藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥詳解演示文稿

藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥詳解演示文稿本文檔共36頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分（優(yōu)選）藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素類藥本文檔共36頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分腎上腺皮質(zhì)本文檔共36頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)五、下丘腦-垂體前葉-腎上腺本文檔共36頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分二、化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系本文檔共36頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)本文檔共36頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能

必需基團(tuán)基本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C20的羰基本文檔共36頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱本文檔共36頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱

本文檔共36頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)本文檔共36頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分第一節(jié)糖皮質(zhì)激素本文檔共36頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分

一、體內(nèi)過程口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時(shí)起效，作用持續(xù)8-12小時(shí)90%以上與血漿蛋白結(jié)合80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合人工合成品與CBG結(jié)合較少(70%)本文檔共36頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出

可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效嚴(yán)重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量本文檔共36頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分本文檔共36頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分二、作用機(jī)制經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)本文檔共36頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分糖皮質(zhì)激素受體(GR)由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成其C端(τ2區(qū))與GCS結(jié)合；中央兩個(gè)鋅指各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸，為DNA結(jié)合區(qū)N端的功能區(qū)τ1與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)激素結(jié)合功能區(qū)τ2與進(jìn)入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān)本文檔共36頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分GR未活化時(shí)與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合組成：兩個(gè)分子的熱休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白作用：維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激素與GR結(jié)合；避免GR未活化時(shí)與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng)本文檔共36頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分GR受體激活后的反應(yīng)

GCS與GR結(jié)合→Hsp90被解離→GCS-GR復(fù)合物活化→進(jìn)入核內(nèi)與靶基因啟動(dòng)子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE）結(jié)合→相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少→通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成→效應(yīng)本文檔共36頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分GR—Hsp90（胞漿、無活性）

GCs↘

↘Hsp90（可重新利用）

GCs—GR（活化型）進(jìn)入胞核－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－與靶基因啟動(dòng)子（promoter）序列

的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）

結(jié)合，或與負(fù)性糖皮質(zhì)激素

反應(yīng)成分（nGRE，-GRE）結(jié)合。

mRNA轉(zhuǎn)錄↑或↓,

↓影響介質(zhì)蛋白合成

（細(xì)胞因子，炎癥介質(zhì)及一氧化氮合酶）本文檔共36頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分圖34-2糖皮質(zhì)激素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響本文檔共36頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分三、藥理作用1、對(duì)代謝的影響：(小劑量；生理劑量）

1）糖代謝升高血糖（糖原合成）2）蛋白質(zhì)代謝負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加，合成抑制）3）脂肪代謝促進(jìn)四肢皮下脂肪分解，脂肪重新分布4）水電解質(zhì)代謝潴鈉排鉀；利尿；低血鈣本文檔共36頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分2.抗炎作用（治療量；藥理劑量）

特點(diǎn):強(qiáng)大、非特異性、只抗炎不抗菌，只是提高機(jī)體對(duì)炎癥的耐受能力。非特異性：1）對(duì)各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）都有強(qiáng)大的抗炎作用。2）炎癥的不同時(shí)期：①早期：利端：炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕。弊端：因抗炎不抗菌，容易導(dǎo)致感染擴(kuò)散。

②晚期：利端：抑制炎癥后期肉芽組織生成，防止瘢痕形成。弊端：抑制炎癥后期肉芽組織生成，延緩創(chuàng)口愈合。本文檔共36頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分作用機(jī)制1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞合成脂皮素-1→抑制磷脂酶A2（PLA2）→影響花生四烯酸代謝→炎癥介質(zhì)PGE2、PGI2、LTA4等↓→抗炎。2）抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生抑制粘附因子的產(chǎn)生GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等細(xì)胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng)，而這些因子能促進(jìn)白細(xì)胞向炎癥部位游走。3）抑制NO生成：誘導(dǎo)型NO合酶（NOS）和環(huán)氧化酶的表（NO↑→血漿滲出、水腫形成、組織損傷），GCS通過抑制NOS的基因表達(dá)，使NO生成減少而發(fā)揮抗炎作用。4）降低炎癥的血管反應(yīng)：本文檔共36頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分3.免疫抑制作用與抗過敏作用

對(duì)免疫反應(yīng)的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用：1）抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬與處理2）加速淋巴細(xì)胞的破壞與解體；也可使淋巴細(xì)胞移行至血液以外的組織（如骨髓、肝臟等）3）干擾體液免疫，使抗體生成減少4）消除免役反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)本文檔共36頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分4.抗毒作用：1）指內(nèi)毒素，不是中和和破壞內(nèi)毒素，而是提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。

甲乙安慰劑糖皮質(zhì)激素

內(nèi)毒素AA

A→死亡＞100A→死亡立即抽血A100A2）抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放本文檔共36頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分5.抗休克作用1）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮2）擴(kuò)張痙攣收縮的血管，改善微循環(huán)本文檔共36頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分6.其他作用

1）血液與造血系統(tǒng)

紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多；中性白細(xì)胞數(shù)量增加；淋巴細(xì)胞數(shù)量減少;嗜酸性粒細(xì)胞減少;嗜堿性粒細(xì)胞減少2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性;3）對(duì)消化系統(tǒng)：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化但大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍4）骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松本文檔共36頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分藥理作用與臨床用途1.對(duì)代謝的影響→→→→替代療法2.抗炎作用→→→→→→抗嚴(yán)重感染重要部位的一般感染3.抗免疫作用→→→→免疫反應(yīng)性疾病過敏性疾病4.抗毒作用→→→→→→退熱5.抗休克作用→→→→→各種休克的治療6.對(duì)血液系統(tǒng)的影響→→→→血液病的治療本文檔共36頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分四、臨床應(yīng)用1.替代療法：急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（腎上腺危象）腦垂體前葉機(jī)能減退癥腎上腺次全切除2.嚴(yán)重感染（合用足量有效的抗生素）嚴(yán)重急性感染重要部位的一般感染,防止某些炎癥后遺癥。

本文檔共36頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分3.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾?。猴L(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病其他自身免疫性疾病枯草熱、血清熱血管神經(jīng)性水腫過敏性鼻炎、支氣管哮喘過敏性休克等過敏性疾病器官移植排斥反應(yīng)本文檔共36頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分4.抗休克治療：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時(shí)、大劑量突擊治療；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結(jié)合病因治療；低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用超大劑量皮質(zhì)激素5.血液?。杭绷?、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等6.局部應(yīng)用皮膚?。浩ぱ?、濕疹，肛門瘙癢等眼部疾?。航Y(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎本文檔共36頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分五、不良反應(yīng)1.長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥；2)誘發(fā)或加重感染；3)誘發(fā)或加重潰瘍；4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥；5)骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲；6)其他:精神失常等;本文檔共36頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分其他：負(fù)氮平衡；骨質(zhì)疏松；食欲增加；低血鉀；高血糖傾向；消化性潰瘍；欣快（有時(shí)出現(xiàn)抑制及情緒不穩(wěn)定）本文檔共36頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期一\2點(diǎn)37分2.長期應(yīng)用突然停藥引起的反應(yīng):1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮（緩慢減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應(yīng)激情況下補(bǔ)充給藥）2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀:反跳現(xiàn)象:原病復(fù)發(fā)或加重停藥癥狀:出現(xiàn)原來疾病沒有的癥狀（加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減量、停藥）本文檔共36頁；當(dāng)前第34頁；編