丙型肝炎進(jìn)展?？诟窝揍t(yī)院

（優(yōu)選）丙型肝炎進(jìn)展?？诟窝揍t(yī)院本文檔共68頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV的發(fā)現(xiàn)l

70年代中期發(fā)現(xiàn)為非甲非乙型肝炎l約2/3輸血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所致l1978黑猩猩非甲非乙型肝炎模型確定是由病毒引起l

病毒生物學(xué)分子特性與黃病毒相似，后被命名為HCV本文檔共68頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV基因結(jié)構(gòu)

5’NC3010-3033aa3’NC

341nt27.43nt(A)nor

)nCE1E2/NS1P7NS2NS3NS4ABNS5AB

衣殼高變區(qū)包膜疏水膜解旋酶疏水膜蛋白RNA多聚酶蛋白蛋白蛋白HCV基因結(jié)構(gòu)模擬圖

本文檔共68頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分l3’NCR---高度變異、Poly(u)、Poly(u/c)及98個(gè)堿基高度保守區(qū)組成l5’NCR--340核苷酸組成，形成一個(gè)環(huán)柄桿結(jié)構(gòu)(stem-loop)l兩端中間為開放讀框(ORF)--9000個(gè)核苷酸lE1編碼的糖蛋白可能不是單一蛋白，而有二種或更多l(xiāng)3’端的ORF編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白，至少包括6種蛋白，包括蛋白酶、解旋酶、多種RNA聚合酶及調(diào)節(jié)肽等l4a基因產(chǎn)生的調(diào)節(jié)肽具有多種功能本文檔共68頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性E1區(qū)域，又稱第一高變區(qū)(Hypervariableregion,HVR1)—90nt有些病毒存在著第二高變區(qū)(HVR2)，即在E2/NS1區(qū)域近3’-末端處—21nt本文檔共68頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分基因型(Genotype)

Okamoto--1,2,3,4型

Enomoto--PT,K1,K2a,K2b型

Simmonods--1a,1b,2a,2b型l

HCV至少存在6個(gè)基因型l

HCV亞型已超過50個(gè)，最常見的為1a,1b,2a,2b亞型1,2,3

型及其亞型分布世界各地：

4型主要分布在非洲，是扎伊爾及埃及的主要基因型l

5型是南非的主要基因型l

6型及其亞型主要發(fā)現(xiàn)在亞洲

本文檔共68頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV慢性感染與體液免疫

HCV不能誘導(dǎo)保護(hù)性免疫

HCV感染后恢復(fù)期的黑猩猩不能防止8種同種或異種HCV再感染HCV慢性感染的人或黑猩猩可多次發(fā)生急性丙肝或異種HCV重疊感染本文檔共68頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV誘導(dǎo)的持續(xù)慢性的機(jī)理

宿主因素，如不能誘發(fā)保護(hù)性免疫病毒因素，如病毒變異與HCV-RNA整和到宿主基因無關(guān)HCV誘導(dǎo)的宿主細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)不能預(yù)防及清除HCV感染本文檔共68頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV準(zhǔn)基因株(Quacispecies)

大多數(shù)RNA病毒在復(fù)制過程中，易出錯在同一個(gè)體內(nèi)很難找到完全相同的RNA基因基因之間關(guān)系甚密，這就是所謂準(zhǔn)基因株病毒準(zhǔn)基因圍繞主要基因，數(shù)量以主要基因?yàn)橹鞲腥灸骋粫r(shí)期，各基因的分布狀態(tài)代表宿主與病毒之間的最佳狀態(tài)主要基因起主要地位，是由于主要基因復(fù)制率較高之故免疫靶基因不單是主要基因，而是基因的復(fù)合體

本文檔共68頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分RNA病毒基因變異生物學(xué)作用

免疫逃避作用，導(dǎo)致病毒的持續(xù)感染耐藥病毒株的產(chǎn)生疫苗失敗減毒活疫苗恢復(fù)致病性等

HCV-RNA基因復(fù)雜程度與相關(guān)肝病進(jìn)展有密切關(guān)系準(zhǔn)基因越復(fù)雜，干擾素療效也越差

本文檔共68頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV準(zhǔn)基因株與宿主免疫反應(yīng)

宿主體液及細(xì)胞免疫壓力病毒復(fù)制出錯

HCV基因變異逃避宿主免疫系統(tǒng)攻擊作用

HCV持續(xù)感染

本文檔共68頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV準(zhǔn)基因株與宿主免疫反應(yīng)產(chǎn)生中和抗體中和抗體清除病毒的能力極有限

★對所分離的病毒有作用

★對準(zhǔn)基因復(fù)合體無效

HCV中和抗體主要作用部位在HVR1區(qū)

HVR1基因的變化是體液免疫作用的結(jié)果最近又發(fā)現(xiàn)E2保守區(qū)（HVR1外區(qū)域）分離到中和抗體本文檔共68頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分丙型肝炎實(shí)驗(yàn)室診斷

HCV抗體測定

HCV抗體測定的其他試驗(yàn)分子生物學(xué)的檢測

★定性試驗(yàn)：檢測血清中是否有HCV-RNA的存在★定量HCV-RNA測定：估計(jì)患者血清中HCV-RNA含量★HCV-RNA基因分型：確定HCV-RNA基因性質(zhì)組織培養(yǎng)分離出的病原體對診斷非常有用本文檔共68頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分篩選試驗(yàn)——HCV抗體測定

第一代HCV抗體

抗體檢測用酶免疫測定法（EIA）------優(yōu)點(diǎn)多，方便、重復(fù)性好、成本低

EIA-1是用HCV-NS4基因段重組抗原，命名為C100-3--------敏感性及特異性均不理想僅80%患者HCV抗體陽性假陽性很高本文檔共68頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分篩選試驗(yàn)——HCV抗體測定

第二代HCV抗體

EIA-2(1992)試驗(yàn)含有NS4、核心及NS3基因抗原-----代表了多種抗原敏感性及特異性有改善

HCV血清陽轉(zhuǎn)平均窗口期（windowperiods）明顯縮短血清陽轉(zhuǎn)的平均時(shí)間EIA-２----１０周左右

EIA-1------16周陽性率為95%本文檔共68頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分篩選試驗(yàn)——HCV抗體測定第三代HCV抗體測定

EIA-3含有重建核心和NS3抗原及NS5抗原

敏感性有增加(97%)

血清陽轉(zhuǎn)時(shí)間為2-3周

本文檔共68頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV抗體測定的其他試驗(yàn)

第二代RIBA-----抗HCV補(bǔ)充性試驗(yàn)

內(nèi)含抗原與EIA-2相同

但以免疫印跡形式結(jié)果可解釋為陽性、可疑及陰性高危人群中的抗HCV陽性標(biāo)本，沒有必要行補(bǔ)充試驗(yàn)第三代補(bǔ)充試驗(yàn)（RIBA-3）其特異性更好本文檔共68頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV-RNA定性試驗(yàn)?zāi)孓D(zhuǎn)錄PCRRT-PCR方法各家不一，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化有許多因素影響著PCR方法，如標(biāo)本處理及儲存形式，引物設(shè)計(jì)、擴(kuò)增倍數(shù)、反應(yīng)條件、DNA產(chǎn)物的污染、擴(kuò)增后產(chǎn)物檢測系統(tǒng)等嚴(yán)格的質(zhì)控、操作人員的熟練程度尤為重要藥盒并不能完全保證結(jié)果的可靠性

本文檔共68頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV-RNA定量試驗(yàn)

估價(jià)血清中HCV-RNA水平反映感染機(jī)體的病毒復(fù)制率及清除率在未治療的慢性丙肝機(jī)體內(nèi)病毒負(fù)荷相對穩(wěn)定目前有二種方法可定量HCV-RNA水平，即靶擴(kuò)增技術(shù)如定量PCR方法及信號擴(kuò)增技術(shù)如支鏈DNA法

本文檔共68頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV基因型測定

檢測基因型方法一般分為二類：

⑴檢測HCV基因的點(diǎn)突變的篩選試驗(yàn)

⑵評估HCV基因更大片段的驗(yàn)證性試驗(yàn)

HCV基因型的篩選試驗(yàn)有：

(1)對HCV高度保守的5’-NC區(qū)域行限制性片段長度多型性分析（RFLP）

(2)對HCV-5’NC區(qū)域行逆轉(zhuǎn)錄斑點(diǎn)雜交分析，又名

LIPA方法

(3)用型特異的引物對HCV核心基因巢式PCR。在臨床應(yīng)用中RFLP與LIPA差異較小。

(4)病毒蛋白抗原性分型評估HCV基因更大片段的驗(yàn)證性試驗(yàn)-----序列分析本文檔共68頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分丙肝的臨床診斷

抗HCV（EIA-2）+

確診RIBA-2PCR

肝穿陰性可疑陽性陽性陰性排除PCR肝穿隨訪排除本文檔共68頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分肝病嚴(yán)重程度的評估

肝活檢-----黃金標(biāo)準(zhǔn)

ALT水平------不能反映肝病的嚴(yán)重程度血清HCV-RNA水平-----不能評價(jià)肝病的嚴(yán)重程度

HCV基因型----HCV-1b型與嚴(yán)重肝病之間無關(guān)系本文檔共68頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分肝活檢在丙肝中的作用

適應(yīng)癥:

(1)持續(xù)性或間歇性ALT異常>6月

(2)疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等

禁忌癥：

(1)凝血功能嚴(yán)重異常

(2)終末期肝病

肝活檢的不利因素

:(1)產(chǎn)生并發(fā)癥

(2)患者拒絕

(3)費(fèi)用本文檔共68頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分肝炎活動度的評價(jià)

丙肝的組織學(xué)特征:

⑴脂肪變性

⑵淋巴細(xì)胞浸潤或淋巴濾泡形成

⑶膽管損傷非絕對，偶出現(xiàn)在慢乙肝或自體免疫性肝病中所有報(bào)道的特征性改變有所差異本文檔共68頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分Knodell肝組織評分半定量方法,包括4個(gè)特征:

⑴匯管區(qū)周圍壞死（碎屑壞死）伴有或不伴有橋樣壞死

⑵肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷

⑶匯管區(qū)炎癥

⑷纖維化評價(jià)肝炎癥及纖維化的分級和分期系統(tǒng)即（G0-G4）（S0-S4）

Knodell積分常用來排除主觀因素，但在實(shí)際應(yīng)用中并不能完全排除

本文檔共68頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分肝活檢的重要性

是評價(jià)慢性丙肝自然史

為治療方案的選擇提供依據(jù)

⑴預(yù)示干擾素治療的反應(yīng)率

⑵決定何時(shí)開始、推遲或終止治療

⑶如果知道HCV感染時(shí)間，肝穿刺結(jié)果則可推知其肝病進(jìn)展概率有助于證實(shí)其他肝病，如酒精性、非酒精性脂肪肝或血色病等以便適當(dāng)治療

本文檔共68頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分丙肝治療后肝活檢

目前仍沒有統(tǒng)一意見。因此，除非特別需要（如第二次治療開始），一般不作常規(guī)治療后肝穿刺本文檔共68頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分ALT、HCV-RNA與肝組織學(xué)關(guān)系

ALT異常者肯定有慢性肝病的存在，但ALT正常者不能保證肝組織正常

ALT水平不能預(yù)示肝病嚴(yán)重程度

ALT水平不能預(yù)示肝組織內(nèi)匯管區(qū)浸潤、淋巴濾泡形成、膽管損傷及脂肪變性程度

HCV-RNA水平與肝組織學(xué)改變之間無相關(guān)，不能預(yù)示肝病程度的嚴(yán)重性

關(guān)于血液檢查各參數(shù)缺乏與肝組織相關(guān)的機(jī)理仍不清楚：肝組織學(xué)改變的形成是動態(tài)因素與靜態(tài)因素綜合之結(jié)果，而外周血參數(shù)的檢測，只反應(yīng)檢測當(dāng)時(shí)的情況。本文檔共68頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分

丙型肝炎與肝細(xì)胞癌

本文檔共68頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV相關(guān)HCC流行病學(xué)

HCV相關(guān)HCC主要發(fā)生在HCC發(fā)生率為中等的地區(qū)，如北歐及日本在HCC發(fā)生率較高地區(qū)，HCC仍以HBV感染為主在意大利、西班牙及日本，約50-75%的HCC與HCV感染有關(guān)少數(shù)北歐國家如希臘，抗HCV陽性的HCC不到20%美國各地區(qū)差異很大來自南佛羅里達(dá)洲一份報(bào)告，50%以上的HCC中抗HCV陽性，許多患者為拉丁美洲人

來自Alaska報(bào)告，僅極少數(shù)HCC中可查到抗HCV，HCC的主要原因仍為HBV感染

Baltimore研究報(bào)道，約16%HCC患者抗HCV陽性，并且大多數(shù)患者HCV-RNA陽性

losAngelos的非亞洲的HCC患者約33%抗HCV陽性本文檔共68頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV引起HCC的機(jī)理

確切機(jī)理仍不清楚HCV核心蛋白在體外具有某些直接致癌作用：

⑴能使鼠胚胎纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞

⑵具有抑制凋亡作用

HCV基因型對HCC的作用不一

HCV相關(guān)HCC的發(fā)生與肝硬化有關(guān)在各種原因所致的肝硬化中，其致HCC的危險(xiǎn)性不一本文檔共68頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCV相關(guān)其他危險(xiǎn)因素

HBV與HCV同時(shí)感染：發(fā)生HCC的相對危險(xiǎn)為82.5，而單純HCV感染其相對危險(xiǎn)性僅為6.6飲酒：加劇慢性丙肝過程，加速發(fā)展成肝硬化，酒精可增加循環(huán)中HCV-RNA含量卟啉病本文檔共68頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分臨床表現(xiàn)

HBV相關(guān)HCC發(fā)病較HCV相關(guān)HCC為年輕

HBV相關(guān)HCC中常伴有肝硬化，而HCV相關(guān)HCC中幾乎所有病例合并肝硬化

HBV相關(guān)HCC其癌腫常為單個(gè)，而HCV-HCC則開始就為多中心本文檔共68頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分HCC發(fā)生率

如果60%HCV感染患者發(fā)生慢性肝炎，其中20%患者在10年內(nèi)發(fā)生肝硬化，則HCV感染患者的12%將發(fā)生肝硬化。如估計(jì)HCC每年發(fā)生的危險(xiǎn)性為1-4%，則20年后，約1.2-4%的HCV感染者將發(fā)生HCC，而1.9-6.7%得慢性肝炎及9.6-33.5%的肝硬化患者將發(fā)生HCC。本文檔共68頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分丙型肝炎的治療

本文檔共68頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分干擾素治療

具有抗病毒、抗纖維化及免疫調(diào)節(jié)作用

抗HCV的確切機(jī)理仍不清楚

目前常用的有四種-干擾素，即-2a、-2b、-nI及-C

其他類型干擾素尚待進(jìn)一步評價(jià)

本文檔共68頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分-干擾素

-2b干擾素是用人白細(xì)胞-2b基因通過重組DNA技術(shù)產(chǎn)生而成

-2a干擾素也是人白細(xì)胞基因經(jīng)重組DNA技術(shù)產(chǎn)生，但其基因結(jié)構(gòu)與-2b只相差一個(gè)氨基酸

-nI干擾素是人淋巴母細(xì)胞產(chǎn)生的9個(gè)干擾素亞型的復(fù)合物

-C干擾素(a-consensusinterferon)是通過篩選各種干擾素亞型，保留其相同的氨基酸，形成一致的分子結(jié)構(gòu)，然后根據(jù)此序列合成DNA，再進(jìn)行克隆產(chǎn)生

本文檔共68頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分干擾素應(yīng)用對象

HCV抗體陽性或HCV-RNA陽性的慢性肝炎患者

ALT升高在正常上限的1.5倍以上

無嚴(yán)重其他并發(fā)癥及精神異常

治療前一年內(nèi)曾行肝穿刺檢查

本文檔共68頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分治療效果的標(biāo)志

ALT被認(rèn)為是一種理想的反應(yīng)被定義為治療結(jié)束后ALT正常持續(xù)在6個(gè)月以上

HCV-RNA消失也作為一個(gè)有效反應(yīng)的指標(biāo)

本文檔共68頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分治療反應(yīng)

一般以三個(gè)時(shí)期來評價(jià)：

治療過程中治療結(jié)束后隨訪過程中本文檔共68頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分干擾素治療的結(jié)局無反應(yīng)（無效）：ALT或HBV-DNA或

HCV-RNA6月內(nèi)沒有降致正?；蛳Р糠址磻?yīng)：ALT或HBV-DNA或HCV-RNA

治療后有下降但沒有至正常范圍或停藥后各指標(biāo)又出現(xiàn)異常完全反應(yīng)（有效）：ALT或HBV-DNA或

HCV-RNA治療后正?；蛳ВＫ幒?個(gè)月內(nèi)仍正常復(fù)發(fā)：完全反應(yīng)患者以后又始出現(xiàn)各指標(biāo)異常本文檔共68頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分在治療過程中可發(fā)生另外兩種情況：

⑴突破(breakthrough)，開始ALT降至正?；騂CV-RNA消失，而后ALT又開始

升高或HCV-RNA轉(zhuǎn)陽。

⑵ALT水平在治療中始終不正常

復(fù)發(fā)是治療過程中ALT正常或HCV-RNA轉(zhuǎn)陰，停藥后ALT升高或HCV-RNA轉(zhuǎn)陽

組織學(xué)上的改變對干擾素治療效果的評定也是相當(dāng)重要的

本文檔共68頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分另外情況即

1)治療結(jié)束后ALT接近正常，然后降至正常，這些患者按定義為無反應(yīng)者，但其很可能有病毒學(xué)上的反應(yīng)

2)有些患者為完全反應(yīng)，但其HCV-RNA不消失，這些患者按定義為反應(yīng)者，但很有可能復(fù)發(fā)。有些患者為部分反應(yīng)，即ALT水平降低，但不正常，組織學(xué)有改善，血清病毒不消失等

本文檔共68頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分首次治療的反應(yīng)率

以6個(gè)月為一療程的治療中,一般認(rèn)為，治療末反應(yīng)率(ETR)為35%～50%，持續(xù)反應(yīng)率(SR)為8%～21%，病毒ETR為27%～35%，SR為8%～12%

以12月為一療程中，ETR與6月療法無差異，但其復(fù)發(fā)率明顯減少，SR為19%～42%，2倍于6月療法

近年來對干擾素治療隨機(jī)研究進(jìn)行Meta分析認(rèn)為首次治療的最佳方案為3Mu，3/w×12月

本文檔共68頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分肝硬化患者干擾素資料

約20%～30%HCV感染人群進(jìn)展成肝硬化

肝硬化患者應(yīng)用干擾素其反應(yīng)率明顯低于慢性肝炎

常規(guī)劑量干擾素在肝硬化中副作用明顯增加

26個(gè)研究結(jié)果

1315患者

ALT復(fù)常率

HCV-RNA消除率肝硬化占434(31%)

27%5%～10%

慢性肝炎884(67%)53%20%～35%

本文檔共68頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分ALT正常的慢性肝炎干擾素治療

一般認(rèn)為ALT異常的慢性丙肝列入干擾素治療，但對ALT正常的慢性丙肝是否應(yīng)用干

擾素治療尚不清楚

本文檔共68頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分干擾素再治療

對無反應(yīng)患者再治療

13組報(bào)道共591例無反應(yīng)患者再接受不同類型-干擾素治療

ETRSR3Mu×6月

5%0%>3Mu×6月

13%3%>6月

11%2%本文檔共68頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分干擾素再治療復(fù)發(fā)患者的再治療

1）復(fù)發(fā)患者再治療的ETR為77%～87%

2）SR分別為15%、29%及43%

3）3Mu×6u×6月治療與>3Mu或/和>6月療效相差不大

4）一般認(rèn)為復(fù)發(fā)的再治療有益，以

3Mu×12月為佳本文檔共68頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分急性丙型肝炎

急性丙肝的早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療有防止慢性丙肝發(fā)生的作用

兒童丙肝

兒童丙肝對干擾素反應(yīng)率與成人相似,但令人擔(dān)心的干擾素副作用如發(fā)育延遲(retardation)等本文檔共68頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分其他：免疫抑制治療的丙肝患者，如腎移植、肝移植患者

1）有導(dǎo)致臟器排斥的可能

2）一般采用低劑量治療或加用其他抗病毒藥物

伴有自身免疫性肝病的慢性丙肝治療

1）如采用干擾素治療可使自身免疫性肝炎加劇

2）在此應(yīng)使用免疫抑制劑治療

伴有精神癥狀的丙肝患者一般不用干擾素治療

本文檔共68頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分利巴韋林(Ribavirin)

利巴韋林是口服鳥苷類似物沒有誘生干擾素的作用能抑制RNA和DNA病毒復(fù)制對HCV感染的治療有一定作用

1.使ALT正常

2.組織學(xué)改善，炎癥好轉(zhuǎn)

3.約30%～40%患者有反應(yīng)

本文檔共68頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分干擾素與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用

干擾素a-2b3MuTiw×6月及利巴韋林1000mg/日×6～24月，平均18月，結(jié)果：治療6月時(shí)，100%患者ALT正常，60%HCV-RNA消失，另外5例HCV-RNA水平有下降。隨訪17月后，除1例ALT異常外，其余病例ALT均保持正常，并且組織學(xué)上有改善，沒有1例發(fā)生肝排斥反應(yīng)及膽管消失。以上結(jié)果提示二藥聯(lián)合應(yīng)用對肝移植后丙肝治療有良好的前景。

本文檔共68頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分派羅欣

PEG-INTEFERONα2a本文檔共68頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分聚乙二醇化（PEG)干擾素的特點(diǎn)

PEG=PolyethyleneGlycolpolymers惰性，無毒,水溶性Pegylation（聚乙二醇化）將聚乙二醇與干擾素共價(jià)結(jié)合在一起，改善其生物活性PEG與水分子結(jié)合，體積增大，形成保護(hù)“屏障”阻止蛋白酶降解防止腎小球?yàn)V過

減少免疫原性本文檔共68頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分第二代PEG干擾素：真正的一周干擾素0255075150時(shí)間（小時(shí)）025507510012515000812普通干擾素Interferon-a(U/mL)4125100小分子線性PEG干擾素16812kDaPEG-IFN(ng/mL)0.51.01.5MoTuWeThFrSaSuMoTuWeThFrSaSu20151050

分支狀大分子PEG干擾素（40KD)–

派羅欣?40kDaPEG-IFN(ng/mL)0255075100125150168時(shí)間（小時(shí)）時(shí)間（小時(shí)）17本文檔共68頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分長效干擾素(Pegasys)聚乙二醇化

聚乙二醇分子在干擾素分子外面形成一個(gè)分子屏障，降低其免疫原性，保護(hù)其免受酶的分解體內(nèi)滯留時(shí)間長

聚乙二醇干擾素吸收入血后，代謝速度緩慢，半衰期為40—100h，在用藥168h后，仍能維持較高的血濃度，可以每周1次給藥代謝途徑聚乙二醇干擾素30％經(jīng)腎臟代謝、其余大部分或與干擾素受體結(jié)合，或經(jīng)肝臟的非特異性代謝而排出。本文檔共68頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分新的HCV治療藥物–派羅欣聚乙二醇化技術(shù)可以克服傳統(tǒng)干擾素IFN

的缺陷聚乙二醇化IFN-2a(40KD)(派羅欣)治療HCV感染的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)IFN本文檔共68頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分鐵負(fù)荷減少對HCV的影響

本文檔共68頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分鐵對肝組織損傷作用及加重肝炎的機(jī)理

非特異性作用

1)

增加氧化作用

2)

增加脂質(zhì)過氧化作用

3)

耗盡肝細(xì)胞保護(hù)因子及巰基

4）加劇免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng)

對病毒作用

1)

加速病毒復(fù)制

2）加速病毒變異

本文檔共68頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分對宿主免疫作用

1)

損害鐵負(fù)荷抗原呈遞細(xì)胞功能

2)

損害細(xì)胞免疫

a.抑制Th1和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞克隆效能

b.阻止T淋巴細(xì)胞增生及成熟

c.損害炎癥前細(xì)胞反應(yīng)(proinflammationcell)d.損害殺傷細(xì)胞依賴的感染細(xì)胞溶解作用

3)體液免疫：損害血漿抗體和補(bǔ)體依賴調(diào)理素活性作用本文檔共68頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期三\0點(diǎn)13分鐵負(fù)荷減少對丙肝的治療作用

靜脈切開放血術(shù)，能使丙肝患者ALT水平降至正常

聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)于單用干擾素治療

但對HCV-RNA變化的研究尚無報(bào)道

38例丙肝隨機(jī)分二組

NETRSR

干擾素

2129%5%

聯(lián)合組

1759%29