核苷酸代謝主題知識(shí)講解

核苷酸的生理功能

作為核酸合成的原料: dATP、dGTP、dCTP、dTTP ——DNA的合成原料；

ATP、GTP、CTP、UTP ——RNA的合成原料。體內(nèi)能量的利用形式：ATP、GTP（蛋白質(zhì)合成）、UTP（糖原合成）、CTP（磷脂合成）

參與代謝和生理調(diào)節(jié)：如cAMP是第二信使，也作為效應(yīng)劑參與調(diào)節(jié)。AMP、ADP、ATP均可作為效應(yīng)劑。

構(gòu)成輔酶：腺苷酸可參與組成NAD＋、FAD、輔酶A等?；罨虚g代謝物：如UDPG、CDP－膽堿等、SAM、PAPS等。食物核蛋白胃酸蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）單核苷酸水解3’，5’-磷酸二酯鍵H2O胰核酸酶（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（RNase）脫氧核糖核酸酶(DNase)核酸的消化胰、腸核苷酸酶（nucleotidase）（磷酸單酯酶）H2O磷酸核苷堿基戊糖（或戊糖-1’-磷酸）核苷磷酸化酶（nucleosidephosphorylase）核苷酶(nucleosidase)（水解或磷酸解）核苷水解酶（nucleosidehydrolase）H2OH3PO4單核苷酸

核苷酸代謝概況

合成代謝 從頭合成途徑

(denovosynthesispathway)補(bǔ)救合成途徑

(salvagesynthesispathway)

分解代謝第一節(jié)

核苷酸合成代謝從頭合成途徑(denovosynthesispathway)

：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位和CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成核苷酸的途徑。這是主要合成途徑。主要在肝臟進(jìn)行，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP（一）嘌呤核苷酸的從頭合成過程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺——酰胺基NN10——甲酰四氫葉酸天冬氨酸——α-氨基N甘氨酸二氧化碳IMPH2N-1-R-5′-P（PRA)（5′-磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶（PRPPK）①谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GPAT)②③～111、IMP的合成過程③④⑤⑥③GAR合成酶④轉(zhuǎn)甲?；涪軫GAM合成酶⑥AIR合成酶①②7891011嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊㊣MP的合成要點(diǎn)：在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤環(huán)；PRPP是重要的中間代謝物，它不僅參與嘌呤核苷酸的從頭合成，而且參與嘧啶核苷酸的從頭合成及兩類核苷酸的補(bǔ)救合成。是5-磷酸核糖的活性供體；PRPP合成酶和酰胺轉(zhuǎn)移酶為關(guān)鍵酶。IMP是AMP和GMP的前體。2、AMP和GMP的生成①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶目錄AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶3、ATP和GTP的生成：無意義4、脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）4種NDP（A、G、C及U）經(jīng)還原反應(yīng)生成4種相應(yīng)的dNDPdNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SSNADP+NADPH+H+硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成IMPAMPGMPADPGDPATPGTPdADPdATPdGDPdGTP嘌呤核苷酸合成小結(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)目錄嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)（二）嘧啶核苷酸的從頭合成1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸嘧啶合成的元素來源天冬氨酸GlnCO22.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi3.dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPCDPdUDPUDPUTPCTPdCDPdCTPdTTPdUMPUMPdCMPdTMPdTDP嘧啶核苷酸合成小結(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-補(bǔ)救合成途徑(salvagesynthesispathway)

：利用游離的堿基或核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)過程，合成核苷酸的途徑。這是次要合成途徑。腦、骨髓等只能進(jìn)行此途徑。磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶核苷激酶參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）基因缺陷引起嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成途徑障礙，腦合成嘌呤核苷酸能力低下，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良。此綜合征以高尿酸血癥（hyperuricemia）及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為特征，又稱自毀容貌癥。HGPRT缺陷引起Lesch–Nyhan綜合征第二節(jié)

核苷酸分解代謝（一）嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖AMPIMPGMPH2ONH3AMP脫氫酶AMPdeaminaseNADP+NADPH+H+NH3GMP還原酶GMPreductaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷adenosine次黃嘌呤核苷inosine鳥嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脫氨酶adenosinedeaminasePi核糖1’磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylasePi核糖1’磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylase次黃嘌呤鳥嘌呤目錄體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝主要在肝、小腸及腎中進(jìn)行。次黃嘌呤鳥嘌呤H20+NAD+NADH+H+黃嘌呤脫氫酶xanthinedehydrogenase黃嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O鳥嘌呤脫氨酶guanosinedeaminaseH2ONH3黃嘌呤xanthine黃嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O尿酸uricacid嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPI（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝主要在肝臟、小腸及腎臟中進(jìn)行。黃嘌呤氧化酶是需氧脫氫酶。是尿酸生成的一個(gè)主要酶。血中的尿酸及尿酸鹽統(tǒng)稱尿酸。正常成人血漿尿酸含量約為0.12～0.36mmol/L。腎是尿酸及其鹽的排泄器官。當(dāng)血中尿酸含量超過0.64mmol/L時(shí)，尿酸鹽晶體即可沉積于關(guān)節(jié)、軟組織及腎等處，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病。尿酸沉積引起疼痛稱為痛風(fēng)癥（gout）。痛風(fēng)癥可能是一種多基因病該病發(fā)病有家族遺傳傾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基轉(zhuǎn)移酶(GPAT)、葡糖-6-磷酸酶(G6PC)、黃嘌呤脫氫酶(XDH)。痛風(fēng)癥

——血中尿酸含量過高，尿酸鹽晶體沉積大部分病人的高尿酸血癥是腎尿酸排泄減少所至，只有10%的患者是尿酸生成過多。葡糖-6-磷酸酶缺陷時(shí)，G-6-P轉(zhuǎn)化成葡萄糖過程受阻，G-6-P轉(zhuǎn)向磷酸戊糖途徑生成過多的5’-磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。HGPRT有部分缺陷時(shí)，嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成障礙，產(chǎn)生的IMP、GMP、GDP減少，對(duì)嘌呤核苷酸從頭合成途徑中負(fù)反饋抑制減弱，導(dǎo)致嘌呤核苷酸從頭合成增多。鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇臨床上用別嘌呤醇(allopurinol)治療痛風(fēng)癥有一定療效。痛風(fēng)癥的治療機(jī)制（二）嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶的分解代謝胸腺嘧啶的分解代謝胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生第三節(jié)

核苷酸抗代謝物一、嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤甲氨蝶呤等8-azaguanine，8-AG6-mercaptopurine，6-MP6-thioguanine，6-TG6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤嘌呤類似物次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-MP可在體內(nèi)經(jīng)磷酸核糖化生成6MP核苷酸，并以這種形式抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP及GMP的反應(yīng)；直接通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制，影響次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)，使PRPP分子中的磷酸核糖不能向鳥嘌呤及次黃嘌呤轉(zhuǎn)移，阻止了補(bǔ)救合成途徑。氮雜乙酰絲氨酸（azaserine，ASE）N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺（glutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL）NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+氨基酸類似物主要有氮雜絲氨酸等?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與Gln相似?？筛蓴_Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHORHRCH3葉酸類似物氨蝶呤Aminopterin,APMethotrexate,

MTX氨甲蝶呤主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。能競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料一碳單位得不到供應(yīng)，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目錄二、嘧啶核苷酸的抗代謝物

1.定義:一些嘧啶、氨基酸或葉酸類似物,主要以競(jìng)爭(zhēng)性抑制或以假亂真等方式干擾或阻斷嘧啶核苷酸代謝,從而進(jìn)一步阻止核酸及蛋白質(zhì)的生成.2.分類及作用機(jī)制