NSAID相關(guān)性胃腸病

NSAID相關(guān)性胃腸病

再認(rèn)識(rènshi)NSAID-RelatedGastrointestinalComplications第一頁，共六十四頁。精選ppt非甾體類抗炎藥（NSAIDs）全球應(yīng)用最廣泛的藥物(yàowù)之一抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱、抗血小板凝聚治療風(fēng)濕性疾病RA，OA預(yù)防心腦血管疾病預(yù)防結(jié)直腸息肉大多數(shù)NSAIDs為非處方藥物布洛芬，奈普生，奈丁美酮，阿司匹林第二頁，共六十四頁。2精選pptUSA長期(chángqī)服用NSAID的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者胃粘膜的病變發(fā)生率50~70%消化性潰瘍的患病率在10~20%20000人/年住院治療嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥年發(fā)生率為使用者的1－4％誘發(fā)胃腸損傷而死亡人數(shù)2600人/年ChampionGD,etal.Drugs,1997,53(1);6-19.LaineL.Gastroenterology,2001;120:594–606.NSAIDs相關(guān)性胃病(wèibìnɡ)—發(fā)生率第三頁，共六十四頁。3精選ppt77%9%14%235例活動期PUArthritis53%，RA15.6%commoncold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%心血管疾病(jíbìng)52.4%腦血管疾病42.6%JapanMizogami.H2004第四頁，共六十四頁。4精選pptNSAIDs-InduceGIinjuriesNSAID-RelatedGastrointestinalComplications=NSAID-InduceGIinjuries臨床疾病譜胃粘膜損傷腸粘膜損傷小腸(xiǎocháng)大腸胃腸道安全性是NSAID的百年(bǎinián)難題

第五頁，共六十四頁。5精選pptNSAIDs—胃粘膜損傷(sǔnshāng)胃粘膜損傷潛在的對H+的粘膜通透性增加急性胃粘膜糜爛消化性潰瘍(kuìyáng)

NSAIDs公認(rèn)是導(dǎo)致PU獨(dú)立危險因素第六頁，共六十四頁。6精選ppt慢性胃炎(wèiyán)(活動期)伴糜爛胃鏡檢查(jiǎnchá)第七頁，共六十四頁。7精選ppt胃鏡檢查(jiǎnchá)十二指腸(shíèrzhǐcháng)潰瘍(活動期)第八頁，共六十四頁。8精選pptNSAIDs—胃粘膜損傷(sǔnshāng)損傷(sǔnshāng)機(jī)制局部(júbù)

次要系統(tǒng)

主要第九頁，共六十四頁。9精選ppt非離子化NSAID 離子化NSAID

彌散胃粘膜細(xì)胞（中性環(huán)境）

細(xì)胞膜通透性

細(xì)胞內(nèi)高濃度聚集（不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）含羧基(suōjī)的酸性衍生物NSAIDs對胃粘膜細(xì)胞(xìbāo)直接毒性作用胃腔（酸性(suānxìnɡ)環(huán)境）NSAID

細(xì)胞毒作用損傷胃黏膜屏障

彌散胃粘膜細(xì)胞（中性環(huán)境）

細(xì)胞膜通透性

細(xì)胞內(nèi)高濃度聚集（不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）第十頁，共六十四頁。10精選ppt圖NSAIDs損傷(sǔnshāng)胃粘膜的主要機(jī)制第十一頁，共六十四頁。11精選pptNSAIDs—胃粘膜損傷(sǔnshāng)臨床特點(diǎn)內(nèi)鏡下胃粘膜損傷程度(chéngdù)與臨床癥狀相關(guān)性差無癥狀或無痛15~36%以并發(fā)癥起病58%一項(xiàng)低劑量Aspirin無消化道癥狀志愿者內(nèi)鏡結(jié)果發(fā)現(xiàn)糜爛或潰瘍病變占48%PU以胃潰瘍?yōu)槎酀撛诘闹旅猿鲅詽儑?yán)重并發(fā)癥可致死第十二頁，共六十四頁。12精選pptNSAIDs導(dǎo)致(dǎozhì)胃粘膜損傷高危因素高危因素危險增加(倍數(shù))年齡〉65歲2.5~3.5高劑量/多種NSAID（NSAID+Aspirin）2~4同用抗凝藥（warfarin）3同用激素2潰瘍病史/近期出現(xiàn)潰瘍并發(fā)癥10服用(fúyònɡ)NSAID者增加4~6倍胃腸道損傷的風(fēng)險LaineL.RevGastroenteroldisord.2003;3(4)30-39第十三頁，共六十四頁。13精選pptRiskfactorsforNSAID-associatedulcercomplicationsFactorRRHistoryofcomplicatedulcerUseofmultipleNSAID(includingASA)Useofhigh-doseNSAIDUseofanticoagulantAge>70YearsUseofsteroids13.59.07.06.45.62.2AnEvidence-BasedApproachtoPrescribingNSAIDs.ThirdCanadianConsensusConference ThejournalofRheumatology2006;33:1:143第十四頁，共六十四頁。14精選pptNSAIDs—胃粘膜損傷(sǔnshāng)風(fēng)險用藥時間好發(fā)階段(jiēduàn)：治療最初的3個月＜1月內(nèi)危險指數(shù)9.8，且劑量依賴性＞1月危險指數(shù)2.8長期使用發(fā)生率增加健康人7天之內(nèi)，發(fā)生率低第十五頁，共六十四頁。15精選pptNSAIDs—胃粘膜損傷(sǔnshāng)風(fēng)險劑量劑量與危險指數(shù)正相關(guān)(xiāngguān)高劑量＝＞２倍常規(guī)劑量，風(fēng)險增加低劑量Aspirin也可發(fā)生第十六頁，共六十四頁。16精選pptNSAIDs—胃粘膜損傷(sǔnshāng)風(fēng)險劑型胃腸外給藥（肌注，肛栓劑(shuānjì)）腸溶Aspirin片劑改變劑型無助于GI粘膜(zhānmó)的保護(hù)第十七頁，共六十四頁。17精選ppt低劑量Aspirin的安全性？觀察903例心血管疾病 長期服用Aspirin患者低劑量75～225mg/d平均(píngjūn)隨訪45月上消化道出血住院41例(4.5%)危險因素有PU或UGI出血史

(RR3.1)Aspirin劑量(jìliàng)〉100mg/d(RR1.8)安全因素同時服用抑酸藥

(RR0.22)同時服用硝酸鹽類藥物

(RR0.73)SerranoP,etal.AlimentPharmacolTher

2002;16:1945-53第十八頁，共六十四頁。18精選pptUpperGIBleedingRiskrelatedtoAspirinProphylaxis

2.3(1.2-4.4)

3.2(1.7-6.8)

3.9(2.5-6.3)WeilJ,etal.BMJ.1995;310:827-830.第十九頁，共六十四頁。19精選ppt低劑量阿司匹林(āsīpǐlín)與消化道出血*P<0.01******%第二十頁，共六十四頁。20精選pptNSAIDs—胃粘膜損傷(sǔnshāng)風(fēng)險NSAID藥物(yàowù)種類

非選擇性吲哚美辛、布洛芬、Aspirin

有選擇性昔康類（美洛西康、尼美舒利）高選擇性COX-2抑制劑昔布類 （羅非昔布，塞萊西布）第二十一頁，共六十四頁。21精選ppt圖NSAIDs損傷(sǔnshāng)胃粘膜的主要機(jī)制第二十二頁，共六十四頁。22精選ppt非選擇性NSAIDs發(fā)生GI損傷(sǔnshāng)風(fēng)險藥物RR

吲哚美辛2.25萘普生1.83

雙氯芬酸1.73

吡羅西康1.66布洛芬1.43

美洛西康1.24AnnRheumDis2004；637：59第二十三頁，共六十四頁。23精選pptCOX-2抑制劑隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)薈萃分析GI風(fēng)險低于傳統(tǒng)的NSAID特別是嚴(yán)重的致死(zhìsǐ)性的GI并發(fā)癥危險性明顯減少心血管事件風(fēng)險增加（羅非昔布，塞來昔布）心肌梗塞、血管栓塞

潛在預(yù)防結(jié)腸腺瘤發(fā)展第二十四頁，共六十四頁。24精選pptCOX-2抑制劑2006年9月FDA公告(gōnggào)指出綜合現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)，NSAIDs基本上都有潛在的心血管消化道出血風(fēng)險羅非昔布（萬洛）撤出市場-心血管風(fēng)險FDA要求藥物說明書注明塞來昔布（西樂葆）心血管、胃腸道危險，加上警告黑框是要求所有非甾體抗炎類處方藥的制造商修改說明書，加上同樣的黑框警告第二十五頁，共六十四頁。25精選pptNSAIDs—胃粘膜損傷(sǔnshāng)風(fēng)險Hp與NSAID相互獨(dú)立的危險因子，兩因素共存(gòngcún)顯著增加消化性潰瘍出血的危險性（6.13倍）根除Hp期望預(yù)防消化性潰瘍復(fù)發(fā)根除Hp對長期服用NSAID者有益處，但不足以預(yù)防其相關(guān)潰瘍病復(fù)發(fā)MaastrichtⅢ-2005共識(ɡònɡshí)第二十六頁，共六十四頁。26精選pptHP+者暴露(bàolù)于NSAIDs/Aspirin處理MaastrichtⅢ-2005共識(ɡònɡshí)感染Hp者使用NSAID患者前應(yīng)根除Hp治療初次使用NSAID者Hp根治可部分預(yù)防DU和/出血 長期前瞻性研究表明,患者在成功根除Hp后服用小劑量Aspirin,其誘發(fā)上消化道出血的發(fā)生率顯著降低(jiàngdī)長期服用NSAID和PU/潰瘍出血預(yù)防PU復(fù)發(fā)和/出血PPI維持優(yōu)于Hp根治長期服用Aspirin并有顯著的臨床出血應(yīng)檢測Hp，如陽性應(yīng)接受Hp根治第二十七頁，共六十四頁。27精選pptNSAIDs相關(guān)性腸病NSAIDs誘發(fā)的小腸及大腸損傷炎癥，潰瘍、狹窄腸出血、腸穿孔、腸梗阻、低蛋白血癥累及部位任何(rènhé)一段腸管均可受累小腸、結(jié)腸、直腸常見累及部位

升結(jié)腸、回腸末端第二十八頁，共六十四頁。28精選pptNSAIDs相關(guān)性腸病—發(fā)生率內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展，NSAIDs相關(guān)性腸病研究受到重視整體發(fā)生率尚不不清楚(qīngchu)但遠(yuǎn)超過先前認(rèn)為漏診率很高ThejournalofRheumatology2006;33:1:143第二十九頁，共六十四頁。29精選pptthree-hithypothesisNSAIDs酸性成分直接(zhíjiē)損傷膜磷脂損傷線粒體細(xì)胞能量耗竭(hàojié)、大量自由基產(chǎn)生破壞細(xì)胞間結(jié)構(gòu)完整性腸道粘膜(zhānmó)通透性增加黏膜屏障受損第三十頁，共六十四頁。30精選pptPossiblemechanismofNSAID-inducedcolopathy第三十一頁，共六十四頁。31精選pptNSAIDs—大腸(dàcháng)粘膜損傷結(jié)腸炎嗜酸性細(xì)胞性結(jié)腸炎（奈普生）膠原性結(jié)腸炎（吲哚(yǐnduǒ)美辛、雙氯酚酸）偽膜性腸炎（雙氯酚酸）自發(fā)性腸炎（Aspirin和各種NSAID）加重炎癥性腸病結(jié)腸潰瘍結(jié)腸膈樣狹窄MarkBTaylor主編(zhǔbiān)美國急癥胃腸病學(xué)623~624

第三十二頁，共六十四頁。32精選pptNSAIDs—大腸(dàcháng)粘膜損傷臨床表現(xiàn)血便水樣瀉腹部絞痛缺鐵性貧血大便(dàbiàn)隱血陽性直腸損傷—肛門疼痛肛栓劑MarkBTaylor主編(zhǔbiān)美國急癥胃腸病學(xué)623~624

第三十三頁，共六十四頁。33精選pptNSAIDs—大腸粘膜(zhānmó)損傷急性并發(fā)癥結(jié)腸(jiécháng)出血最常見的結(jié)腸(jiécháng)并發(fā)癥以憩室出血較為常見服用NSAIDs的患者下消化道出血的原因50%是由于憩室出血,結(jié)腸潰瘍僅占11%嚴(yán)重腹瀉出血性結(jié)腸炎穿孔MarkBTaylor主編(zhǔbiān)美國急癥胃腸病學(xué)623~624

第三十四頁，共六十四頁。34精選pptColonicmanifestationsofNSAIDsTypeofmucosaldamage

ReferencesColoniculcerationsColitis-likesyndromesNew-onsetulcerativecolitisReactivationofulcerativecolitisagenouscolitisEosinophiliccolitisPseudomembranousPseudomembranouscolitisIschemiccolitis

Complicationsofdiverticulardisease1.Bleeding2.Perforation3.Fistulas.Colonicdiaphragm-likestricturesCharacteristicfeatures:RightcolonOftenmultipleUsuallysustained-NSAID14,1516-1816,25-2821,22,2419202330-3229-31333-13GASTROINTESTINALENDOSCOPYVOLUME50,NO.1,1999：122第三十五頁，共六十四頁。35精選ppt電子(diànzǐ)腸鏡檢查黏膜明顯(míngxiǎn)充血水腫、有淺小潰瘍形成第三十六頁，共六十四頁。36精選ppt電子(diànzǐ)腸鏡檢查黏膜有充血出血，淺小潰瘍、糜爛

覆蓋(fùgài)少量黏液及血性滲出物

第三十七頁，共六十四頁。37精選pptStrictureathepaticflexureStrictureatdistalascendingcolonHistologicalspecimenoflargebowelulcer第三十八頁，共六十四頁。38精選pptEtodolac2年Air-contrastbariumenemashowingdiaphragmlikestricturesintheascendingcolon.ColonoscopicappearanceofNSAID-induceddiaphragm-likestricturesbefore(A)andafter(B)dilationwith15to20mmballoondilators.(A)(B)第三十九頁，共六十四頁。39精選ppt第四十頁，共六十四頁。40精選pptNSAIDs—小腸(xiǎocháng)粘膜損傷NSAIDs相關(guān)性小腸黏膜損傷比相關(guān)性胃黏膜損傷更為常見對慢性NSAIDs服用者行膠囊內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)有71％的患者發(fā)生了小腸損傷在服用NSAIDs患者中,炎癥及失血部位主要位于小腸而非胃及十二指腸第四十一頁，共六十四頁。41精選pptNSAIDs—小腸(xiǎocháng)粘膜損傷NSAIDs相關(guān)性腸病臨床漏診率極高小腸鏡及膠囊內(nèi)鏡無法在臨床上常規(guī)開展NSAIDs相關(guān)性小腸黏膜損傷是一個逐步發(fā)生的過程(guòchéng)短期服用NSAIDs腸道副作用較少當(dāng)服藥超過半年后發(fā)生率升高第四十二頁，共六十四頁。42精選pptNSAIDs—小腸粘膜(zhānmó)損傷小腸潰瘍小腸出血蛋白質(zhì)丟失性腸病回腸吸收(xīshōu)功能障礙、腸通透性升高

服用NSAIDs患者，胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)胃黏膜損傷,如出現(xiàn)不明原因的貧血及低白蛋白血癥,

應(yīng)注意(zhùyì)是否存在NSAIDs相關(guān)性腸??！第四十三頁，共六十四頁。43精選ppt雙氣囊小腸(xiǎocháng)鏡檢查回腸末端(mòduān)多發(fā)淺潰瘍第四十四頁，共六十四頁。44精選pptNSAIDs相關(guān)性腸病的防治(fángzhì)停用NSAIDs

癥狀和組織學(xué)改變可在幾天內(nèi)改善缺乏療效確切(quèqiè)藥物和循證醫(yī)學(xué)資料水楊酸制劑 有一定效果

SASP、新型5-ASA制劑皮質(zhì)激素硫糖鋁抗菌素?zé)o治療意義

甲硝唑抑制線粒體的氧化磷酸化第四十五頁，共六十四頁。45精選pptNSAIDs相關(guān)性GI病防治策略(cèlüè)評估潛在危險因素(yīnsù)心血管事件（CV）的高危人群？NSAIDs相關(guān)性GI病的高危人群？嚴(yán)格用藥適應(yīng)證是否需要服NSAID？療程？劑量？根據(jù)相關(guān)風(fēng)險制定相對安全(ānquán)有效方案降低相關(guān)GI并發(fā)癥的風(fēng)險第四十六頁，共六十四頁。46精選pptNSAIDs相關(guān)性GI病防治策略(cèlüè)如何降低相關(guān)GI并發(fā)癥的風(fēng)險？避免(bìmiǎn)應(yīng)用NSAID是最好防治措施識別NSAIDs相關(guān)性GI病的高危人群使用胃粘膜保護(hù)性藥物

—PPI，胃粘膜保護(hù)劑應(yīng)用安全的NSAIDs

—選擇性COX-2抑制劑評估心血管事件高危人群第四十七頁，共六十四頁。47精選pptNSAIDs使用臨床(línchuánɡ)指南AGA

2006

風(fēng)險評估No/lowGIriskHighGIriskNoCVrisk（NotonAspirin）傳統(tǒng)NSAIDsCOX-2抑制劑orNSAIDs＋PPIorNon-NSAIDsCVrisk

（OnAspirin）NSAIDs＋PPIorNon-NSAIDsNSAIDs＋PPI

orNon-NSAIDs第四十八頁，共六十四頁。48精選pptGuidelinesfortheuseofNSAID/CoxibElevatedGIRiskElevatedGIRiskNotonASANonselectiveNSAIDaloneCoxibNonselectiveNSAID+PPIOnASACoxib+PPINonselectiveNSAID+PPICoxib+PPINonselectiveNSAID+PPIAnEvidence-BasedApproachtoPrescribingNSAIDs.ThirdCanadianConsensusConference ThejournalofRheumatology2006;33:1:143第四十九頁，共六十四頁。49精選ppt關(guān)于處方(chǔfāng)NSAIDs的建議AGA

2006GI低危組無危險因素選擇使用導(dǎo)致潰瘍危險性最小最低有效劑量的NSAIDs中危組1~2個危險因素選擇使用導(dǎo)致潰瘍危險性最小最低有效劑量的NSAIDs＋PPI/胃粘膜保護(hù)劑高危組3個危險因素/合用激素/Aspirin/WarfarinCOX-2抑制劑—激素者COX-2+PPI/胃粘膜保護(hù)劑—AspirinCOX-2+胃粘膜保護(hù)劑米索前列醇—warfarin極高危組近期出現(xiàn)潰瘍并發(fā)癥者避免同時使用各種NSAIDCOX-2+PPI/胃粘膜保護(hù)劑米索前列醇第五十頁，共六十四頁。50精選ppt胃粘膜保護(hù)性藥物(yàowù)胃粘膜保護(hù)性藥物(yàowù)PPI奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑雷貝拉唑、埃索美拉唑前列腺素米索前列醇（Misoprostal）胃粘膜保護(hù)劑硫糖鋁、替普瑞酮、鋁碳酸鎂第五十一頁，共六十四頁。51精選ppt質(zhì)子泵抑制劑（PPI）優(yōu)點(diǎn)循證醫(yī)學(xué)資料顯示PPI在防治NSAID相關(guān)性胃腸病方面良好效果國際(guójì)上作為防治NSAID相關(guān)性胃腸病的首選藥物缺點(diǎn)降低胃內(nèi)酸度，增加胃內(nèi)細(xì)菌定植有升高醫(yī)源性肺炎(fèiyán)和感染性腹瀉的風(fēng)險引起缺鐵性貧血加重為題胃炎胃酸偏低者防治效果不好局部保護(hù)作用弱

-不能針對NSAIDs直接損傷機(jī)制價格較高ArchInternMed2005；165：189.第五十二頁，共六十四頁。52精選ppt循證醫(yī)學(xué)結(jié)果

—112個臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(shìyàn)結(jié)果薈萃分析藥物相對風(fēng)險95%CI

PPI0.090.02~0.47Misoprostal0.380.02~0.65COX-2抑制劑0.490.38~0.65循證醫(yī)學(xué)(yīxué)不支持H2RAArchInternMed2005；165：189.第五十三頁，共六十四頁。53精選ppt米索前列(qiánliè)醇（Misoprostal）抑制胃酸(wèisuān)，保護(hù)胃粘膜有效治療NSAIDs相關(guān)性GI病，效果不優(yōu)于PPI常引起腹瀉經(jīng)濟(jì)-效益比無優(yōu)勢限制其推廣，國內(nèi)基本未用第五十四頁，共六十四頁。54精選ppt胃粘膜保護(hù)劑機(jī)理具有增加(zēngjiā)粘液分泌，HCO3-分泌保證粘膜血流刺激減少酸的分泌促進(jìn)受損上皮細(xì)胞更新局部保護(hù)作用強(qiáng)-針對直接損傷機(jī)制尚缺乏循證資料第五十五頁，共六十四頁。55精選ppt胃粘膜保護(hù)劑多項(xiàng)動物和臨床研究證實(shí)此類藥物粘膜修復(fù)與保護(hù)作用，提高潰瘍愈合質(zhì)量顯示防治NSAID相關(guān)性胃腸病的益處(yìchu)和優(yōu)勢替普瑞酮對NSAIDs引起GI損傷有多重保護(hù)機(jī)制日本學(xué)者文獻(xiàn)報告表明胃粘膜保護(hù)劑讓NSAIDs相關(guān)性GI病患者明顯獲益胃粘膜保護(hù)劑PPI＋粘膜保護(hù)劑選擇性COX-2抑制劑＋粘膜保護(hù)劑第五十六頁，共六十四頁。56精選ppt傳統(tǒng)(chuántǒng)NSAIDs和COX-2抑制劑

比較？傳統(tǒng)NSAIDs抗炎鎮(zhèn)痛效果好經(jīng)濟(jì)NSAIDs相關(guān)性GI病風(fēng)險增加也存在心血管事件Aspirin對心腦血管有保護(hù)(bǎohù)作用選擇性COX-2抑制劑存在相關(guān)性GI風(fēng)險下降抗炎鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)效果不強(qiáng)心血管事件風(fēng)險增加價格昂貴，用在高危組目前有爭議？第五十七頁，共六十四頁。57精選pptCOX-2抑制劑爭議(zhēngyì)-正方選擇性COX-2抑制劑消化道安全性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDs單獨(dú)使用塞來昔布可同時減少上、下消化道損傷減少潰瘍和嚴(yán)重胃腸道事件危險(RR0.49和0.55)增加(zēngjiā)PPI/胃黏膜保護(hù)劑遠(yuǎn)不如使用選擇性COX-2抑制劑更經(jīng)濟(jì)、安全傳統(tǒng)NSAIDs加胃黏膜保護(hù)劑預(yù)防不如使用選擇性更經(jīng)濟(jì)、安全第五十八頁，共六十四頁。58精選pptCOX-2抑制劑爭議(zhēngyì)-正方選擇性與非選擇性NSAID療效相當(dāng)非昔布類NSIAD也可增加心血管病風(fēng)險選擇性COX-2抑制劑仍是抗炎鎮(zhèn)痛藥物重要選擇美國(měi