肺腺癌的分類進展詳解

肺腺癌的分類進展課件本文檔共77頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期六\16點1分

小細(xì)胞肺癌（SCLC）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

腺癌!!!

依據(jù)國際肺癌研究學(xué)會(IASCL）,美國胸科學(xué)會（ATS）和歐洲呼吸學(xué)會（ERS)建議（肺腺癌的IASCL/ATS/ERS分類）

鱗癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌

仍在討議中傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)分類本文檔共77頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期六\16點1分加強病理診斷、分型與臨床相關(guān)性改變以往單一病理學(xué)家分型，由腫瘤、呼吸內(nèi)科、胸外、病理、影像和分子生物學(xué)等共同制定對病人治療、預(yù)測及預(yù)后更有意義

新分類意義本文檔共77頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期六\16點1分腺癌8140/3腺癌，混合性亞型8255/3腺泡性腺癌8550/3乳頭狀腺癌8260/3細(xì)支氣管肺泡癌(原位癌≤3cm）！8250/3非黏液性8252/3黏液性8253/3非黏液和黏液混合性8254/3實性腺癌伴有黏液產(chǎn)物8230/3胎兒性腺癌8333/3黏液性（“膠樣”）癌8480/3黏液性囊腺癌8470/3印戒細(xì)胞腺癌8490/3透明細(xì)胞腺癌8310/3

肺癌的WHO組織學(xué)分類（2004年）本文檔共77頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期六\16點1分

1.浸潤前病變非典型腺瘤性增生

原位腺癌（≤3cm原來的BAC）

非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性2.微浸潤性腺癌（≤3cm貼壁狀

為主的腫瘤，浸潤灶≤5mm）

非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性3.浸潤性腺癌

貼壁狀為主（原來的非黏液性

BAC生長方式，浸潤灶＞5mm）腺泡性為主乳頭狀為主

微乳頭狀為主實性為主伴有黏液產(chǎn)物浸潤性腺癌變型

:

浸潤性黏液腺癌（原來的黏液性BAC）

膠樣型

胎兒型（低度和高度惡性）

腸型肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分類（2011年）本文檔共77頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期六\16點1分新分類主要變化（1）將肺腺癌分列為三類浸潤前病變微浸潤性腺癌浸潤性腺癌提出原位腺癌（AIS）和微浸潤性腺癌（MIA）的新概念棄用BAC及混合型腺癌診斷術(shù)語增加

貼壁狀為主型腺癌、微乳頭狀為主型腺癌、腸型腺癌

取消黏液性囊腺癌、印戒細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌本文檔共77頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期六\16點1分新分類主要變化（2）強調(diào)了放射影像學(xué)對肺孤立性小結(jié)節(jié)的診斷價值和臨床意義TNM分期中的T(腫瘤)可能有浸潤成分的體積本文檔共77頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期六\16點1分浸潤前病變（AAH）5－23%的腺癌旁見到AAH分子生物學(xué)顯示與肺腺癌相關(guān)基因改變相似（KRAS、EGFR突變，p53+,FHIT+,Wnt通路表觀遺傳學(xué)改變等）在7%的腺癌發(fā)現(xiàn)有多個AAH新分類將AAH概念等同于鱗狀上皮不典型增生本文檔共77頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期六\16點1分體檢發(fā)現(xiàn)pGGO手術(shù)病理AAH

AAH：純GGO(pGGO)≤5mm，偶可達12mm，可單個或多個生長非常緩慢＜5mm的pGGN不一定需要隨訪，目前還不清楚需要間隔多久做CT隨訪AAH薄層CT特征本文檔共77頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期六\16點1分

AAH的病理學(xué)

通?！?.5cm

腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁呈貼壁狀生長

細(xì)胞輕－中度非典型，“圖釘”樣，可有核內(nèi)包涵體

細(xì)胞間有裂隙

AAH與AIS可是一個連續(xù)過程，有時僅憑細(xì)胞學(xué)難以區(qū)分

AAH不再分高、低級別

本文檔共77頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期六\16點1分細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）1999/2004WHO提出BAC取消BAC診斷名稱過去診斷為BAC的腫瘤如下：純BAC（即AIS）微浸潤性腺癌（MIS）沿肺泡壁生長為主的腺癌混合型浸潤性腺癌浸潤性黏液腺癌本文檔共77頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期六\16點1分浸潤前病變（AIS）腫瘤細(xì)胞嚴(yán)格地沿著肺泡結(jié)構(gòu)生長

1、貼壁狀生長

2、≤3cm3、缺乏間質(zhì)、血管和胸膜侵犯

肺泡間隔增寬，伴有硬化無乳頭或微乳頭生長方式，肺泡腔內(nèi)無瘤細(xì)胞

AIS分為非粘液性和粘液性兩型，后者極罕見本文檔共77頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期六\16點1分本文檔共77頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期六\16點1分AIS薄層CT特征

AIS：pGGNmGGN≤2cm，生長慢≥5mm可疑的GGN，1次/年隨訪

病灶增大或密度增高，可能向浸潤型腺癌進展＞10mm，1次/

6月-1年隨訪

粘液型AIS通常表現(xiàn)為實性或大部分實性病變本文檔共77頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期六\16點1分本文檔共77頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期六\16點1分微浸潤性腺癌（MIA）以貼壁狀生長為主的孤立性病灶（≤3cm）任何一個病灶浸潤的最大直徑≤0.5cm微浸潤病灶判定標(biāo)準(zhǔn)：1.非貼壁狀生長方式，可為腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和/或?qū)嵭陨L2.腫瘤細(xì)胞浸潤肺間質(zhì)如有淋巴管、血管或胸膜侵犯，或有腫瘤性壞死時，不再診斷MIA，應(yīng)直接診斷為浸潤性癌多灶浸潤時，以最大一個病灶的直徑為準(zhǔn)本文檔共77頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期六\16點1分MIA薄層CT的特征MIA在影像學(xué)表現(xiàn)上不一致。通常表現(xiàn)為部分實性結(jié)節(jié)，即主要為毛玻璃成分的中央有一≤5mm的實性區(qū)本文檔共77頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期六\16點1分本文檔共77頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期六\16點1分本文檔共77頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期六\16點1分顯微鏡下5mm的測量

目鏡10X22；物鏡X45.5mm本文檔共77頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期六\16點1分Travis認(rèn)為癌組織破壞臟層胸膜彈力層才能視為侵犯臟層胸膜，建議HE切片難以評價的時候應(yīng)該做彈力纖維染色進一步明確胸膜侵犯本文檔共77頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期六\16點1分本文檔共77頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期六\16點1分浸潤性腺癌

貼壁狀為主（原來的非黏液性BAC生長方式，浸潤灶＞5mm）腺泡性為主乳頭狀為主微乳頭狀為主實性為主伴有黏液產(chǎn)物浸潤性腺癌變型

本文檔共77頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期六\16點1分浸潤性腺癌不再使用混合性亞型原來的非黏液性BAC主要以沿肺泡壁生長方式，如腫瘤浸潤灶最大直徑＞0.5cm，診斷為貼壁為主的浸潤性腺癌其他亞型分別為腺泡性為主、乳頭狀為主、微乳頭狀為主和實性為主伴有黏液產(chǎn)物的浸潤性腺癌浸潤性腺癌按主要的組織學(xué)亞型命名，如腫瘤內(nèi)其他亞型成分＞5%，也應(yīng)在病理報告中注明，并報告各亞型所占百分比本文檔共77頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期六\16點1分浸潤性腺癌取消混合型腺癌的理由

1.更利于研究各亞型與臨床及分子的關(guān)系；詳細(xì)的亞型分析有利于對肺內(nèi)多病灶來源進行分析

2.

5%的分型分析更有利于對組織亞型的分析；對臨床有意義的一些亞型如微乳頭型、實性型等在以往因量相對較少而被忽視本文檔共77頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期六\16點1分貼壁狀為主的浸潤性腺癌貼壁狀為主的腺癌（lepidicpredominantadenocarcinoma,LPA）:腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁表面生長，形態(tài)學(xué)相似于上述的AIS和MIA，但浸潤灶至少一個最大直徑>0.5cm浸潤的定義同MIA，即除了貼壁狀生長方式外，還有腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和/或?qū)嵭陨L方式如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及腫瘤性壞死，也應(yīng)診斷為LPA，而不是MIA本文檔共77頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期六\16點1分貼壁狀為主的浸潤性腺癌LPA僅用于以貼壁狀生長為主的非黏液性腺癌，而不能用于以貼壁狀生長為主的浸潤性黏液腺癌。這不同于MIA，后者偶爾可以為黏液性MIA貼壁狀生長方式可見于轉(zhuǎn)移性癌LPA區(qū)分出來作為浸潤性腺癌一個亞型，還由于與其它組織學(xué)亞型為主浸潤性腺癌相比，其預(yù)后較好。I期LPA的5年無復(fù)發(fā)生存率達90%本文檔共77頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期六\16點1分本文檔共77頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期六\16點1分5.5mm本文檔共77頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期六\16點1分腺泡性為主的浸潤性腺癌圓形或卵圓形腺樣構(gòu)型腺腔內(nèi)或瘤細(xì)胞內(nèi)可含有粘液常需要與有塌陷的AIS鑒別：

肺泡結(jié)構(gòu)消失

有肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)篩孔樣結(jié)構(gòu)是腺泡性腺癌的特點之一本文檔共77頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期六\16點1分本文檔共77頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期六\16點1分乳頭狀為主的浸潤性腺癌腫瘤細(xì)胞呈立方形或柱狀，襯覆在含有纖維軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)表面，突向肺泡腔內(nèi)不必考慮是否有肌纖維母細(xì)胞的間質(zhì)要與制切時切面等因素導(dǎo)致肺泡壁伸向肺泡腔內(nèi)的假乳頭鑒別本文檔共77頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期六\16點1分本文檔共77頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期六\16點1分微乳頭狀為主的浸潤性腺癌在2004年WHO分類中沒有單獨列為獨立的亞型微乳頭為主腺癌的腫瘤細(xì)胞小，立方形，乳頭呈簇狀生長，中央缺乏纖維血管軸心。這些微乳頭可附著于肺泡壁上或脫落到肺泡腔內(nèi)。常有血管和間質(zhì)侵犯，有時可見到砂粒體最近研究顯示以微乳頭狀為主的腺癌具有較強的侵襲行為，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移。與實性為主腺癌一樣，預(yù)后很差本文檔共77頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期六\16點1分本文檔共77頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期六\16點1分實性為主的浸潤性腺癌實性為主伴有黏液產(chǎn)物細(xì)胞呈多角形，排成實團狀不見有貼壁狀、腺泡、乳頭及微乳頭等形態(tài)特征如100%為實體型成份，則應(yīng)做粘液染色，以與低分化鱗癌和大細(xì)胞癌相鑒別本文檔共77頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期六\16點1分

浸潤性腺癌變異型

IASLC/ATS/ERS分類WHO(2004)浸潤性粘液腺癌膠樣癌粘液（膠樣）癌胎兒型腺癌（低度和高度惡性）胎兒型腺癌

腸型腺癌

粘液性囊性癌印戒細(xì)胞癌

透明細(xì)胞腺癌本文檔共77頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期六\16點1分以前的粘液性BAC,按貼壁狀或浸潤性生長程度歸入

粘液性AIS

粘液性MIA

浸潤性粘液腺癌本文檔共77頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期六\16點1分黏液性腺癌本文檔共77頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期六\16點1分本文檔共77頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期六\16點1分粘液性囊腺癌

膠樣癌

粘液性囊腺癌非常罕見，它可能和膠樣癌是一個譜系影像學(xué)或巨檢中見到的單房或多房的粘液性腺癌現(xiàn)歸入膠樣癌報告中可在膠樣癌的診斷后面?zhèn)渥ⅰ耙郧暗恼骋盒阅倚园北疚臋n共77頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期六\16點1分膠樣癌本文檔共77頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期六\16點1分

胎兒型腺癌類似胚胎的肺小管，由富于糖原的、非纖毛細(xì)胞組成小管狀結(jié)構(gòu)的腺癌常有特征性的核下空泡，腺腔內(nèi)可見到桑椹樣鱗狀細(xì)胞團多數(shù)為低級別，預(yù)后較好；偶爾為高級別和其他腺癌相比，典型胎兒型腺癌發(fā)生在年輕人本文檔共77頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期六\16點1分胎兒型腺癌本文檔共77頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期六\16點1分

腸型腺癌少數(shù)原發(fā)性肺腺癌與結(jié)直腸癌類似，肺腺癌中出現(xiàn)見腸型分化，當(dāng)這種成分超過腫瘤的50%時，命名為伴腸型分化的腺癌腸型肺癌包括腺管樣或乳頭狀結(jié)構(gòu)，有時為篩孔狀，被覆的腫瘤細(xì)胞多數(shù)為假復(fù)層高柱狀，腔內(nèi)有壞死和明顯的核碎片。分化較低時，實性成分更多本文檔共77頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期六\16點1分腸型腺癌本文檔共77頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期六\16點1分腸型腺癌與結(jié)直腸腺癌在形態(tài)上和免疫組織化學(xué)上有相似性。與轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌相比，其腫瘤的異質(zhì)性比較大，可見其他原發(fā)性肺癌的成分，如貼壁狀生長腫瘤至少有一種腸型分化的免疫組化學(xué)標(biāo)（CDX2/CK20/MUC2）,但CK7幾乎總是陽性和大約超過半數(shù)病人TTF1陽性，有助于鑒別轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌原發(fā)性肺腺癌如果組織學(xué)圖像相似結(jié)直腸癌，但缺乏腸型分化的免疫組化的表型，最好診斷為肺腺癌伴腸型形態(tài)，而不要診斷為肺的腸型腺癌本文檔共77頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期六\16點1分透明細(xì)胞腺癌/印戒細(xì)胞癌

實體型亞型

透明細(xì)胞和印戒細(xì)胞可出現(xiàn)在多種組織學(xué)亞型中，這是一種細(xì)胞學(xué)變異，而不是一個特殊的組織學(xué)類型它們除了與實體型腺癌有明確相關(guān)外，無資料表明它們有重要的臨床意義研究發(fā)現(xiàn)實體型腺癌中含有﹥10%的印戒細(xì)胞樣成分，56%病例有EML4-ALK的融合基因本文檔共77頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期六\16點1分

新分類是不依賴分期獨立的預(yù)后預(yù)測因素新分類的各種類型腺癌總生存率有顯著差異1組：貼壁狀為主78.5月2組：腺泡性為主67.3月

3組：乳頭狀為主48.9月微乳頭狀為主44.9月實性為主58.1月三組的OS,DSS和DFS有顯著差異不同類型腺癌的生存差異受輔助化放療影響，尤其實性為主腺癌給予輔助放療預(yù)后明顯改善不同類型腺癌與發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險性密切相關(guān)

本文檔共77頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期六\16點1分小活檢和細(xì)胞學(xué)檢查的局限性不能反映整個腫瘤的組織學(xué)亞型常難以判斷是否存在浸潤肺癌組織學(xué)具有顯著異質(zhì)性“AIS”和“MIA”不能用于小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的診斷，而大細(xì)胞癌和多形性癌也無法依據(jù)小活檢或細(xì)胞學(xué)做出診斷本文檔共77頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期六\16點1分小活檢和細(xì)胞學(xué)檢查

診斷肺癌的一些新要求新要求需要借助于免疫組織化學(xué)（TTF-1、p63等）盡可能將NSCLC區(qū)分為傾向腺癌和傾向鱗狀細(xì)胞癌，以提供藥物治療的選擇肺腺癌對多靶點抗葉酸藥物培美曲塞（pemetrexed）和抗血管內(nèi)皮生成藥物貝伐珠單抗（bevacizumab）治療有效鱗狀細(xì)胞癌對培美曲塞治療效果不如腺癌，用貝伐珠單抗治療可引起威脅生命的大出血本文檔共77頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期六\16點1分分化差的鱗癌p63本文檔共77頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期六\16點1分分化差的腺癌TTF1本文檔共77頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期六\16點1分CK7P63CK5/6TTF-1本文檔共77頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期六\16點1分NSCLC，傾向于腺癌或鱗癌NSCLC，傾向于腺癌TTT-1+、p63-TTT-1+、p63+（相同腫瘤細(xì)胞）TTF-1-、CK7+、p63-TTF-1-、CK7+、p63+（相同腫瘤細(xì)胞）NSCLC，傾向于鱗癌TTT-1-、p63+++TTT-1-/+、p63+++（相同腫瘤細(xì)胞）TTT-1-、p63-、CK5/6+++（除外間皮瘤）本文檔共77頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期六\16點1分%TTF-1NapsinACK7p63CK5/634βE12腺癌75-8558-88100321889鱗癌1-3712.5-2620-6010080100Ordonezet,al.AmJSurgPathol2012;36:396Ordonezet,al.AdvAnatPathol2012;19:66免疫組織化學(xué)染色Napsin本文檔共77頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期六\16點1分小活檢和細(xì)胞學(xué)檢查

診斷肺癌要求小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本用于病理診斷外，要適當(dāng)留存一些做分子檢測（基因突變、擴增和重排等）EGFR基因突變最常見于外顯子21密碼子L858R上的點突變和外顯子19的框內(nèi)缺失，有突變患者用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如厄洛替尼（erlotinib）或吉非替尼（gefitinib）治療，顯著獲益EGFR擴增、KRAS基因突變和EML4/ALK基因重排的檢測也對藥物反應(yīng)的預(yù)測有一定價值EML4/ALK基因重排的肺腺癌對克唑替尼（crizotinib）和培美曲塞有較好療效本文檔共77頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期六\16點1分EGFR突變肺腺癌的特點EGFR突變肺腺癌的最常見的突變位于外顯子19的框內(nèi)缺失和外顯子21密碼子L858R上的點突變EGFR突變肺腺癌患者多見于不吸煙的亞裔女性；對TKI治療有效；預(yù)后比無EGFR突變肺腺癌好，即使對常規(guī)化學(xué)治療反應(yīng)率高組織學(xué)上，EGFR突變肺腺癌以貼壁狀生長方式為主本文檔共77頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期六\16點1分本文檔共77頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期六\16點1分TyrosineKinaseDomainLigandLigandbindingDomainPPP85P100PI3KinaseSHCExtracellularGROWTH,DIFFERENTIATION,APOPTOSISMembraneIntracellularEGFR本文檔共77頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期六\16點1分E19delE746-A750

6B6本文檔共77頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期六\16點1分E21L858R

43B2本文檔共77頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期六\16點1分EML4-ALK的檢測EML4-ALK重排檢測推薦用雙色分離探針FISH法。陽性閾值定為50個細(xì)胞中>15%個細(xì)胞（≥8個細(xì)胞）不推薦即時定量PCR法免疫組織化學(xué)法的敏感性和特異性不高。最近研制的EML4-ALK特異性單抗（D5F3）與ALKFISH檢測法一致性高，有可能作為替代FISH檢測的一個方法本文檔共77頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期六\16點1分本文檔共77頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期六\16點1分D5F3本文檔共77頁；當(dāng)前第65頁；編輯于星期六\16點1分EML4-ALK重排肺腺癌的特