頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五2.MHC-II類分子的基本結(jié)構(gòu)由α鏈和β鏈組成的異源二聚體。同抗原肽結(jié)合同T細(xì)胞表面CD4結(jié)合參與信號傳導(dǎo)第二十二頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五抗原結(jié)合槽（Peptide-bindingcleft）α1和β1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)；結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞；由2個α螺旋和8個β片層組成；兩端呈開放結(jié)構(gòu)；容納10～30個氨基酸殘基組成的多肽(多為13-18肽）。多態(tài)性區(qū)：決定MHCⅡ類分子多態(tài)性的主要部（β1）。第二十三頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五肽槽由和鏈的1和1結(jié)構(gòu)域組成；肽槽兩端成敞開狀；肽槽中的凹槽相對較深，接納抗原肽的殘基側(cè)鏈。所接納的抗原多為13-18肽；抗原結(jié)合槽（Peptide-bindingcleft）第二十四頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第二十五頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第二十六頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第二十七頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五

HLAI類和II類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點類別分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達特點組織分布功能I類A、B、Cα鏈β2mα1+α2共顯性所有有核細(xì)胞表面識別提呈內(nèi)源性抗原等II類DR、DQ、DPα鏈β鏈α1+β1共顯性APC，活化的T細(xì)胞識別提呈外源性抗原等第二十八頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五

MHC-Ⅰ分子與MHC-Ⅱ分子的肽槽比較

MHC-Ⅰ分子的肽槽MHC-Ⅱ分子的肽槽組成α1、α2結(jié)構(gòu)域α1、β1結(jié)構(gòu)域形狀兩端呈封閉狀兩端呈敞開狀接納氨基酸殘基數(shù)9-11個13-18個肽槽內(nèi)凹槽數(shù)5~6個，較淺。4個，較深。第二十九頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五二、免疫功能相關(guān)基因第三十頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五(一)血清補體成分編碼基因

表達的產(chǎn)物為C4、B因子和C2等補體成分。(二)炎癥相關(guān)基因(三)非經(jīng)典Ⅰ類基因:包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。(四)抗原加工提呈相關(guān)基因

1．蛋白酶體亞單位（PSMB）基因：

2．抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運物（TAP）基因：3．HLA-DM基因：4．HLA-DO基因：第三十一頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第三十二頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第二節(jié)MHC的遺傳及多態(tài)性單元型遺傳連鎖不平衡多態(tài)性MHC的遺傳特征第三十三頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五1.單元型遺傳（haplotypes）單元型：緊密連鎖在一條染色體上的MHC各位點的基因組合。MHC單元型作為一個單位遺傳給下一代。MHC單元型終生不變，可作為個體的遺傳標(biāo)志?；蛐停篐LA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。表現(xiàn)型：不同個體的MHC抗原特異型別。第三十四頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第三十五頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五HLA表型、單元型、基因型的關(guān)系第三十六頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五

MHC復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構(gòu)成了一個單元型。在遺傳過程中，它作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代。單元型遺傳方式第三十七頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第三十八頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五HLA的單元型的遺傳特點親代與子代之間必然有一個單元型相同同胞之間HLA單元型會出現(xiàn)三種可能兩個單元型完全相同的機率為25%兩個單元型完全不同的機率為25%一個單元型相同的機率為50%第三十九頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五2.連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)

由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。第四十頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五3.多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。多態(tài)性原因:（1）HLA的基因為復(fù)等位基因；（2）HLA為共顯性基因。第四十一頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第四十二頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五MHC多態(tài)性的意義

賦予物種極大的應(yīng)變能力，可抵御多種病原體，可能是高等動物抵御不利環(huán)境的一種適應(yīng)性表現(xiàn)；可用于個體識別，但不利于尋找同種移植體供者。第四十三頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第三節(jié)MHC分子與抗原肽的相互作用第四十四頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五錨定位：抗原肽上能和HLA分子抗原結(jié)合槽相互作用的特定位點。錨定殘基：能與HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)錨定位結(jié)合的抗原肽的特定氨基酸殘基。一、肽與MHC分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)第四十五頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五共同基序：MHC分子所能結(jié)合的不同抗原肽帶相同或相似的錨定位或錨定殘基。錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種HLA分子結(jié)合一種型別的HLA分子可以結(jié)合多種不同特異性的抗原肽。第四十六頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五

一定的特異性：特定的MHC分子可憑借所需要的共同性基序選擇性地結(jié)合抗原肽，在這個意義上，兩者的結(jié)合具有一定的專一性。包容性：MHC分子對抗原肽的識別并非呈現(xiàn)嚴(yán)格的一對一關(guān)系，而是一類MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段個體差異性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，故不同MHC等位基因產(chǎn)物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同個體對同一抗原的應(yīng)答在強度上出現(xiàn)差異。二、MHC分子與抗原肽相互作用的特點：第四十七頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五靶細(xì)胞靶細(xì)胞靶細(xì)胞第四十八頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五MHC限制性：CTL與靶細(xì)胞間、Th與巨噬細(xì)胞之間、Th和B細(xì)胞之間相互作用時，TCR不僅要識別抗原決定簇，還需要識別靶細(xì)胞或巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞表面的MHC分子，這一現(xiàn)象稱為MHC限制性。第四十九頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第四節(jié)MHC的生物學(xué)功能第五十頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五1)與內(nèi)源性抗原的遞呈（誘導(dǎo)對病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的殺傷和溶解）；2)作為CD8+T細(xì)胞的識別分子（CD8的配體）；3)參與胸腺內(nèi)CD8+T細(xì)胞的分化、發(fā)育；4)抑制NK細(xì)胞的殺傷活性；5)誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)。MHC－I生物學(xué)功能第五十一頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五1)參與外源性抗原的遞呈；2)作為CD4+T細(xì)胞的識別分子（CD4的配體）；3)參與胸腺內(nèi)CD4+T細(xì)胞的分化、發(fā)育；4)參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)－Ir基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)；5)誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)（宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反應(yīng)）。MHC－II生物學(xué)功能第五十二頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第五十三頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第五十四頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五

第五節(jié)、HLA在醫(yī)學(xué)上的意義

HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA與器官移植HLA與輸血反應(yīng)HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)HLA與母胎免疫第五十五頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五一、HLA與疾病的關(guān)系(一)HLA與疾病的相關(guān)性

HLA與疾病的相關(guān)性通常運用關(guān)聯(lián)(association)進行研究。

關(guān)聯(lián)：指兩個遺傳學(xué)性狀在群體中的同時出現(xiàn)呈非隨機分布，以相對危險率(relativerisk，RR)來評估。關(guān)于HLA與疾病關(guān)聯(lián)的機制，有受體學(xué)說、分子模擬學(xué)說、連鎖不平衡學(xué)說及免疫應(yīng)答基因?qū)W說等。一般認(rèn)為，不同病種與HLA的關(guān)聯(lián)可能有不同的機制。

第五十六頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五第五十七頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五二、HLA與器官移植的關(guān)系

器官移植是近代醫(yī)學(xué)重要治療手段之一。被移植的器官或組織的存活率高低，與供、受者間的HLA抗原是否匹配及匹配程度密切相關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)，HLAⅡ類抗原的配合比Ⅰ類抗原更為重要。骨髓移植時，只有供、受者間兩個HLA單倍型相同的情況下才容易獲得成功。第五十八頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期五

三、HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系

臨床上發(fā)現(xiàn)，多次接受輸血的病人可發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、白細(xì)胞減數(shù)與蕁麻疹等。這類輸血反應(yīng)的原因大多是由于病人血液中存在著抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體所致。供血者血液中如含高效價的此等抗體，亦可引起輸血反應(yīng)。因此，對于多次接受輸血者應(yīng)注意