乙型肝炎的流行病學(xué)

乙型肝炎的流行病學(xué)本文檔共183頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBV流行與肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生HBV攜帶者的全球流行情況HBsAg攜帶者–流行情況 <2%

2–7%

>8%

資料不全原發(fā)HCC的年發(fā)生率病例數(shù)/100,000

人口 1–3

3–10

10–150

資料不全

WHO1999本文檔共183頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分乙肝病毒感染具有全球性影響患者隊(duì)伍龐大嚴(yán)峻的自然結(jié)局慢性感染一旦形成，要消除就困難/不可能沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)需要以下緊急行動來解決難題免疫接種計(jì)劃

慢性感染患者的治療干預(yù)教育推動傳播/感染的預(yù)防HBV:一個(gè)全球性難題本文檔共183頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBV的負(fù)擔(dān)預(yù)期壽命下降生活質(zhì)量喪失終生治療HBV感染引起的肝病和并發(fā)癥費(fèi)用高昂HBsAg陽性患者:住院機(jī)會更多住院時(shí)間更長保健費(fèi)用隨CHB進(jìn)展而增加Pereira.Transfusion2003;Steinkeetal.Gut2002本文檔共183頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBV與HIV一樣是通過接觸血液或體液傳播的。然而，HBV的傳染性比HIV高50-100倍。傳播模式:圍產(chǎn)期的/垂直的兒童-兒童傳播不安全的注射和輸血/輸液性接觸傳播模式WHOFactSheet2000本文檔共183頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分傳播方式的流行情況在高度地方性流行的地區(qū)，如東南亞，圍產(chǎn)期傳播是最主要的傳播形式。在沒有疫苗接種的國家，水平傳播常見。在工業(yè)化國家，通過性活動和注射吸毒傳播常見。WHOFactSheet2000本文檔共183頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分高危人群發(fā)生慢性乙型肝炎風(fēng)險(xiǎn)較大的個(gè)體：新生兒垂直傳播小于3歲的嬰兒免疫功能不全的個(gè)體接受化療的患者血透患者接受移植患者本文檔共183頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBV感染轉(zhuǎn)歸決定于感染時(shí)的年齡慢性感染有癥狀的急性感染出生1–6個(gè)月7–12月1–4歲大齡兒童和成年人感染時(shí)的年齡WHO2001感染結(jié)局（%）本文檔共183頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBsAg陽性患者中，HBeAg陰性乙肝的流行因地區(qū)而不同，并且主要由感染的基因型決定。在地中海地區(qū)高達(dá)90%在亞太地區(qū)約為30–55%

在北歐約為30–50%在美國高達(dá)40%HBeAg陰性乙肝的流行在全球范圍內(nèi)不斷增加2。1.Hadziyannis,Vassilopoulos.Hepatology2001;2.Funketal.JViralHepat2002HBeAg陰性乙肝的流行狀況本文檔共183頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分乙型肝炎病毒與疾病本文檔共183頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBV的特征雙鏈DNA病毒嗜肝病毒4個(gè)開放閱讀框架高病毒血癥高感染性

整合到宿主基因組在肝細(xì)胞損害中，宿主免疫應(yīng)答起重要作用Ganem,Prince.NEnglJMed2004本文檔共183頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分DNA聚合酶HBVDNA包含乙肝病毒表面抗原的外部脂質(zhì)包膜內(nèi)部核心蛋白(HBcAg)HBeAgHBsAgHBV的示意圖本文檔共183頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBV的病毒蛋白前核殼前體蛋白,HBcAg

和HBeAg核殼C前-S1、前-S2

和HBsAg包膜S閱讀框架蛋白質(zhì)編碼P聚合酶XX

蛋白HBVDNA

多聚酶X蛋白1,

X蛋白2

本文檔共183頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分cccDNAHBVmRNA內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體HBV

復(fù)制周期DNA

依賴聚合酶RNA依賴聚合酶新的細(xì)胞ReproducedfromAntiviralResearch,Vol64,Zoulim,pp1-15,Copyright2004,withpermissionfromElsevier胞核肝細(xì)胞本文檔共183頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBV基因型基因型主要流行地區(qū)A歐洲西北部、美國、中部非洲B臺灣、日本、印度尼西亞、中國、越南C東亞、臺灣、朝鮮、中國、日本、越南D地中海地區(qū)、印度E西部非洲F中、南美洲G法國、美國Kaoetal.JGastroentHepatol2002本文檔共183頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBV基因型的相關(guān)含義？與HBV基因型相關(guān)的有：臨床轉(zhuǎn)歸（進(jìn)展到肝硬化和肝癌)前C區(qū)突變的發(fā)生率對于干擾素治療的應(yīng)答Kaoetal.JGastroentHepatol2002本文檔共183頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分疾病進(jìn)展急性HBV感染90%

新生兒25–30%

兒童<10%成人進(jìn)展的慢性肝炎肝硬化肝細(xì)胞癌死亡失代償肝硬化靜止的攜帶者EASLConsensusGuidelines.JHepatol2003;

Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)慢性感染15–40%爆發(fā)性肝衰竭~2%本文檔共183頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分慢性感染的癥狀和結(jié)局慢性感染期間：血清ALT水平升高肝硬化：不能治愈，但如果活動性復(fù)制顯著降低則可停止進(jìn)展代償性肝硬化：

肝硬化，但肝功能殘留失代償肝硬化：肝功能顯著減退肝癌：世界范圍內(nèi)，HBV

是肝癌的首要原因死亡：嚴(yán)重的肝損害導(dǎo)致肝衰竭Hoofnagle,diBisceglie.NEnglJMed1997本文檔共183頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分<<>>HBeAg陽性HBeAg陰性/抗HBe陽性ALTHBV-DNA正常/輕度慢性乙肝中/重度慢性乙肝正常/輕度慢性乙肝無活動的攜帶者狀態(tài)HBeAg陰性的慢性乙肝HBeAg陽性的慢性乙肝免疫耐受階段低病毒復(fù)制階段再激活階段肝硬化無活動的肝硬化免疫清除階段慢性乙肝感染的過程中/重度慢性乙肝肝硬化本文檔共183頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg陽性HBeAg陰性/anti-HBe陽性HBV自然史：HBeAg陰性乙肝的形成HBV感染的階段復(fù)制/免疫耐受期HBeAg清除低復(fù)制期HBV再活化野生型HBV變異HBVBrunetto.JHepatol1991本文檔共183頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分慢性乙型肝炎的診斷和監(jiān)測本文檔共183頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分篩查、診斷和治療對減少疾病負(fù)擔(dān)的重要性確定HBV感染評估感染狀態(tài)(急性、恢復(fù)或慢性)疾病的級別和階段監(jiān)測疾病進(jìn)展肝細(xì)胞癌的早期檢出治療效果治療預(yù)防HBV相關(guān)疾病的并發(fā)癥預(yù)防其它感染本文檔共183頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分感染復(fù)制血清學(xué)診斷的三個(gè)步驟疾病活動血清標(biāo)志HBsAg、抗-HBc、抗-HBeHBeAg、HBVDNAALT123HBV感染的診斷：利用血清標(biāo)志本文檔共183頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分急性自限與慢性乙型肝炎患者的病毒和生化標(biāo)志模式B

慢性HBV感染抗原或抗體水平WeekssinceexposureYearssinceexposure05101520482468>10HBVDNAHBeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALTGanem,Prince.

NEnglJMed2004A

急性自限性HBV感染抗原或抗體水平WeekssinceexposureYearssinceexposure05101520482468>10HBVDNAHBeAgAnti-HBsHBsAgAnti-HBcAnti-HBeALT?2004MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved本文檔共183頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg陽性慢性乙肝的典型病毒學(xué)和

生物化學(xué)標(biāo)志HBsAg

檢測2次，間隔至少6個(gè)月HBsAg兩次均陽性沒有出現(xiàn)抗-HBsHBVDNAHBeAg升高、波動、異常的ALT慢性HBV感染Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)本文檔共183頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg陰性慢性乙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)HBsAg陽性6個(gè)月以上HBeAg陰性6個(gè)月以上抗-HBe陽性6個(gè)月以上血清HBVDNA可檢測到持續(xù)或間歇升高的ALT排除肝病的其他原因肝組織中有中到重度炎癥壞死，與CHB相當(dāng)Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)本文檔共183頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分以下考慮治療：HBeAg陽性、HBVDNA>105cp/mL和ALT>2xULNHBeAg陰性、HBVDNA>105cp/mL和ALT>2xULN以下考慮監(jiān)測：HBeAg陽性、HBVDNA>105cp/mL、ALT≤2xULNHBeAg陰性、HBVDNA>105cp/mL、ALT≤2xULN以下不需治療:HBeAg陰性、HBVDNA<105cp/mL、ALT≤2xULN

(如果ALT>1–2xULN，排除肝病的其他原因)患者何時(shí)存在進(jìn)展性疾病的風(fēng)險(xiǎn)和需要治療？*肝活檢在幫助決定是否治療方面非常有用

Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)本文檔共183頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg陽性慢性乙型肝炎—治療目標(biāo)、策略和指南本文檔共183頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg陽性乙肝治療目標(biāo)短期可行目標(biāo)：推薦終點(diǎn)：HBeAg血清轉(zhuǎn)換1其它終點(diǎn)：HBVDNA抑制、ALT復(fù)常長期目標(biāo)預(yù)防/終止/減輕肝壞死發(fā)展成肝硬化、失代償肝硬化或HCC

最終目標(biāo)HBsAg血清轉(zhuǎn)換延長無疾患生存期1.Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)本文檔共183頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分

HBsAg血清轉(zhuǎn)換：乙肝治療的最終目標(biāo)HBsAg血清轉(zhuǎn)換:認(rèn)為是治療的最終目的與積極性的臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)代表一個(gè)與急性感染患者實(shí)現(xiàn)有效控制HBV感染的相同的狀態(tài)HBsAg血清轉(zhuǎn)換使CHB最接近治愈但在較短時(shí)間內(nèi)能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)換的不常見Ganem,Prince.NEngJMed2004本文檔共183頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分

HBeAg血清轉(zhuǎn)換:

HBeAg陽性乙肝持久緩解的標(biāo)志在慢性HBV感染過程，HBeAg存在與進(jìn)展性肝臟疾病相關(guān)HBeAg血清轉(zhuǎn)換（HBeAg消失和抗-HBe出現(xiàn)）與以下相關(guān)：1–5

HBVDNA降低，ALT復(fù)常

臨床病情緩解

組織學(xué)上炎癥活動度顯著減輕

HBsAg血清轉(zhuǎn)換持續(xù)HBeAg血清轉(zhuǎn)換（自發(fā)或干擾素誘導(dǎo)6–11）明顯有利于長期轉(zhuǎn)歸（生存利益、無疾患生存期）

1.Realdietal.Gastroenterology1980;2.Hoofnagleetal.AnnInternMed1981;3.Liawetal.Gastroenterology1983;4.ChuetalHepatology1985;5.LiawetalHepatology1991;6.Hsuetal.Hepatology2002;7.Loketal.Gastroenterology1993;8.Niederauetal.NEngJMed1996;9.Lauetal.Gastroenterology1997;10.Krogsgaard.JViralHep1998;11.Linetal.Hepatology1999本文檔共183頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的轉(zhuǎn)歸

HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換病情緩解防止HCC生存期延長Hoofnagle.AnnInternMed1981;Fattovich.Hepatology1986;

DiBisceglie.Gastroenterology1987;Niederau.NEngJMed1996;

Chu.Gastroenterology2002;vanZonneveld.Hepatology2004本文檔共183頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**Accordingtotheproportionalhazardsmodel采用IFNα治療取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換能夠改善臨床結(jié)局本文檔共183頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分vanZonneveld.Hepatology2004治療開始后的時(shí)間(年)46810121421.00.80.60.40.20HBeAg應(yīng)答*無HBeAg應(yīng)答HBsAg消失患者的比例*應(yīng)答的定義標(biāo)準(zhǔn)為治療的12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)HBeAg消失50%HBeAg陽性患者清除HBeAg后HBsAg的應(yīng)答IFN治療后的長期轉(zhuǎn)歸本文檔共183頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分慢性乙肝的治療策略有期限的治療治療后取得持續(xù)應(yīng)答實(shí)現(xiàn)這種策略最好應(yīng)用IFNα為基礎(chǔ)的方案不需要持續(xù)用藥的情況下，獲得長期臨床收益長期維持治療患者只要處于治療中，HBV被有效抑制的狀態(tài)就能維持實(shí)現(xiàn)這種策略最好應(yīng)用核苷/核苷酸類似物。治療一旦終止，復(fù)發(fā)率高HBVDNA長期抑制能增加生存利益，但被耐藥風(fēng)險(xiǎn)所抵銷本文檔共183頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分核苷/核苷酸類似物干擾素慢性乙肝治療的選擇抗病毒作用抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用T輔助細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞B細(xì)胞本文檔共183頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg陽性乙肝的現(xiàn)行治療指南1.EASLConsensusStatement.JHepatol2003(EASLGuidelines);

2.Liawetal.JGastroenterolHepatol2003(APASLGuidelines);

3.Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)三個(gè)公布指南的推薦內(nèi)容存在細(xì)微的差異推薦的一線治療:EASL=IFN1APASL=IFN

或拉米夫定2*AASLD=IFN，拉米夫定或阿德福韋3推薦的治療終點(diǎn):

HBeAg血清轉(zhuǎn)換3*IFN用于ALT2-5xULN；拉米夫定用于ALT2–5xULN和>5xULN

本文檔共183頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分改善臨床結(jié)局的治療策略一線治療

療程明確，持續(xù)應(yīng)答（長期緩解）機(jī)會高如聚乙醇化干擾素

-2a或IFN理想的特點(diǎn)

持續(xù)應(yīng)答率高

明確的治療期良好耐受性和安全性生存HBeAg血清轉(zhuǎn)換是否*二線治療維持治療如核苷/核苷酸類似物

理想的特點(diǎn)

耐受性好

不誘導(dǎo)變異

良好的安全性*orIFNcontraindicated/nottolerated本文檔共183頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分有限的治療期更為持久的應(yīng)答

(HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換)不誘導(dǎo)抗藥變異藥理學(xué)改進(jìn)，能做到1周1次給藥與核苷酸類似物相比，不良反應(yīng)較多CHB現(xiàn)行治療的優(yōu)點(diǎn)和局限比IFN更經(jīng)濟(jì)(如果僅給藥1年)耐受性好持續(xù)應(yīng)答慮比IFN低長期治療抗藥變異風(fēng)險(xiǎn)增加對發(fā)生拉米夫定抗藥有效誘導(dǎo)變異低比拉米夫定更昂貴應(yīng)答的持久性，長期安全性和

抗藥風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚拉米夫定阿德福韋有限的治療期更為持久的應(yīng)答

(HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換)不誘導(dǎo)變異峰值相關(guān)的不良反應(yīng)IFN派羅欣本文檔共183頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg陽性乙肝應(yīng)答預(yù)測的基線因素1.EASLConsensusStatement.JHepatol2003(EASLGuidelines);2.Marcellin.EASL2002;3.Craxi.JHepatol2003;4.Erhardt.Hepatology2000;5.Hou.Hepatology2001對于常規(guī)IFN、拉米夫定和阿德福韋1,2治療前高ALT水平對于常規(guī)IFN和拉米夫定的應(yīng)答1低治療前HBVDNA炎癥壞死的程度高成年人感染針對常規(guī)IFN的應(yīng)答1,3–5基因型B(vsC)基因型A(vsD)本文檔共183頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分

HBeAg陽性慢性乙型肝炎的核苷/核苷酸類似物治療本文檔共183頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分單一作用模式抑制病毒DNA多聚酶目前已獲得批準(zhǔn)的拉米夫定、阿德福韋即將批準(zhǔn)的恩替卡韋(和其它)

核苷/核苷酸類似物本文檔共183頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分拉米夫定本文檔共183頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分單一作用模式以假核苷酸起作用鏈終止抑制病毒DNA多聚酶

拉米夫定本文檔共183頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分拉米夫定治療期間HBeAg陽性乙肝患者

的應(yīng)答52

周對照HBeAg血清轉(zhuǎn)化16–18%4–6%血清HBVDNA消失*44%16%ALT復(fù)常41–72%7–24%組織學(xué)改善49–56%23–25%HBsAg消失<1%0%應(yīng)答的持久性50–80%NA*雜交或bDNA分析；NA=

未知AdaptedfromtheLok,McMahonAASLDPracticeGuidelines2003(availableatAASLD.org)本文檔共183頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分拉米夫定：需長期維持治療以達(dá)到

HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg血清轉(zhuǎn)換

(%)5年療程中，HBeAg血清轉(zhuǎn)化率的變化Lok.Gastroenterology2004治療年份16%17%23%28%35%995773654561141本文檔共183頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分拉米夫定治療停藥后復(fù)發(fā)率

98個(gè)HBeAg陽性CHB患者

拉米夫定150mg/天

取得血清轉(zhuǎn)化者的平均治療時(shí)間為9.3±3

月HBeAg血清轉(zhuǎn)化2-4月后停用拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)率*治療中應(yīng)答HBeAg

血清轉(zhuǎn)換

(%)1年2年復(fù)發(fā)*

(%)*ALT升高(94%),HBeAg再現(xiàn)(81%)Songetal.Hepatology200035%49%37%本文檔共183頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分拉米夫定治療獲得的HBeAg血清轉(zhuǎn)不如

IFN持久累計(jì)HBeAg復(fù)發(fā)率（％）0 26 52 78 104 130156102030405060708090100治療結(jié)束的周數(shù)拉米夫定IFNAdaptedfromvanNunenetal.Gut2003HBeAg血清轉(zhuǎn)換達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)化患者治療結(jié)束后的累計(jì)復(fù)發(fā)率本文檔共183頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分1009080706050403020100612182430360M552V/I的累計(jì)檢出率(%)治療期間(月)拉米夫定耐藥患者的M552V/I突變株的

累計(jì)檢出率AdaptedfromLoketal.Hepatology2000本文檔共183頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分拉米夫定耐藥隨時(shí)間增加發(fā)生耐藥的患者

(%)Loketal.Gastroenterology2003年23%46%55%71%65%本文檔共183頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分肝硬化患者使用拉米夫定的維持治療研究設(shè)計(jì)HBeAg陽性或檢出HBVDNA的HBeAg陰性患者有高度纖維化的代償性肝?。↖shak

纖維化計(jì)分4–6）拉米夫定維持治療，100mg/天，對照組為安慰劑平均治療期為32個(gè)月Liawetal.NEngJMed2004本文檔共183頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分肝硬化患者拉米夫定維持治療疾病進(jìn)展HCCChild-Pugh計(jì)分增加051015202505101520250510152025患者%患者%

患者%安慰劑n=215拉米夫定n=436Liawetal.NEngJMed2004年123然而，耐藥的形成抵銷了應(yīng)答率本文檔共183頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分野生株

(n=221)YMDD變異株

(n=209)(49%)時(shí)間

(月)0510152025061218243036發(fā)生YMDD突變后的疾病進(jìn)展與時(shí)間的關(guān)系病情進(jìn)展的患者(%)安慰劑

(n=215)5%13%21%Liawetal.NEngJMed2004本文檔共183頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分優(yōu)點(diǎn)口服給藥很少副作用對晚期患者安全(失代償肝硬化，移植)與安慰劑相比，在晚期患者中減少疾病進(jìn)展缺點(diǎn)治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答率較低持久緩解率低療程不確定/長期維持治療拉米夫定誘導(dǎo)的YMDD突變、耐藥復(fù)發(fā)率高停止治療后可能出現(xiàn)危及生命的ALT升高拉米夫定治療CHB:小結(jié)本文檔共183頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分阿德福韋本文檔共183頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分015304560756%患者的百分率(%)12%安慰劑阿德福韋

10mgodHBeAg血清轉(zhuǎn)化Marcellinetal.NEngJMed2003阿德福韋治療期間HBeAg陽性乙肝

患者的應(yīng)答EOT應(yīng)答(48

周)25%53%HBeAg消失11%24%組織學(xué)改善本文檔共183頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分拉米夫定和阿德福韋耐藥率隨時(shí)間增加發(fā)生耐藥的患者

(%)拉米夫定11.Loketal.Gastroenterology2003;2.Qietal.JHepatol2004阿德福韋2年23%46%55%71%65%4%2%0%NANANA=無資料本文檔共183頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分阿德福韋對拉米夫定耐藥患者的作用1.Petersetal.Gastroenterology2004;2.Benhamouetal.

EASL2002;3.Schiffetal.Hepatology2003阿德福韋對拉米夫定耐藥的HBV有效1，且對特殊患者群體有效:HBV/HIV

合并感染2接受肝移植前后的患者（OLT)3

本文檔共183頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分1.Heathcoteetal.AASLD2001;2.ChangetalEASL2004;3.Shiffmanetal.EASL2004阿德福韋與治療后的ALT升高有關(guān)(~24%患者，>10xULN)在HBeAg陽性和陰性患者中，阿德福韋停藥后血清HBVDNA

水平回復(fù)到基線1盡管近期資料提示，HBeAg血清轉(zhuǎn)化在停藥后能維持，2但HBsAg血清轉(zhuǎn)化非常少見3阿德福韋和停藥本文檔共183頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分阿德福韋治療慢性乙肝患者:小結(jié)優(yōu)點(diǎn)對拉米夫定耐藥患者有效對移植和HBV/HIV合并感染患者安全口服給藥很少副作用缺點(diǎn)治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答率中等持久治療應(yīng)答的證據(jù)不足腎功能不全時(shí)需調(diào)整劑量1停止治療后ALT升高2

低水平的病毒抵抗31.Knightetal.JHepatol2002;2.Zengetal.AASLD2004;3.Xiongetal.EASL2003本文檔共183頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分恩替卡韋本文檔共183頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分Changetal.AASLD2004恩替卡韋48周(EOT)0.5mgqd(n=354)拉米夫定48周(EOT)100mgqd(n=355)P值HBeAg血清轉(zhuǎn)化21%18%NS檢測不到HBVDNA*69%38%<0.0001組織學(xué)改善(主要終點(diǎn))72%62%0.0085恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙肝患者*<400cp/mL本文檔共183頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分恩替卡韋與拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝患者的比較恩替卡韋

0.5mgqd拉米夫定

100mgqdChangetal.AASLD20045021%18%010203040n=354n=355P=NSHBeAg血清轉(zhuǎn)化(%)10-6.98log10-5.46log10-8-7-6-5-4-3-2-10012243648周***PCR檢測的HBVDNA(log拷貝/mL)10-6.98log10-5.46log10-8-7-6-5-4-3-2-10012243648****治療中每次比較均為

P<0.0001HBVDNA抑制本文檔共183頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分優(yōu)點(diǎn)治療結(jié)束時(shí)的病毒應(yīng)答好，但HBeAg血清轉(zhuǎn)換水平中等(與拉米夫定相近)口服給藥很少副作用與拉米夫定相比，耐藥發(fā)生率更低缺點(diǎn)缺乏長期持續(xù)應(yīng)答資料可能存在停止治療后ALT升高對于拉米夫定耐藥患者，延長治療可引起新的突變恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙肝患者:小結(jié)本文檔共183頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分普通a干擾素治療HBeAg陽性慢性乙肝患者

本文檔共183頁；當(dāng)前第65頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分

干擾素(IFN)兩種作用方式免疫活性增強(qiáng)MHCI

類蛋白的表達(dá)激活

CTL和

NK細(xì)胞抗病毒介導(dǎo)2‘,5‘-寡聚腺酸聚合酶，清除病毒誘導(dǎo)蛋白激酶Kuhlen,Samuel.Virology1999;Gale,Katze.PharmacolTher1998本文檔共183頁；當(dāng)前第66頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分a干擾素IFN的作用方式抗病毒活性免疫活性T輔助細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞細(xì)胞毒

T細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞B細(xì)胞本文檔共183頁；當(dāng)前第67頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分各研究中的不同點(diǎn)病人的特性治療的劑量和療程隨訪時(shí)間研究終點(diǎn)

差異較大的應(yīng)答譜總體上，從12%到

44%亞洲人群為主時(shí)，從12%

到

25%3,12,13對普通干擾素的應(yīng)答明顯優(yōu)于對照普通

IFN

對于

HBeAg陽性乙肝總體療效1.DiBisceglie1993;2.Chen1999;3.Lok1992;4.Perrillo1990;5.Wong1995;

6.Carreno1987;7.Thomas1994;8.Alexander1987;9.Fattovich1989;10.Hoofnagle1988;

11.Realdi1990;12.Cooksley2003;13.Yuen2001;14.Schalm2000本文檔共183頁；當(dāng)前第68頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg陽性乙肝在治療結(jié)束后對普通干擾素的應(yīng)答人群 持續(xù)時(shí)間HBeAg消失/血清轉(zhuǎn)化率總?cè)巳?/p>

12–52weeks12–44%(2–12月f/u)白種人 12–52weeks19–44%(2–12月

f/u)亞洲人 12–24weeks12–28%(6–12

月

f/u)1.DiBisceglieetal.AmJGastroenterol1993;2.Fattovichetal.JHepatol1989;3.Yalcinetal.ClinInfectDis2003;4.Thomasetal.JViralHepat

1994;

5.Cooksleyetal.JViralHepat2003;6.Loketal.Lancet1988;

7.Loketal.Gastroenterology1992;8.Yuenetal.Hepatology2001*以治療為目的的分析本文檔共183頁；當(dāng)前第69頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分普通干擾素治療結(jié)果的Meta分析15個(gè)HBeAg陽性慢性乙肝患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析總病例=837患者用普通干擾素a治療至少3個(gè)月治療結(jié)束后至少隨訪6個(gè)月Wongetal.AnnalsIntMed1993本文檔共183頁；當(dāng)前第70頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分普通干擾素治療結(jié)果的Meta分析1.81217337.837010203040HBsAg轉(zhuǎn)陰HBeAg消失HBVDNA<106cp/mLIFN-治療無治療對照患者主要感染HBVA基因型患者%Wongetal.AnnalsIntMed1993本文檔共183頁；當(dāng)前第71頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分干擾素治療對HBeAg陽性乙肝

長期的益處12個(gè)研究的Meta-分析(n=1975)765干擾素治療/1210不治療追蹤范圍：2.1–8.9年(平均6.1)?8.7%4.9%肝病相關(guān)性死亡3.2%1.9%發(fā)展為HCC13.3%9.9%疾病失代償2.6%11.4%HBsAg轉(zhuǎn)陰無治療IFNCraxietal.JHepatol2003Long-termresponseintreatment-freefollow-up?Treatmentduration:4–6months本文檔共183頁；當(dāng)前第72頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分00.10.20.30.40.50.60.701224364860728496月HBeAg

消失率％治療組對照組P<0.001干擾素治療HBeAg陽性乙肝長期追蹤結(jié)果Longtermresponseintreatment-freefollow-up?Treatmentduration:4–6monthsNiederauetal.NEngJMed1996本文檔共183頁；當(dāng)前第73頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分84Niederauetal.NEngJMed1996IFN

治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)化與臨床轉(zhuǎn)歸改善相關(guān)存活患者的比例無肝臟并發(fā)癥的患者比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN-治療并HBeAg

清除1.00.80.60.40.2IFN-治療無

HBeAg清除P=0.004*P=0.018**Accordingtotheproportionalhazardsmodel本文檔共183頁；當(dāng)前第74頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分IFN

治療與延長存活率相關(guān)年AdaptedfromvanZonneveldetal.Hepatology20041510501.00.80.60.40.20基線有肝硬化基線無肝硬化1510501.00.80.60.40.20應(yīng)答者無應(yīng)答者患者存活比例年本文檔共183頁；當(dāng)前第75頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分Janssenetal.Hepatology199928324052周HBeAg消失%IFN治療HBeAg陽性乙肝：延長療程，提高療效Randomisation162420364448病人(n=162)接受IFN治療16周

17%

獲得HBeAg應(yīng)答

16周時(shí)仍然HBeAg陽性的病人(n=118)隨機(jī)接受: –繼續(xù)IFN治療16周 –未繼續(xù)治療(標(biāo)準(zhǔn)療程)28%12%↑P=0.04本文檔共183頁；當(dāng)前第76頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分拉米夫定停藥后HBeAg的復(fù)發(fā)率

高于IFN累積HBeAg血清轉(zhuǎn)化復(fù)發(fā)％0 26 52 78 104 130156102030405060708090100治療結(jié)束后的時(shí)間（周）LAMIFNAdaptedformvanNunenetal.Gut2003患者治療結(jié)束后的HBeAg血清轉(zhuǎn)化累積復(fù)發(fā)率54%32%本文檔共183頁；當(dāng)前第77頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分優(yōu)勢兩種作用方式確定的治療時(shí)間:4–6月對疾病轉(zhuǎn)歸和無并發(fā)癥生存的積極影響可通過延長治療提高應(yīng)答不足較低的治療結(jié)束后應(yīng)答率較低的持續(xù)應(yīng)答率

一周3次皮下給藥較大的副作用不能用于失代償性肝硬化IFN

治療CHB:小結(jié)本文檔共183頁；當(dāng)前第78頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分聚乙二醇化IFN-2b治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎及其與派羅欣?的比較研究本文檔共183頁；當(dāng)前第79頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分聚乙二醇化IFN-2b

拉米夫定:研究設(shè)計(jì)聚乙醇化IFN-2b100μgqw*+拉米夫定100mgqd

聚乙醇化IFN-2b100μgqw*+口服安慰劑qd

0隨訪26周78研究周數(shù)隨機(jī)52周治療末78周隨訪末在這個(gè)研究人員發(fā)起的研究中，HBeAg陽性乙肝患者被隨機(jī)按1:1的比例分組ITT人數(shù):n=2663252*在第32–52周聚乙醇化IFN-2b的劑量減至50μg

Janssenetal.Lancet2005本文檔共183頁；當(dāng)前第80頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分聚乙二醇化IFN-2b

拉米夫定:研究終點(diǎn)主要療效終點(diǎn)在隨訪結(jié)束時(shí)（第78周）HBeAg消失次要療效終點(diǎn)包括:HBeAg血清轉(zhuǎn)化HBVDNA抑制<200,000拷貝/mLHBVDNA抑制<400

拷貝/mLALT復(fù)常HBsAg血清轉(zhuǎn)化組織學(xué)改善

Janssenetal.Lancet2005本文檔共183頁；當(dāng)前第81頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分01020304050聚乙二醇化IFN-2b

拉米夫定

HBeAg消失和HBeAg血清轉(zhuǎn)化n=136n=13635%36%29%29%n=130n=130聚乙醇化IFN-2b+安慰劑聚乙醇化IFN-2b+拉米夫定HBeAg消失HBeAg血清轉(zhuǎn)化

Janssenetal.Lancet2005患者(%)隨訪結(jié)束時(shí)本文檔共183頁；當(dāng)前第82頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBVDNA水平與時(shí)間的關(guān)系

Janssenetal.Lancet2005345678908162432404856647280周HBVDNA水平(geq/mL)聚乙二醇化IFN-2b

+拉米夫定

(n=130)聚乙二醇化IFN-2b(n=136)治療中的HBVDNA抑制本文檔共183頁；當(dāng)前第83頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分治療結(jié)束時(shí)的HBeAg血清轉(zhuǎn)化治療結(jié)束時(shí)的HBeAg血清轉(zhuǎn)化率29%29%n=136n=130聚乙醇化IFN-2b+安慰劑聚乙醇化IFN-2b+拉米夫定本文檔共183頁；當(dāng)前第84頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分不同基因型患者在PEG-IFN-2b+/-

拉米夫定治療的后HBeAg消失率HBV基因型47%44%28%25%ACDB

Janssenetal.Lancet2005發(fā)生HBeAg消失患者(%)n=90n=23n=39n=103本文檔共183頁；當(dāng)前第85頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分聚乙二醇化IFN-2b

研究小結(jié)

Janssenetal.Lancet2005在治療結(jié)束時(shí)，聚乙二醇化IFN-2b聯(lián)合治療組的

HBeAg消失率、HBVDNA抑制和ALT復(fù)常顯著高于聚乙醇化IFN-2b單用然而，治療結(jié)束后的26

周，兩組在持續(xù)應(yīng)答方面檢測不到顯著的差異。感染基因型A的患者HBeAg消失(主要療效終點(diǎn))率最高不良事件類似常規(guī)干擾素；12%

患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件31%的患者需要調(diào)整劑量，9%的患者停止治療本文檔共183頁；當(dāng)前第86頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分聚乙二醇化IFN-2b

研究結(jié)論作者的結(jié)論是聚乙二醇化IFN-2b

聯(lián)合拉米夫定的效果不優(yōu)于其單用由于沒有既定HBV治療方法做為參照，不能將聚二乙醇化IFN-2b

與既定治療方法（拉米夫定）進(jìn)行比較本文檔共183頁；當(dāng)前第87頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分聚乙二醇化IFN-2a（派羅欣?）和聚乙二醇化IFN-2b的研究比較本文檔共183頁；當(dāng)前第88頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分CHB中的聚乙醇化IFN研究比較聚乙醇化IFN-2a(派羅欣1)聚乙醇化IFN-2b2研究人群542266用已知制劑作為比較對象Yes(拉米夫定)No治療時(shí)間;隨訪時(shí)間48周;24周52周;26周ALT水平包含ALT低/輕微升高的患者(28%，基線ALT1≤2xULN；7%，基線ALT正常)只入選隨機(jī)分組前8周內(nèi)2次ALT水平≥2xULN的患者研究劑量180μgqw

劑量不變100μgqw；32

周后劑量減為

50μgqw隨訪結(jié)束時(shí)的研究終點(diǎn)1.HBeAg血清轉(zhuǎn)化

1.HBeAg消失2.HBVDNA<100,000cp/mL2.HBVDNA<200,000cp/mL3.HBVDNA<400cp/mL3.HBVDNA<400cp/mL1.Lauetal.AASLD2004;2.Janssenetal.Lancet2005本文檔共183頁；當(dāng)前第89頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分聚乙二醇化IFN研究:患者的基線特征*聚乙醇化IFN-2a(派羅欣1)聚乙醇化IFN-2b2種族:白種人

亞洲人7%86%74%20%基因型:A B

C

D

7%28%59%4%34%9%15%39%基線平均ALT(xULN)3.74.4基線平均(log拷貝/mL)10.09.11.LauetalAASLD2004;2.JanssenetalLancet2005*foralltreatmentarmscombined本文檔共183頁；當(dāng)前第90頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分派羅欣?

(聚乙二醇化IFN-2a40kD)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎本文檔共183頁；當(dāng)前第91頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分派羅欣治療HBeAg陽性乙肝的

II期臨床試驗(yàn)本文檔共183頁；當(dāng)前第92頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分派羅欣HBeAg陽性乙肝的II期“理念檢驗(yàn)”研究JournalofViralHepatitis,2003,10,298–305本文檔共183頁；當(dāng)前第93頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分隨訪24周周48例數(shù)：194

例數(shù)隨機(jī)分配180g

派羅欣

qw270g

派羅欣

qw治療至24周末061218244.5MIUIFN-2atiw

90g

派羅欣

qw隨訪至48周末派羅欣II臨床研究設(shè)計(jì)Cooksleyetal.JViralHepat2003本文檔共183頁；當(dāng)前第94頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分研究目的比較用派羅欣（peginterferonalfa-2a[40KD]）90mg,180mg和270mg

每周一次和傳統(tǒng)IFNa-2a4.5MIU每周3次,治療HBeAg陽性的慢性乙肝患者24周的效果和安全性Cooksleyetal.JViralHepat2003本文檔共183頁；當(dāng)前第95頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分主要入選標(biāo)準(zhǔn)

HBeAg-陽性慢性乙肝

PCR(AMPLICOR)檢出

HBVDNA>500,000copies/mL血清

ALT:2xULN<ALT<10xULN肝活檢符合慢乙肝<20%

研究對象有硬化代償期的肝臟疾病(Child-PughClassA)血液學(xué)情況白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.5x103/mm3

血小板計(jì)數(shù)

90x103/mm3Cooksleyetal.JViralHepat2003本文檔共183頁；當(dāng)前第96頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分患者人口學(xué)資料男性38(75%)34(69%)35(76%)36(75%)亞洲人48(93%)46(100%)46(100%)47(98%)平均年齡(年)31313230肝硬化(%)88910ALT基線(xULN)3.24.23.53.4PEGASYS(40KD)270μg

n=48PEGASYS(40KD)180μg

n=46PEGASYS

(40KD)90μg

n=49IFN-2a4.5MIU

n=51Cooksleyetal.JViralHepat2003本文檔共183頁；當(dāng)前第97頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分派羅欣治療后應(yīng)答的評價(jià)指標(biāo)血清學(xué)應(yīng)答隨訪結(jié)束:HBeAg消失,HBeAg

血清轉(zhuǎn)化治療時(shí):HBeAg定量聯(lián)合應(yīng)答ALT正常HBVDNA<500,000copies/mLHBeAg

消失有用藥意向的人群用PCR方法檢測HBVDNACOBASAMPLICOR?

(敏感性400copies/mL)HBeAg定量AbbottAxSYMCooksleyetal.JViralHepat2003本文檔共183頁；當(dāng)前第98頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分治療中降低HBVDNA定量結(jié)果Log10HBVDNA(copies/ml)研究周數(shù)56789104812162024270μgPEGASYS(40KD)180μgPEGASYS(40KD)90μgPEGASYS(40KD)4.5MIUIFN-2aCooksleyetal.JViralHepat2003本文檔共183頁；當(dāng)前第99頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分90g隨訪結(jié)束后的聯(lián)合應(yīng)答?

P=0.036*HBeAg消失,

HBVDNA<500,000copies/mL,andALT正常0510152025304.5MIUIFN-2a患者*(%)180g

270g

12%n=5127%n=4928%n=4619%n=48派羅欣Alldoses24%?n=143Cooksleyetal.JViralHepat2003本文檔共183頁；當(dāng)前第100頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分派羅欣

隨訪結(jié)束時(shí)的個(gè)體應(yīng)答4.5MIUIFN-2atiw(n=51)180mgPEGASYSqw(n=46)HBeAg消失25%35%HBeAg血清轉(zhuǎn)化25%33%HBVDNA抑制25%39%ALT正常26%35%*<500,000copies/mLCooksleyetal.JViralHepat2003本文檔共183頁；當(dāng)前第101頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分結(jié)論派羅欣每周一次治療HBeAg陽性慢乙肝是個(gè)重要的承諾證明派羅欣

180μg

在提高HBeAg轉(zhuǎn)換和DNA抑制、誘導(dǎo)聯(lián)合應(yīng)答方面有明顯優(yōu)勢派羅欣有良好的耐受性*HBeAg消失,HBVDNA<500,000copies/mL,ALT正常本文檔共183頁；當(dāng)前第102頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg陽性慢性乙肝的派羅欣III期

臨床試驗(yàn)本文檔共183頁；當(dāng)前第103頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分派羅欣HBeAg陽性慢性乙肝的III期臨床試驗(yàn)FirstpresentedatAALSD2004byGeorgeKKLau,representinginvestigatorsfrom15countriesPeginterferonalfa-2aasmonotherapyandin

combinationwithlamivudineversus

lamivudinemonotherapyinpatientswith

HBeAg-positivechronichepatitisB本文檔共183頁；當(dāng)前第104頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分研究方案HBeAg-陽性乙肝患者隨機(jī)按1:1:1

比率分配ITT人群:

n=814拉米夫定100mgqd派羅欣180gqw+拉米夫定100mgqd派羅欣180gqw+口服安慰劑

qd0244824周隨訪72研究周數(shù)隨機(jī)分配治療48周結(jié)束隨訪72周結(jié)束Lauetal.AASLD2004本文檔共183頁；當(dāng)前第105頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分主要入選標(biāo)準(zhǔn)HBsAg-陽性>6月HBeAg-陽性Anti-HBs-陰性HBVDNA>500,000cp/mL

(COBASAMPLICORHBVMONITOR?)血清

ALT

>1,但

10x正常值肝活檢證實(shí)慢性乙肝Lauetal.AASLD2004本文檔共183頁；當(dāng)前第106頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分主要排除標(biāo)準(zhǔn)

失代償肝病合并HAV,HCV,HDVorHIV研究前6個(gè)月以內(nèi)開始抗病毒治療Lauetal.AASLD2004本文檔共183頁；當(dāng)前第107頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)(隨訪結(jié)束后的標(biāo)準(zhǔn))HBeAg血清轉(zhuǎn)化HBVDNA<100,000cp/mL (COBASAMPLICORHBVMONITOR?)Lauetal.AASLD2004本文檔共183頁；當(dāng)前第108頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分基線特性派羅欣

+安慰劑(n=271)派羅欣

+拉米夫定(n=271)拉米夫定(n=272)男性

(%)79%77%79%種族

歐美人(%)

亞洲人(%)9%87%8%87%12%85%平均年齡(年)323232平均體重

(kg)666667平均基線ALT(xULN)3.83.83.4平均基線HBVDNA

(log10cp/mL)9.710.110.1橋連纖維化/硬化*(%)18%15%17%曾使用拉米夫定(%)11%9%15%曾使用傳統(tǒng)IFN(%)11%12%12%*asassessedbyinvestigatorsLauetal.AASLD2004本文檔共183頁；當(dāng)前第109頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分治療結(jié)束后24周(72周)HBeAg血清轉(zhuǎn)化32%19%HBeAg血清轉(zhuǎn)化患者(%)派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定27%n=271n=271n=272P=0.232(OR=0.8)P=0.023(OR=1.6)P<0.001(OR=2.0)Lauetal.AASLD2004本文檔共183頁；當(dāng)前第110頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分治療期隨訪期療程增加HBeAg血清轉(zhuǎn)化率提高研究周數(shù)HBeAg血清轉(zhuǎn)化(%)27%24%20%32%27%19%派羅欣+安慰劑拉米夫定派羅欣+拉米夫定P=0.023P<0.001Lauetal.AASLD2004本文檔共183頁；當(dāng)前第111頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg血清轉(zhuǎn)化患者(%)27/9219/9329%20%20%19/9630%27%16%41%37%28%HBeAg血清轉(zhuǎn)化率與基線ALT水平的關(guān)系36/12130/11120/12924/5825/6713/472xULN2–5xULN>5xULN派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定

ALTLauetal.AASLD2004本文檔共183頁；當(dāng)前第112頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分12/234/183/1552%22%20%23/7624/8217/7330%29%23%31%28%18%22%18%18%50/16243/15629/1622/92/113/17基因型派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定隨訪結(jié)束后的HBeAg血清轉(zhuǎn)化率

(72周)與基因型的關(guān)系HBeAg血清轉(zhuǎn)化患者(%)Cooksleyetal.EASL2005本文檔共183頁；當(dāng)前第113頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg血清轉(zhuǎn)化患者(%)37/7020/5653%36%31%24/7828%27%17%18%21%10%隨訪結(jié)束后的HBeAg血清轉(zhuǎn)化

(72周)與基線

HBVDNA39/13840/14721/12311/6314/687/719.07(1stQuartile)9.07–10.26>10.26(4thQuartile)

HBVDNA(log10cp/mL)派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定

Cooksleyetal.EASL2005本文檔共183頁；當(dāng)前第114頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分隨訪（第72周）末的HBVDNA<100,000cp/mL32%22%HBVDNA<100,000cp/mL患者

(%)派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定拉米夫定34%n=271n=271n=272P=0.652(OR=1.1)P=0.003(OR=1.8)P=0.012(OR=1.6)Lauetal.AASLD2004本文檔共183頁；當(dāng)前第115頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分隨訪（第72周）末的HBsAg消失和血清轉(zhuǎn)換*

派羅欣

+安慰劑

(n=271派羅欣+拉米夫定

(n=271)拉米夫定(n=272)HBsAg消失，n(%)9(3%)11(4%)2(<1%)P=0.012P=0.033HBsAg血清轉(zhuǎn)換，n(%)8(3%)8(3%)0(0%)*

HBsAg消失和抗-HBs出現(xiàn)P=0.004P=0.004Lauetal.AASLD2004本文檔共183頁；當(dāng)前第116頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分依據(jù)基因型的HBsAg血清轉(zhuǎn)換派羅欣

+安慰劑

(n=271)派羅欣+拉米夫定

(n=271)拉米夫定

(n=272)HBsAg血清轉(zhuǎn)換8(3%)

P=0.004*8(3%)

P=0.004*0基因型A–D**A5/23(22%)2/18(11%)-B0/76(0%)1/82(1%)-C3/162(2%)4/156(3%)-D0/9(0%)0/11(0%)-Hadziyannisetal.EASL2005*Vs拉米夫定**一患者感染基因型H，且達(dá)到HBsAg血清轉(zhuǎn)換本文檔共183頁；當(dāng)前第117頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分派羅欣與拉米夫定比較，停藥24周后的以下應(yīng)答率顯著提高：HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBVDNA應(yīng)答(<100,000cp/mL)派羅欣聯(lián)合拉米夫定與派羅欣單用比較，療程結(jié)束后的持續(xù)應(yīng)答無提高HBsAg血清轉(zhuǎn)換在派羅欣（±拉米夫定）患者中有16例，相比之下，拉米夫定單用患者中卻沒有小結(jié)Lauetal.AASLD2004本文檔共183頁；當(dāng)前第118頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分聚乙醇化IFN-2a40kD（派羅欣）的有效性和安全性記錄，加上明確的治療期限支持其作為HBeAg陽性乙肝的一線治療。結(jié)論Lauetal.AASLD2004本文檔共183頁；當(dāng)前第119頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg陰性慢性乙型肝炎-治療目標(biāo)、策略和指南本文檔共183頁；當(dāng)前第120頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg陰性慢性乙肝的危險(xiǎn)性疾病進(jìn)程后期HBV持續(xù)復(fù)制(HBVDNA>105–106cp/mL)ALT升高/波動，伴有進(jìn)行性炎癥壞死和纖維化臨床轉(zhuǎn)歸不良自發(fā)緩解罕見發(fā)生肝硬化，臨床失代償和肝細(xì)胞癌（HCC）機(jī)會更多更為“難治”對現(xiàn)行治療應(yīng)答率低本文檔共183頁；當(dāng)前第121頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg陰性乙肝治療的目標(biāo)短期可行目標(biāo)顯著減少血清HBVDNA，ALT復(fù)常長期目標(biāo)預(yù)防/終止/減輕肝壞死發(fā)展成肝硬化誘導(dǎo)HBsAg血清轉(zhuǎn)化預(yù)防/減少臨床并發(fā)癥和延長生存期AdaptedfromAASLDGuidelinesLok,McMahon.Hepatology2004本文檔共183頁；當(dāng)前第122頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分IFN治療HBeAg陰性乙肝患者的生存情況

AdaptedfromPapatheodoridisetal.JHepatol2001年年4681012142IFN

治療:持續(xù)應(yīng)答未治療IFN

治療:無持續(xù)應(yīng)答P=0.027SRvsnon-SR P=0.019SRvsnon-SRP=0.048SRvsuntreated P=0.012SRvsuntreated4681012142患者生存的比例無并發(fā)癥患者的比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.2本文檔共183頁；當(dāng)前第123頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分

HBsAg血清轉(zhuǎn)換：CHB治療的最終目標(biāo)HBsAg血清轉(zhuǎn)換1

:認(rèn)為是治療的最終目的與積極性的臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)代表一個(gè)與急性感染患者實(shí)現(xiàn)有效控制HBV感染的相同的狀態(tài)HBsAg血清轉(zhuǎn)換構(gòu)成CHB最接近治愈的轉(zhuǎn)歸但在較短時(shí)間內(nèi)能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)換的不常見Ganem,Prince.NEngJMed2004本文檔共183頁；當(dāng)前第124頁；編輯于星期一\12點(diǎn)51分HBeAg陰性的慢性乙肝的治療策略有限期的療程治療停止后的持續(xù)應(yīng)答（長期緩解）實(shí)現(xiàn)這種策略最好應(yīng)用IFN為基礎(chǔ)的方案不需要持續(xù)用藥的情況下，獲得長期臨床收益長期維持治療患者只要處于治療中，HBV被有效抑制的狀態(tài)就能維持實(shí)現(xiàn)這種策略最好應(yīng)用核苷類似物。治療一