抗生素藥物地安全系統(tǒng)性

抗生素藥物的安全性抗生素(Antibiotics)類藥物是臨床上常用的一類重要藥物，臨床使用的抗生素主要由生物合成，經(jīng)過發(fā)酵和提純兩步制得；也有少數(shù)是利用化學(xué)合成或半合成方法制得。ChP2010共收載抗生素類原料藥與其各種制劑近300個品種。第一節(jié)概述一、抗生素類藥物的定義和特點青霉素于1929年被弗萊明發(fā)現(xiàn)，至1943年鏈霉素的發(fā)現(xiàn)者賽爾曼?瓦克斯曼才給出了抗生素的定義，即微生物代謝產(chǎn)生的能抑制它種微生物生長活動甚至殺滅它種微生物的化學(xué)物質(zhì)?？股氐膩碓床粌H限于細(xì)菌、放線菌和霉菌等微生物，植物和動物也能產(chǎn)生抗生素?？苟x應(yīng)為：抗生素是生物(包括微生物、植物、動物)在其生命活動中擇地抑制或影響它種生物機能的化學(xué)物質(zhì)的總稱?？股刂饕晌⑸锇l(fā)酵、經(jīng)化學(xué)純化、精制和化學(xué)修飾等過程，最后制成適當(dāng)制劑。與化學(xué)合成藥物相比，其結(jié)構(gòu)、組成更復(fù)雜，表現(xiàn)為：等含有多個組分；異構(gòu)體多，半合成-內(nèi)酰胺抗生素、氨基糖苷類抗生素具有旋光性，均存在光學(xué)異構(gòu)體，如藥用巴龍霉素為兩個立體異1/402/40 脫水、差向異構(gòu)體。均可導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生變化，如組分的組成或比例的改變。二、抗生素類藥物的分類抗生素的種類繁多，性質(zhì)復(fù)雜，用途又各異，對其系統(tǒng)分類有一產(chǎn)生的抗生素、放線菌產(chǎn)生的抗生素、高等植物產(chǎn)生的抗生素、動物產(chǎn)生的抗生素。蘭陰性菌的抗生素、廣譜抗生素、抗真菌的抗生素、抗腫瘤的抗生素、抗病毒與抗原蟲系昆蟲的抗生素、抗結(jié)核分枝桿菌的抗生素。響細(xì)胞膜功能的抗生素、抑制和干擾細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的抗生素、抑制細(xì)胞核酸合成的抗生素、抑制細(xì)菌生物能作用的抗生素。同進(jìn)展分類是較常用的，前者對于臨床選用抗生素帶來一定方便，后者有利于抗生素工業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量分析研究。按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類共分為以下九大類。3/40 四元的內(nèi)酰胺環(huán)，屬于這類抗生素的有青霉素、頭孢菌素以與它們的衍生物。臨床常用的青霉素類藥物有：青霉素鉀、青霉素鈉、青霉素烯、頭孢尼鈉、頭孢他啶、頭孢地尼、頭孢地嗪鈉、頭孢西丁鈉、頭孢曲松鈉、頭孢克肟、頭孢克洛、頭孢呋辛鈉、頭孢呋辛酯、頭孢孟鈉、頭孢拉氧頭孢鈉、鹽酸頭孢他美酯、鹽酸頭孢吡肟等。苯的母核，屬于這類抗生素的有鹽酸四環(huán)素、鹽酸土霉素、鹽酸多烯環(huán)素、鹽酸米諾環(huán)素、鹽酸金霉素、鹽酸美他環(huán)素等。苷和氨基環(huán)醇，屬于這類抗生素的藥物數(shù)目很多，常用的有：硫酸鏈霉素、硫酸慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、鹽酸大觀霉素、硫酸小星、硫酸依替米星、硫酸核糖霉素、硫酸新霉素等。環(huán)內(nèi)酯作為配糖體，紅霉素為本類抗生素的代表。本類抗生素臨床效4/40 霉素、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、依托紅霉素、乳糖酸紅霉素、硬脂酸紅霉素等。內(nèi)酯，而且在內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中還存有共軛雙鍵，屬于這類抗生素的有制霉霉素等。線狀、環(huán)狀或帶側(cè)鏈的環(huán)狀多肽類化合物，屬于這類抗生素的有鹽酸珀氯霉素、棕櫚氯霉素等。(8)抗腫瘤類抗生素：屬于這類抗生素的有絲裂霉素、鹽酸平陽霉素、鹽酸多柔比星、鹽酸表柔比星、鹽酸柔紅霉素等。林鈉、鹽酸克林霉素、鹽酸林可霉素、替考拉寧、磷霉素鈣、磷霉素鈉、磷霉素氨丁三醇等。由于抗生素的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)各異，上列的分類遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能包括所有的抗生素，且某一種抗生素可以同時劃分為幾個類型，所以此種分類法僅是將常用的重要的抗生素列入幾大類。本章主要討論β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、四環(huán)素類抗生素的物理化學(xué)性質(zhì)、鑒別反響、雜質(zhì)檢查、含量測定方法與原理。5/40 三、抗生素類藥物的細(xì)菌耐藥性在長期的抗生素選擇之后出現(xiàn)的對相應(yīng)抗生素產(chǎn)生耐受能力的微生物，統(tǒng)稱耐藥菌。所謂細(xì)菌耐藥性(bacterialresistance)又稱抗藥性，是指細(xì)菌產(chǎn)生的對抗菌藥不敏感的現(xiàn)象，是細(xì)菌自身生存過程的一種特殊表現(xiàn)形式。天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，用于抵御其他微生物、保護(hù)自身安全的化學(xué)物質(zhì)。人類將細(xì)菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物，用于殺滅感染的微生物。微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)，使其防止被抗菌藥物抑制或殺滅，形成耐藥性。耐藥菌的出現(xiàn)增加了感染性疾病治愈的難度，并迫使人類尋找新的對抗微生物感染的方法。resistance)和獲得性耐藥性(acquiredresistance)。固有耐藥性又稱天然耐藥性，是由細(xì)菌染色體基因決定代代相傳，不會改變的，如鏈球菌對氨基糖苷類抗生素天然耐藥；腸道革蘭陰性桿菌對青霉素G天然耐藥；銅綠假單胞菌對多數(shù)抗生素均不敏感。獲得性耐藥性是由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶類抗生素耐藥。細(xì)菌的獲得性耐藥可因不再接觸抗生素而消失，也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代代相傳，成為固有耐藥。2．耐藥的機制抗菌藥物失活是耐藥性產(chǎn)生的最重要機制之一，使抗菌藥物作用于細(xì)菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基6/40 因表達(dá)。類抗生素耐藥的主要原因是細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂解，從而使該抗生素喪失抗菌作用。氨基糖苷類抗生素鈍化酶：細(xì)菌在接觸到氨基糖苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用，常見的氨基糖苷類鈍化酶有乙?；?、腺苷化酶和磷酸化酶，這些酶的基因經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)合成，可以將乙?；⑾佘挣；土柞；B接到氨基糖苷類的氨基或羥基上，使氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)改變從而失去抗菌活性。其他酶類：細(xì)菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素、產(chǎn)生酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素。(2)抗菌藥物作用靶位改變：由于改變了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白，降低與抗生素的親和力，使抗生素不能與其結(jié)合，導(dǎo)致抗菌的失敗。細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的靶蛋白，使抗生素不能與新的靶蛋白結(jié)合，從而高度耐藥。靶蛋白數(shù)量會不斷增加，即使藥物存在時該細(xì)菌仍有足夠量的靶蛋白維持其正常功能和形態(tài)，導(dǎo)致細(xì)菌繼續(xù)生長、繁殖，從而對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。(3)降低細(xì)菌外膜通透性：很多廣譜抗菌藥都對銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要是因為抗菌藥物不能進(jìn)入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，故產(chǎn)生天然耐藥。細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白的性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性，阻止抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)而產(chǎn)生獲得性耐藥性。7/40 這種主動流出系統(tǒng)的存在與它對抗菌藥物具有選擇性的特點，使大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌等對四環(huán)素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、β-內(nèi)酰胺類產(chǎn)生多重耐藥。四、抗生素藥物的質(zhì)量分析抗生素類藥物的質(zhì)量控制方法與一般化學(xué)藥品一樣，通過鑒別、檢查、含量(效價)測定三個主要方面來判斷其質(zhì)量的優(yōu)劣。由于抗生素類藥物的特點，其分析方法可分為理化方法和生物學(xué)法兩大類。(一)鑒別試驗抗生素類藥物的鑒別試驗主要為理化方法，常用方法有：的麥芽酚反響、坂口反響。對于抗生素鹽類，通常鑒別酸根或金屬離子或有機堿。外光譜分析時需注意，由于抗生素存在多晶現(xiàn)象，有時對照品與供試品圖譜或?qū)φ請D譜不一致，最好用一樣溶劑同時重結(jié)晶供試品和對照壓片過程中的晶相轉(zhuǎn)變所致，如此應(yīng)采用溶液法試驗。3．色譜法包括TLC和HPLC法，采用對照品或標(biāo)準(zhǔn)品對照法。8/40 對照品對照后進(jìn)展鑒別，此法已很少應(yīng)用。(二)檢查結(jié)晶性、酸堿度、水分或枯燥失重等?？刂朴袡C和無機雜質(zhì)的檢查項設(shè)計，通過檢測抗生素對微生物的抑制作用，計算抗生素活性(效價)的方法。測定方法可分為管碟法和濁度法：管碟法是利用抗生素在瓊脂培養(yǎng)基內(nèi)的擴散作用，比擬標(biāo)準(zhǔn)品與供試品兩者對接種的試驗菌產(chǎn)素在液體培養(yǎng)基中對試驗菌生長的抑制作用，通過測定培養(yǎng)后細(xì)菌濁度值的大小，比擬標(biāo)準(zhǔn)品與供試品對試驗菌生長抑制的程度，以測定供試品效價的一種方法。微生物檢定法的優(yōu)點是靈敏度高、需用量小，測定結(jié)果較直觀；9/40 均能應(yīng)用；對同一類型的抗生素不需別離，可一次測定其總效價，是抗生素藥物效價測定的最根本的方法。但其存在著操作步驟多、測定時間長、誤差大等缺點。隨著抗生素類藥物的開展和分析方法的進(jìn)步，理化方法逐漸取代了生物學(xué)法，但對于分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、多組分的抗生素，生物學(xué)法仍然是首選的效價測定方法?；蛭锢砘瘜W(xué)性質(zhì)與反響而進(jìn)展的。對于提純的產(chǎn)品以與化學(xué)結(jié)構(gòu)已確定的抗生素，能較迅速、準(zhǔn)確地測定其效價，并具有較高的專屬性。但本法也存在不足：如化學(xué)法通常是利用抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)上官能團(tuán)的取適當(dāng)方法加以校正。而且當(dāng)該法是利用某一類型抗生素的共同結(jié)構(gòu)局部的反響時，所測得的結(jié)果，往往只能代表藥物的總含量，并不一定能代表抗生素的生物效價。因此，通常在以理化方法測定抗生素含量時，不但要求方法正確可靠、具有專屬性、操作簡單、省時、試劑易得、樣品用量少，而且要求測定結(jié)果必須與生物效價吻合。目前世毫升或每毫克中含有某種抗生素的有效成分的多少。效價是以抗菌效準(zhǔn)是人們?yōu)榱松a(chǎn)科研方便而規(guī)定的，如1mg青霉素鈉定為1670U；1mg慶大霉素定為590U；1mg硫酸卡那霉素定為670U。一種抗生素10/40 有一個效價基準(zhǔn)，同一種抗生素的各種鹽類的效價可根據(jù)其分子量與標(biāo)準(zhǔn)鹽類進(jìn)展換算。例1mg青霉素鉀的單位(U)=1670×356.4/372.5=1598U/mg。以上為抗生素的理論效價，實際樣品往往低于該理論效價。本類抗生素包括青霉素類和頭孢菌素類，它們的分子結(jié)構(gòu)中均含一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1．化學(xué)結(jié)構(gòu)青霉素和頭孢菌素分子中都有一個游離羧基和酰成二者的母核。青霉素類分子中的母核稱為6-氨基青霉烷酸；頭孢菌素類分子中的母核稱為7-氨基頭孢菌烷酸。通常青霉素類分子中含有三個手性碳原子(C2、C5、C6)，頭孢菌素類分子中含有兩個手性碳原和頭孢菌素?；钚灾行?，其性質(zhì)活潑，是分子結(jié)構(gòu)中最不穩(wěn)定局部，其穩(wěn)定性與含水量和純度有很大關(guān)系?？菰飾l件下青霉素和頭孢菌素類藥物均較穩(wěn)定，室溫條件下密封保存可貯存3年以上，但他們的水溶液很不穩(wěn)定，隨pH和溫度而有很大變化。青霉素水溶液在pH6~6.8時較穩(wěn)定。本類藥物在酸、堿、青霉素酶、羥胺與某些金屬離子(銅、鉛、汞和銀)或氧化劑等作用下，易發(fā)生水解和分子重排，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)的破11/40 壞而失去抗菌活性。(2)旋光性：青霉素類分子中含有三個手性碳原子，頭孢菌素類含有兩個手性碳原子，故都具有旋光性。根據(jù)此性質(zhì)，可用于定性和定量分析。(3)酸性與溶解度：青霉素類和頭孢菌素類分子中的游離羧基具與無機堿或某些有機堿形成鹽。其堿金屬鹽易溶于水，而有機堿鹽難溶于水，易溶于甲醇等有機溶劑。青霉素的堿金屬鹽水溶液遇酸如此析出游離基的白色沉淀。(4)紫外吸收特性：青霉素類分子中的母核局部無共軛系統(tǒng)，但其側(cè)鏈酰胺基上R取代基假如有苯環(huán)等共軛系統(tǒng)，如此有紫外吸收特征。如青霉素鉀(鈉)的R為芐基，因而其水溶液在264nm波長處具有取代基具有苯環(huán)等共軛系統(tǒng)，有紫外吸收。本類藥物的鑒別試驗，現(xiàn)版ChP、USP、BP采用的方法主要為HPLC、(一)色譜法一致或比擬供試品溶液與對照品溶液所顯主斑點的位置和顏色是否一C12/40 試品溶液主峰應(yīng)與對照品溶液主峰的保存時間一致。中國藥典對鑒別試驗中有HPLC法又有TLC法的，規(guī)定可在兩種鑒別方法中選做一種。(二)光譜法各國藥典對收載的β-內(nèi)酰胺類抗生素幾乎均采用了本法進(jìn)展鑒別。該類抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基的伸縮振動(1750~1800cm-1)，仲酰胺的氨基、羰基的伸縮振動(3300cm-1、1525cm-1、1680cm-1)、羧酸離子的伸縮振動(1600cm-1、1410cm-1)是該類抗生素共有的特征峰。大吸收波長鑒定法：將供試品配成適當(dāng)濃度的溶液，直接測定紫外吸收光譜，根據(jù)其最大吸收波長或最大吸收波長處的吸光度進(jìn)展鑒定。如頭孢唑林鈉的紫外鑒別法：取本品適量，加水溶解并稀釋制成每1ml(三)呈色反響1．羥肟酸鐵反響青霉素與頭孢菌素在堿性中與羥胺作用，β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂生成羥肟酸；在稀酸中與高鐵離子呈色。哌拉西林(鈉)、頭孢哌酮、拉氧頭孢鈉采用此法鑒別。a-氨基酸結(jié)構(gòu)，可顯雙縮脲和茚三酮反響。3．其他呈色反響側(cè)鏈含有-C6H5-OH基團(tuán)時，能與重氮苯磺酸試液產(chǎn)生偶合反響而呈色。此外，本類藥物還可與變色酸-硫酸、硫酸-甲醛等試劑反響而呈色。(四)各種鹽的反響13/40 制成鉀鹽或鈉鹽供臨床使用，因而可利用鉀、鈉離子的火焰反響進(jìn)展鑒別。如阿莫西林鈉、頭孢尼西鈉、頭孢西丁鈉、頭孢曲松鈉等鈉離本類抗生素的雜質(zhì)主要有高分子聚合物、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體等，一般采用HPLC法控制其限量，也有采用測定雜質(zhì)的吸光度來控制雜質(zhì)量的。此外，有的還進(jìn)展結(jié)晶性、抽針與懸浮時間等有效性試驗，局部抗生素還檢查有機溶劑殘留量。(一)聚合物中國藥典規(guī)定需檢查聚合物，聚合物的檢查采用分子排阻色譜法。分子排阻色譜法是根據(jù)待測組分的分子大小進(jìn)展別離的一種液相色譜技術(shù)，其別離原理為凝膠色譜柱的分子篩機制。色譜柱多以親水硅膠、(Sepharose)等為填充劑，這些填充劑外表分布著不同尺寸的孔徑，藥物分子進(jìn)入色譜柱后，它們中的不同組分按其分子大小進(jìn)入相應(yīng)的孔徑內(nèi)，大于所有孔徑的分子不能進(jìn)入填充劑顆粒內(nèi)部，在色譜過程中不被保存，最早被流動相洗脫至柱外，表現(xiàn)為保存時間較短；小于所間較長，表現(xiàn)為保存時間較長；其余分子如此按分子大小依次被洗脫。分子排阻色譜法所需的進(jìn)樣器和檢測器同高效液相色譜法，液相色譜泵一般分常壓、中壓和高壓。在藥物分析中，尤其是分子量或分子量14/40 分子大小相適應(yīng)的色譜柱填充劑。使用的流動相通常為水溶液或緩沖可參加適量的有機溶劑，但不宜過濃，一般不應(yīng)超過30%，流速不宜過快，一般為0.5~1.0ml/min。高效分子排阻色譜法的系統(tǒng)適用性試驗中色譜柱的理論板數(shù)(n)、別離度、重復(fù)性、拖尾因子的測定方法，在一般情況下，同高效液相色譜法項下方法，但在高分子雜質(zhì)檢查時，某些藥物分子的單體與其身對照外標(biāo)法。一般用于SephadexG-10凝膠色譜系統(tǒng)中β-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺抗生素中高分子雜質(zhì)在色譜過程中均不保存，即所有的高分子試品中高分子雜質(zhì)的相對百分含量。(二)有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體酰胺類抗生素中的有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體通常采用色譜法檢查。本類藥物多數(shù)規(guī)定有關(guān)物質(zhì)檢查，局部還檢查異構(gòu)體雜質(zhì)。頭孢呋辛酯中有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體的檢查：色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：以十八烷基硅膠鍵合硅膠為填充劑；以0.2mol/L磷酸二氫銨溶15/40 品適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含0.2mg的溶液，取此的溶液；另取本品適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含0.2mg上述兩種溶液各20l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。頭孢呋辛辛酯A異構(gòu)體與△3-異構(gòu)體之間的別離度應(yīng)符合要求。置100ml量瓶中，加甲醇5ml溶解，再用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即精細(xì)量取20l注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取頭孢呋辛酯對照品適量，同法操作并測定。按外標(biāo)法以頭孢呋辛酯主峰峰面積計算供試品的含量。0.48~0.55。置100ml量瓶中，加甲醇10ml，強力振搖溶解，再用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精細(xì)量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。取對照溶液20l注入液相為滿量程的20%，立即精細(xì)量取供試品溶液與對照溶液各20l，分別16/40 E大于對照溶液兩個主峰面積之和(1.0%)，△3-異構(gòu)體峰面積不得大于對照溶液兩個主峰面積之和的1.5倍(1.5%)，其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液兩個主峰面積之和的0.5倍(0.5%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液兩個主峰面積之和的3倍(3.0%)，供試品溶液色圖中任何小于對照溶液兩個主峰面積之和0.05倍的峰可忽略不計。外，一些藥物如氨芐西林需檢查N,N-二甲基苯胺，采用GC法測定，限量為“不得過百萬分之二十〞；頭孢拉啶需檢查頭孢氨芐等有關(guān)物質(zhì)。(三)吸光度量稀釋制成每1ml中約含1.80mg的溶液，在280nm的波長處測定吸光應(yīng)為0.80~0.88。此法中264nm處吸收值用來控制青霉素鈉(鉀)的含量，280nm處吸收值用來控制雜質(zhì)的量。(四)結(jié)晶性固態(tài)物質(zhì)分為結(jié)晶質(zhì)和非結(jié)晶質(zhì)兩大類?？捎萌缦路椒z查物質(zhì)通過這些透明晶體時會發(fā)生雙折射現(xiàn)象。取供試品顆粒少許，置載玻片上，加液狀石蠟適量使晶粒浸沒其中，在偏光顯微鏡下檢視，當(dāng)轉(zhuǎn)17/40 動載物臺時，應(yīng)呈現(xiàn)雙折射和消光位等各品種項下規(guī)定的晶體光學(xué)性質(zhì)。衍射峰)，而非晶質(zhì)的衍射圖如此呈彌散狀。中國藥典對青霉素V鉀、青霉素鈉、頭孢丙烯、頭孢地尼、頭孢曲松鈉、頭孢呋辛酯、頭孢硫脒等規(guī)定了結(jié)晶性檢查。四、含量測定各國藥典收載的青霉素類和頭孢菌素類的含量測定除少數(shù)幾個樣品采用抗生素微生物檢定法測定外，大多采用HPLC測定方法。(一)高效液相色譜法高效液相色譜法是近年來開展最快的方法，它能有效地別離供試定量，適用于本類藥物的原料、各種制劑與生物樣本的分析測定。中國藥典收載的本類抗生素中除磺芐西林鈉采用微生物檢定法測定含量外，其余均采用HPLC法測定含量。后剩余碘量法、電位配位滴定法、硫醇汞鹽法測定本類藥物的含量。第三節(jié)氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)都是以堿性環(huán)己多元醇為苷元，與Antibiotics)。主要有硫酸鏈霉素、硫酸慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、鹽酸大觀霉素、硫酸小諾米星、硫酸巴龍霉素、硫酸卡那霉素、18/40 硫酸西索米星、硫酸阿米卡星、硫酸依替米星、硫酸核糖霉素、硫酸新霉素等，它們的抗菌譜和化學(xué)性質(zhì)都有共同之處。一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)以硫酸鏈霉素、硫酸巴龍霉素、硫酸慶大霉素、硫酸奈替米星為例，說明此類抗生素的結(jié)構(gòu)特征與理化性質(zhì)。鏈霉素(Streptomycin，即鏈霉素A)的結(jié)構(gòu)為一分子鏈霉胍和一分子鏈霉雙糖胺結(jié)合而成的堿性苷。其中鏈霉雙糖胺是由鏈霉糖與N-甲基L-葡萄糖胺所組成。鏈霉胍與鏈霉雙糖胺間的苷鍵結(jié)合較弱，鏈霉糖與N-甲基-L-葡萄糖胺間的苷鍵結(jié)合較牢。*HCHOH2CHOH25”4”3”2OHOO3O32424O156O1562**鏈霉胍e3e3霉糖e糖胺ne慶大霉素(Gentamycin)是由絳紅糖胺、脫氧鏈霉胺和加洛糖胺縮合而成的苷。它是慶大霉素C復(fù)合物，尚有少量次要成分(如慶大霉素A1、A2、A3、A4、B、B1、X……)。主要組分C1、C2、C1a與C2a的結(jié)構(gòu)如下：19/405’5’4‘3’ *R2R3O2‘*絳紅糖胺samineO656414132*32NH2*2-脫氧鏈霉胺deoxystreptosamine*NHCH*3O2“3”O(jiān)2“3”4“4“O5”CO5”3加洛糖胺rosamine慶大霉素C1、C2、C1a三者結(jié)構(gòu)相似，僅在絳紅糖胺C-6位與氨分子結(jié)構(gòu)與慶大霉素C1a根本一樣，主要差異在于絳紅糖胺環(huán)的4,5位是雙鍵。(二)性質(zhì)氨基糖苷類抗生素的分子結(jié)構(gòu)具有一些共同或相似處。慶大霉素、巴龍霉素、奈替米星等分子中氨基環(huán)醇(脫氧鏈霉胺)結(jié)構(gòu)與鏈霉素中鏈霉胍相近；D-核糖與鏈霉糖相似；胺基己糖(D-葡萄糖胺)結(jié)構(gòu)與鏈多羥基抗生素)和堿性基團(tuán)(分子式中有*號處)，同屬堿性、水溶性抗生素，能與礦酸或有機酸成鹽，臨床上應(yīng)用的主要為硫酸鹽。他們的硫酸鹽易溶于水，不溶于乙醇、三氯甲烷、乙醚等有機溶劑。2.旋光性本類抗生素分子結(jié)構(gòu)中含有多個氨基糖，具有旋光性。度為+50。~+55。(水溶液)。3.苷的水解與穩(wěn)定性含有二糖胺結(jié)構(gòu)的抗生素(如鏈霉素、巴龍霉素、新霉素)，分子中氨基葡萄糖與鏈霉糖或D-核糖之間的苷鍵20/40 般的化學(xué)反響只能將他們分解為一分子苷元和一分子雙糖。鏈霉素的解失效。在酸性條件下，鏈霉素水解為鏈霉胍和鏈霉雙糖胺，進(jìn)一步水解如此得N-甲基-L-葡萄糖胺；堿性也能使鏈霉素水解為鏈霉胍與鏈霉雙糖胺，并使鏈霉糖局部發(fā)生分子重排，生成麥芽酚(maltol)，這一性質(zhì)為鏈霉素所特有，可用于鑒別和定量。硫酸慶大霉素、硫酸nm(一)茚三酮反響本類抗生素為氨基糖苷結(jié)構(gòu)，具有羥基胺類和a-氨基酸的性質(zhì)，可與茚三酮縮合成藍(lán)紫色化合物。解后，加0.1%茚三酮的水飽和正丁醇溶液1ml與吡啶0.5ml，在水浴(二)Molisch試驗具有五碳糖或六碳糖結(jié)構(gòu)的氨基糖苷類抗生素經(jīng)酸水解后，在鹽酸(或硫酸)作用下脫水生成糠醛(五碳糖)或羥甲基糠醛(六碳糖)。這些產(chǎn)物遇a-萘酚或蒽酮呈色。21/40 阿米卡星的蒽酮呈色鑒別：取本品約10mg，加水1ml溶解后，lsonMorgan本類藥物經(jīng)水解，產(chǎn)生葡萄糖胺衍生物，如鏈霉素中的N-甲基葡1ml溶解后，加鹽酸溶液(9→100)2ml，在水浴中加熱10分鐘，加8%氫氧化鈉溶液2ml與2%乙酰丙酮水溶液1ml，置水浴中加熱5分ml，即呈櫻桃紅色。此為鏈霉素的特征反響。鏈霉素在堿性溶液中，鏈霉糖經(jīng)分子重排使環(huán)擴大形成六元環(huán)，然后消除N-甲基葡萄糖胺，再消除鏈霉胍生(五)坂口(Sakaguchi)反響此為鏈霉素水解產(chǎn)物鏈霉胍的特有反響。本品水溶液加氫氧化鈉酸鈉反響，其各自產(chǎn)物再相互作用生成橙紅色化合物。硫酸鏈霉素的坂口反響鑒別：取本品約0.5mg，加水4ml溶解后，加氫氧化鈉試液2.5ml與0.1%8-羥基喹啉的乙醇溶液1ml，放冷至約15℃，加次溴酸(六)硫酸鹽反響22/40 本類藥物多為硫酸鹽，因此，各國藥典都將硫酸根的鑒定作為鑒別這類抗生素的一個方法。(七)色譜法1．薄層色譜法采用TLC法對本類抗生素進(jìn)展鑒別。多以硅膠為薄層板，三氯甲烷-甲醇-濃氨水為展開劑，茚三酮或碘蒸氣為顯色劑。下HPLC方法，通過比擬供試品溶液和對照品溶液的色譜圖進(jìn)展鑒別。如BP2010利用本法鑒別慶大霉素，根據(jù)組分分析測得的色譜圖，供試保存時間應(yīng)與對照品溶液的色譜峰保存時間一致。(八)光譜法本類藥物，如硫酸慶大霉素、硫酸巴龍霉素、硫酸卡那霉素、硫酸阿米卡星、硫酸新霉素、硫酸鏈霉素等。少采用紫外法。但BP2010利用這一性質(zhì)，采用紫外法對慶大霉素進(jìn)展鑒別，三、有關(guān)物質(zhì)與組分分析(一)有關(guān)物質(zhì)檢查現(xiàn)版各國藥典對本類抗生素的有關(guān)物質(zhì)檢查主要采用TLC和HPLC法。硫酸鏈霉素中有關(guān)物質(zhì)的HPLC檢查：取本品適量，加水溶解并稀23/40 釋制成每1ml中約含鏈霉素3.5mg的溶液，作為供試品溶液；精細(xì)定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.15mol/L的三氟醋酸溶液為流動相，流速為每分鐘0.5ml,用蒸發(fā)光散射檢測器檢測(參考條件：漂移管溫度為110℃，載氣流速為每分鐘)。取鏈霉素對照品適量，加水溶解并稀釋制成每1ml中約含鏈霉素3.5mg的溶液，置日光燈(3000lx)下照射24小時，作為別離度試驗用溶液。取妥布霉素對照品0.06mg的混合溶液，量取10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。1.5。連續(xù)進(jìn)樣5次，鏈霉素峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于2.0。量取對照溶液(1)10μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以對照溶液濃度的對數(shù)與相應(yīng)峰面積的對數(shù)計算線性回歸方程，相關(guān)系數(shù)(r)應(yīng)不小于0.99。單個雜質(zhì)不得過2.0%，雜質(zhì)總量不得過5.0%。鏈霉素B是指甘露糖鏈霉素，它是由鏈霉素分子中N-甲基葡萄糖24/40 20%~25%，能被甘露糖鏈霉素B苷酶水解成甘露糖和鏈霉素。因此，如果提取、精制不徹底，鏈霉素中很可能殘存活性較低的鏈霉素B。歐洲藥典、日本藥典和英國藥典規(guī)定了該項檢查，采用薄層色譜法測定。本類抗生素多為同系物組成的混合物，同系物的效價、毒性各不一樣，為保證藥品的質(zhì)量，必須控制各組分的相對含量，如ChP對硫測定為例，介紹各國藥典收載的分析方法。慶大霉素C1、C2、C1a對微生物的活性無明顯差異，但其毒副作ChP2010、USP29-NF27和BP2010均采用高效液相色譜法測定慶大霉素C各組分的含量。慶大霉素?zé)o紫外吸收，當(dāng)采用紫外檢測器檢測時，需進(jìn)展衍生化處理。由于其具有強極性和水溶性，為獲得理想的色譜結(jié)果，可采用(o-phthaldehyde，OPA)、巰基醋酸在pH10.4的硼酸鹽緩沖液中反響，生成1-烷基-2-烷基硫代異吲哚衍生物，在330nm波長處有強吸收。反響式如下：2OSCHCOOH2RNH2++HSCH2COOHOH-NROChP慶大霉素中慶大霉素C組分的HPLC檢測：ChP采用蒸發(fā)光散25/40 射檢測器檢測慶大霉素中慶大霉素C組分。流速為每分鐘0.6ml；用蒸發(fā)光散射檢測器檢測(參考條件：漂移管溫度110℃，載氣流速為每分鐘)，分別稱取慶大霉素和小諾米星標(biāo)準(zhǔn)品各適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中各約含慶大霉素1.0mg與小諾米星0.2mg的混合溶液，取20l注入液相色譜儀，記錄色譜圖，星、C2a、C1，小諾米星和C2、C2a峰之間的別離度應(yīng)符合要求，連續(xù)進(jìn)樣數(shù)次，小諾米星峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于2.0%。定量稀釋制成每1ml中約含慶大霉素1.0mg、2.5mg和5.0mg的溶液作取上述三種溶液各20l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計算標(biāo)準(zhǔn)品溶液各組分濃度的對數(shù)值與相應(yīng)本品適量，精細(xì)稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含慶大霉素2.5mg的溶液，同法測定，用慶大霉素各組分的線性回歸方程(Xcx)按下面公式計算出各組分的含量。xXcxCx(%)=X100%Xc1a+Xc2+Xc2a+Xc1式中，Cx為慶大霉素各組分的含量；C1應(yīng)為25%~50%，C1a應(yīng)為15%~40%，C2+C2a應(yīng)為20%~50%。26/40 USP慶大霉素中慶大霉素C組分的衍生化紫外檢測HPLC測定法的硼酸溶液95ml，用8mol/L的氫氧化鉀溶液調(diào)pH為10.4，加巰基醋酸2ml，再用8mol/L的氫氧化鉀溶液調(diào)pH為10.4。流動相的制備：取1-庚烷磺酸鈉5.0g，加甲醇700ml溶解，并與250ml水和50ml冰醋酸混合均勻，作為流動相。1ml含0.65mg的溶液，精細(xì)量取10~25ml于量瓶中，加5ml異丙醇和4ml鄰苯二醛溶液，混勻，加異丙醇至刻度。60℃水浴加熱15分鐘，放置室溫，作為對照品溶液。供試品溶液的制備：同法制備供試品溶液。色譜系統(tǒng)適用性試驗：檢測波長330nm，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(5mm×10cm，5μm)的色譜柱，流動相流速約1.5ml/min。供試品溶液的色譜中，任意兩峰之間的別離度均不得低于1.25，慶大霉素C1的容量因子在2~7之間，慶大霉素C2理論板數(shù)大于1200，重復(fù)性相對標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2.0%。測定法：精細(xì)量取對照品溶液和供試品溶液各20l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，洗脫的順序為慶大霉素C1、C1a、C2a和C2，計算個組分的百分含量。慶大霉素C1應(yīng)為25%~50%，慶大霉素C1a應(yīng)為10%~35%，慶大霉素C2+C2a應(yīng)為25%~55%。BP慶大霉素中慶大霉素C組分的HPLC柱后衍生化電化學(xué)檢測測定法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：以苯乙烯-二乙烯苯共聚物為固定27/40 相(250mm×,8μm，孔徑100nm)色譜柱，柱溫55℃。用無二氧化碳的水制備每1L中含無水硫酸鈉60g、辛烷磺酸鈉1.75g、四氫呋喃8ml和0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液50ml的混合溶液(用稀磷酸調(diào)pH3.0)(1→25)為柱后添加溶液，流速0.3ml/min。脈沖安培檢測器。進(jìn)樣a30.0%；慶大霉素C2、C2a和C2b的總和:40.0%~60.0%。ChP和BP也曾采用USP同樣的方法測定慶大霉素C組分，但在現(xiàn)版藥典中分別改用了蒸發(fā)光散射檢測器和電化學(xué)檢測器。四、含量測定氨基糖苷類抗生素的效價測定主要有微生物檢定法和HPLC法。氨基糖苷類抗生素的HPLC測定法可分為離子交換(酸性條件下在陽離子交換柱上別離)、離子對(以烷基磺酸鹽為反離子)和反相HPLC法，由進(jìn)展柱前或柱后衍生化，或采用電化學(xué)檢測器、蒸發(fā)光檢測器檢測。ChP2010采用HPLC-蒸發(fā)光散射法測定硫酸卡那霉素、硫酸依替米星等藥物的含量。HPLC-蒸發(fā)光散射法測定硫酸依替米星含量：定量稀釋制成每1ml中約含硫酸鹽(SO4)0.075mg、0.15mg和0.30mg的溶液作為對照溶液(1)、(2)、(3)。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(pHX圍0.8~8.0)；以0.2mol/L三氟醋酸-甲醇(8416)為流動相；18/40 流速為每分鐘0.5ml；用蒸發(fā)光散射檢測器檢測(參考條件：漂移管溫度100℃，載氣流速為每分鐘)，取依替米星和奈替米星對照品各適量，加水溶解并稀釋制成每1ml中各0.2mg的混合溶液，取20l注入液1.2，連續(xù)5次進(jìn)樣，依替米星峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于2.0%。第四節(jié)四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都具有四個并苯或萘并萘環(huán)構(gòu)成，故統(tǒng)稱為四環(huán)素類(tetracyclines)抗生素。一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)如下：OHOOHOO1A31A30852C774R'R''生素。個別四環(huán)素類抗生素如鹽酸多西環(huán)素分子結(jié)構(gòu)中含有1/2分子乙醇和(二)性質(zhì)[-N(CH3)2]顯弱堿性；C10位上的酚羥基(-OH)和兩個含有酮基和烯29/40 生素是兩性化合物。遇酸與堿，均能生成相應(yīng)的鹽，臨床上多應(yīng)用鹽酸鹽。于堿或酸性溶液中，而不溶于三氯甲烷、乙醚等有機溶劑。四環(huán)素類抗生素的游離堿在水中的溶解度很小，其溶解度與溶液的pH有關(guān)，在增加。其鹽類在水中會水解，當(dāng)溶液濃度較大時，會析出游離堿。2．旋光性四環(huán)素類抗生素分子中具有不對稱碳原子，因此有旋光性，可用于定性、定量分析。各國藥典測定該類抗生素的比旋度，如中國藥典規(guī)定鹽酸土霉素在鹽酸(9→1000)溶液中的比旋度為-188。~lL和353nm的波長處有最大吸收，在234nm和296nm的波長處有最小吸收。鹽酸美他環(huán)素的水溶液在345nm、282nm和353nm的波長處有最大照射下產(chǎn)生熒光，它們的降解產(chǎn)物也具有熒光。如：鹽酸土霉素經(jīng)酸性降解后，在紫外光下呈綠色熒光；鹽酸金霉素經(jīng)堿降解后在紫外光下呈藍(lán)色熒光；鹽酸土霉素經(jīng)堿降解后呈綠色熒光，加熱，熒光轉(zhuǎn)為藍(lán)色；鹽酸四環(huán)素經(jīng)堿降解后呈黃色熒光，可用于區(qū)別不同的四環(huán)素30/40 4．穩(wěn)定性四環(huán)素類抗生素對各種氧化劑(包括空氣中氧在內(nèi))、酸、堿都是不穩(wěn)定的。枯燥的四環(huán)素類游離堿和他們的鹽類避光條件下保存均較穩(wěn)定，但其水溶液隨pH的不同會發(fā)生差向異構(gòu)化、降解等反響，尤其是堿性水溶液特別容易氧化，顏色很快變深，形成色素。平衡時溶液中差向化合物的含量可達(dá)40%~60%。四環(huán)素、金霉素很容易差向異構(gòu)化，產(chǎn)生差向四環(huán)素(4-epitetracycline，ETC)和差向金C易發(fā)生差向異構(gòu)化。某些陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子的存在，可加速這種異構(gòu)化反響的進(jìn)展。(2)降解性質(zhì)類抗生素C6上的醇羥基和C5a上的氫發(fā)生反式消去反響生成脫水四環(huán)素(anhydrotetracycline，ATC)。金霉素在酸性溶液中也能生成脫水金霉素。在脫水四環(huán)素和脫水金霉素的分子中，共軛雙鍵的數(shù)目增加，因此色澤加深，對光的吸收程度也增大。橙黃色的脫水金霉素或脫水四環(huán)素，分別在435nm與445nm處有最大吸收。C經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，31/40 生成無活性的具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。脫水四環(huán)素亦可形成差向異構(gòu)體，稱差向脫水四環(huán)素。1．高效液相色譜法ChP和USP等均采用高效液相色譜法鑒別鹽酸土霉素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸金霉素等。在含量測定峰的保存時間一致。果亦佳，ChP2010、BP2010都采用本法鑒別四環(huán)素類抗生素。四環(huán)素類抗生素的薄層色譜法多采用硅藻土作載體，為了獲得較克制因痕量金屬離子存在而引起的斑點拖尾現(xiàn)象。本類抗生素與其降進(jìn)展鑒別。BP2010如此以鹽酸土霉素、鹽酸米諾環(huán)素和鹽酸四環(huán)素對照品的混合溶液來考察薄層系統(tǒng)的有效性。均采用了紅外光譜法鑒別。4．UV光譜法本類藥物的紫外鑒別法多以甲醇或水溶液為溶劑，中國藥典規(guī)定最大吸收波長和最小吸收波長。鹽酸多西環(huán)素20g/ml的甲醇溶液在269nm和353nm的波長處有素類抗生素具有不同的顏色，有的有顏色變化，據(jù)此可區(qū)別各種四環(huán)32/40 素類抗生素。本類抗生素分子結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，遇三氯化鐵試液即呈色。三、雜質(zhì)檢查(一)有關(guān)物質(zhì)四環(huán)素類抗生素中的有關(guān)物質(zhì)主要是指在生產(chǎn)和貯存過程中易形成的異構(gòu)雜質(zhì)、降解雜質(zhì)(ETC、ATC、EATC)等。ChP2010、USP29-NF27和BP2010均采用HPLC法控制四環(huán)素類抗生素中的有關(guān)物質(zhì)。USP鹽酸米諾環(huán)素中有關(guān)物質(zhì)的HPLC檢查:流動相：0.2mol/L濾膜。色譜適用性試驗：波長280nm，色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(×25cm，5μm)，柱溫40℃。(二)雜質(zhì)吸光度四環(huán)類抗生素多為黃色結(jié)晶性粉末；而異構(gòu)體、降解產(chǎn)物顏色較為橙紅色；差向脫水四環(huán)素為磚紅色。此類雜質(zhì)的存在均可使四環(huán)素劑、一定濃度、一定波長下雜質(zhì)吸光度的限量。定時，溫度越高，加氫氧化鈉溶液后放置的時間越長，如此吸光度越高，故應(yīng)嚴(yán)格控制溫度和時間。四、含量測定四環(huán)素類抗生素的含量測定，目前各國藥典多采用高效液相色譜33/40 法。法鹽酸四環(huán)素的HPLC含量測定方法:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；醋酸銨溶液[0.15mol/L醋酸銨溶液-0.01mol/L乙二胺四醋酸二為流動相；檢測波長為280nm。取4-差向四環(huán)素、土霉素、差向脫水四環(huán)素、鹽酸金霉素與脫水四環(huán)素對照品各約3mg與鹽酸四環(huán)素對照品約48mg，置100ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液10ml使溶解后，用水稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性試驗溶液，取10l注入液脫水四環(huán)素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸金霉素、脫水四環(huán)素，鹽酸四環(huán)素峰素峰、鹽酸四環(huán)素峰、鹽酸金霉素峰間的別離度均應(yīng)符合要求，鹽酸金霉素峰與脫水四環(huán)素峰的別離度應(yīng)大于1.0。鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，精細(xì)量取5ml，置25ml量瓶中，用0.01mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，精細(xì)量取10l注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸四環(huán)素對照品適量，同法測定。按外第五節(jié)抗生素類藥物中高分子雜質(zhì)的檢查最為嚴(yán)重。經(jīng)多年研究證明，抗生素所致速發(fā)型過敏反響主要與藥物34/40 雜質(zhì)的來源、別離分析方法做作簡要介紹。一、抗生素藥物中高分子聚合物的定義、來源與分類質(zhì)的總稱。分子量一般在1000~5000Da，個別可至10000Da。高分子雜質(zhì)的來源：-內(nèi)酰胺類抗生素高分子雜質(zhì)有外源性和內(nèi)源性兩種。外源性一般源于發(fā)酵工藝，為蛋白、多肽、多糖等雜質(zhì)與既可來自生產(chǎn)過程，又可在貯藏過程中形成，甚至在用藥時也可以產(chǎn)生。如阿莫西林顆粒在采用開水沖服時，其高分子雜質(zhì)可增加100倍。雜質(zhì)控制的重點。(一)雜質(zhì)的根本結(jié)構(gòu)氨基縮合而成，主要在發(fā)酵工藝中形成。樣品在貯存過程中，多肽類度與樣品含水量與貯存溫度有關(guān)。青霉噻唑多肽比擬穩(wěn)定，分子量在2400~3500Da之間。35/40 反響，二是側(cè)鏈參與反響。側(cè)鏈上含有氨基的青霉素類，如氨芐西林等，可按兩種方式聚合，用質(zhì)譜法對氨芐西林制劑中別離出來的寡聚物進(jìn)展分析，證明有多種聚合物存在。溶液情況下與溶液的酸堿度密切相關(guān)。堿性條件下較中性、酸性條件下更易形成聚合物，水分、時間、溫度對聚合物的形成有促進(jìn)作用。頭孢菌素中高分子雜質(zhì)類型與青霉素一樣，分為只與母核有關(guān)(penicilloylgroup)那樣的頭孢噻嗪基(cephalosporeylgroup)結(jié)構(gòu)，而是進(jìn)一步裂解成以7位側(cè)鏈為主的衍生物。通過對頭孢噻啶、構(gòu)。(二)高分子雜質(zhì)的特點子，形成青霉噻唑多肽類雜質(zhì)。且形成的聚合物可發(fā)生不同程度的降解作用。36/40 西林，有L和D型二種異構(gòu)體，二聚體中發(fā)現(xiàn)有L-L、D-D、L-D三種聚合物(圖16-7)。4．高分子雜質(zhì)的種類和數(shù)量與生產(chǎn)工藝密切相關(guān)如氨芐西林動皮膚過敏反響時具有不同特異性，兩者的二聚物含量也明顯不同。三、高分子雜質(zhì)的控制方法本類藥物中高分子雜質(zhì)的別離分析方法已有不少文獻(xiàn)報道，主要有反相高效液相色譜，凝膠色譜和離子交換色譜等。其中根據(jù)分子量差異進(jìn)展別離的凝膠色譜是一種簡便易行的別離方法。經(jīng)研究比擬，G的凝膠介質(zhì)。凝