7-腫瘤生物學(xué)特征對晚期腸癌藥物治療選擇的影響-李健-字體調(diào)正

腫瘤生物學(xué)特征對晚期腸癌藥物治療

選擇的影響李健北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院2017.06.09.北京多學(xué)科協(xié)作腫瘤分子特征合理選擇治療方案依賴生物學(xué)行為的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療與全程管理患者臨床特征明確治療目的年齡性別CEA原發(fā)部位轉(zhuǎn)移部位腫瘤負(fù)荷臨床癥狀…RASBRAFHER-2MSIMGMTERCC1/TS…原發(fā)腫瘤部位對預(yù)后的影響

右半結(jié)腸癌的生存顯著低于左半結(jié)腸癌PresentedByDeborahSchragat2016ASCOAnnualMeeting（abstract3505)右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌直腸癌差值右半

vs左半2000-2012年所有Ⅳ期患者的中位OS（月）9.515.515.56右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌直腸癌差值右半

vs左半2000-2012年所有Ⅲ期患者的中位OS（月）62.593.585.531<br/>ASCO2017:多因素分析原發(fā)部位是顯著的預(yù)后因素PresentedByVenookat2017ASCOAnnualMeeting分子標(biāo)志物在mCRC治療選擇中發(fā)揮了重要作用PIK3CAHER2ALKMSITP53ROS1RASBRAFKRAS根據(jù)分子狀態(tài)量身定做既往標(biāo)準(zhǔn)治療新的標(biāo)準(zhǔn)治療更多的分子標(biāo)志物MGMTPTENAREGEREGmiRNACaiazza,etal.BiomarkMed2015左右半腸上皮細(xì)胞型III期結(jié)腸癌接受OXA方案輔助化療獲益存在差異

（ASCO

2017

Abstract

3514）Amongpatientswithenterocytetumors,left-sidedtumorsreceivedmorebenefitfromoxaliplatin(HR=0.122[CI:0.036-0.411],P<0.001)thandidpatientswithright-sidedtumors(HR=0.672[CI:0.311-1.4523],P=0.312).Othersubtypesdidnotshowthisdifference.StageIII,EnterocyteSubtypeStageIII,OtherSubtypes左右半III期結(jié)腸癌不同RAS/BRAF狀態(tài)，接受FOLFOX±CET方案輔助化療獲益存在差異

（ASCO

2017

Abstract

3515）DFS-RAS/BRAF

WT左右半結(jié)腸癌

DFS-RAS/BRAF

MT左右半結(jié)腸癌

Presentedby:RodrigoDienstmann CRCSC分型–臨床特征與分子分型CMS1女性、老年右半結(jié)腸MSI,hypermutation,BRAF

mut,immuneactivationCMS2左半結(jié)腸Epithelial,MSS,highCIN,TP53

mut,WNT/MYCpathwayactivationCMS3Epithelial,CIN/MSI,KRAS

mut,MYC

ampl,IGFBP2overexpressionCMS4年輕患者,stageIII/IVMesenchymal,CIN/MSI,TGFβ/VEGFactivation,NOTCH3overexpressionUnclassifiedMixedsubtypewithvariableepithelial-mesenchymalactivation?EGFR通路中不同位點(diǎn)的突變狀態(tài)提示不同的預(yù)后(K)RASMT患者的治療決策BRAFMT患者的治療決策M(jìn)SI-H患者的治療策略HER-2擴(kuò)增患者的治療決策不同CMS分型是否影響治療策略依據(jù)分子分型選擇個(gè)體化治療策略EGFR通路中不同位點(diǎn)的突變狀態(tài)提示不同的預(yù)后(K)RASMT患者的治療決策BRAFMT患者的治療決策M(jìn)SI-H患者的治療策略HER-2擴(kuò)增患者的治療決策不同CMS分型是否影響治療策略依據(jù)分子分型選擇個(gè)體化治療策略在III期結(jié)直腸癌中，不同分子分型的預(yù)后不同:

KRAS/BRAFWT>KRASMT>BRAFMT010203040506070809010001224364860

5-yrDFS率 (95%CI) P-值無BRAFV600E&KRAS突變 65.3% (65.3-70.6) REFKRAS突變 57.7% (60.3-73-9) .0265BRAFV600E突變 49.2% (33.6-72.1) .1770月，自診斷起無事件生存,%P-值=.0142III期結(jié)腸癌亞型(N=2465)BRAF&KRAS未突變(n=1331)KRAS突變BRAF未突變(n=945)BRAFV600E突變KRAS未突變(n=189)SinicropeFA,etal.Gastroenterology2015;148(1):88-99.TRIBE:不同分子分型的mCRC患者OS也不同

RAS/BRAFWT>RASMT>BRAFMTP<.001OS評估1.00.90.70.50.20時(shí)間(月)0.80.60.30.40.106121824303642485460667278RAS

和

BRAFWTRASMTBRAFMT25.637.113.4

Loupakis.2015.mCRC患者一線治療N=508RFOLFIRI+貝伐珠單抗最多12個(gè)周期FOLFOXIRI+貝伐珠抗最多12個(gè)周期5-FU/LV+貝伐珠單抗進(jìn)展主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存AJCC：(K)RAS和BRAFMT患者預(yù)后較差需要在治療決策中充分考慮EGFR通路中不同位點(diǎn)的突變狀態(tài)提示不同的預(yù)后(K)RASMT患者的治療決策BRAFMT患者的治療決策M(jìn)SI-H患者的治療策略HER-2擴(kuò)增患者的治療決策不同CMS分型是否影響治療策略依據(jù)分子分型選擇個(gè)體化治療策略從KRAS到RAS：突變患者比例進(jìn)一步增加到53%隨機(jī)研究中>5,000患者的薈萃分析KRASWT

58%KRASMT

42%增加個(gè)體化治療的可能性→增加療效RASMT

53%RASWT

47%Sorich,etal.AnnOncol2015抗EGFR單抗治療后RAS狀態(tài)可能發(fā)生改變KRASMT的mCRC患者能從不同VEGF抑制劑中獲益Anti-EGFRs貝伐(K)RASMT

患者化療AVF2107MAXOPUSCRYSTALPRIMEAVF2107DREAMTRIBE(FOLFIRI)TRIBE(FOLFOXIRI)FIRE-3(otherRASMT)FIRE-3(allRAS)CRYSTALOPUSPRIMEFIRE-3(otherRASMT)FIRE-3(allRAS)CAIRO-2PACCEAIO0604AIO0604Bevacizumab:Hecht,2009;Hegewisch-Becker,ESMO2014;Heinemann,ECC2013;Hurwitz,2009;Loupakis,ASCO2014;Schmiegel,2013;Stintzing,ESMO2014;Tol,2009;Tournigand,ASCO2013.Cetuximab:Bokemeyer,ASCO2014;Heinemann,ECC2013;Stintzing,ESMO2014;VanCutsem,2015.Panitumumab:Douillard,2014.多項(xiàng)臨床研究證實(shí)：

貝伐珠單抗優(yōu)化(K)RASMTmCRC患者總生存18AIO0207AIO0207總生存期(月)加粗為RASMT人群貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥化療

為KRASMT患者帶來PFS和OS獲益MuralK,etal.2017ASCO-GI744.連續(xù)入組mCRC一線治療ECOGPS0-1器官功能良好KRAS外顯子2狀態(tài)已知不聯(lián)合抗EGFR治療輔助治療>復(fù)發(fā)前6個(gè)月數(shù)據(jù)收集時(shí)間2007.4-2014.8兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗僅兩藥化療根據(jù)KRAS狀態(tài)進(jìn)行分析，評估終點(diǎn)：PFS及OSPFS1.00.80.60.40.20.002448729612366084108時(shí)間(月)聯(lián)合貝伐珠單抗(n=45)僅化療(n=200)KRASMTHR0.46,95%CI0.33-0.65,p<0.0001AHR0.52,95%CI0.37-0.75,p=0.0004mPFS

(月)14.58.01.00.80.60.40.20.002448729612366084108聯(lián)合貝伐珠單抗(n=45)僅化療(n=200)OSKRASMT時(shí)間(月)OS

(月)31.425.8HR0.55,95%CI0.39-0.78,p=0.0007校準(zhǔn)HR0.70,95%CI0.49-1.00,p=0.0502017ASCOGIPD-L1單抗聯(lián)合MEK抑制劑治療KRASMTCRC

（ASCO2016Abstr3502）NGS：新一代測序技術(shù)TC(腫瘤細(xì)胞)及(IC)腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的PD-L1IHC狀態(tài)定義：TC3=TC≥50%PD-L1(+)；TC2=TC≥5%,＜50%PD-L1(+)；IC2=IC≥5%,<10%PD-L1(+)；TCI=TC≥1%,<5%PD-L1(+)；IC1=IC≥1%，<5%PD-L1(+)；TC0=TC<1%PD-L1(+)；IC0=IC<1%PD-L1(+)NA：不可獲得;a根據(jù)RECISTv1.1療效可評估人群：2例數(shù)據(jù)缺失或不可評估的患者未納入，數(shù)據(jù)截至2016年2月12日BendellJ,etal.2016ASCOAbstract3502.腫瘤負(fù)荷變化6040200-20-40-80-60PDPDPDPDPDPDPDPDPDPDPDSDSDSDPDSDSDPRPRPRPR最大SLD自基線的降幅(%)PD-L1IC狀態(tài)NAIC0IC1IC2IC3TC0TC0TC0TCNATC3確認(rèn)的療效(按RECISTv1.1)KRAS突變CRC隊(duì)列(n=20)所有CRC患者(n=23)ORR(95%CI)20%(5.7,43.7)17%(5.0,38.8)PR20%17%SD20%22%PD50%52%NE10%9%緩解率與PD-L1狀態(tài)不相關(guān)：IC0(n=2)，IC1(n=1)，IC3(n=1)中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到(范圍5.4-11.1+月)4例緩解者中有2例仍在持續(xù)緩解中位PFS(95%CI)6個(gè)月PFS(95%CI)中位OS(95%CI)6個(gè)月OS(95%CI)KRAS突變CRC隊(duì)列(n=20)2.3月(1.8,9.5)39%(0.16,0.61)NE(6.5,NE)77%(0.57,0.97)所有CRC患者(N=23)2.3月(1.8,9.5)35%(0.14,0.56)NE(6.5,NE)72%(0.52,0.93)EGFR通路中不同位點(diǎn)的突變狀態(tài)提示不同的預(yù)后(K)RASMT患者的治療決策BRAFMT患者的治療決策M(jìn)SI-H患者的治療策略HER-2擴(kuò)增患者的治療決策不同CMS分型是否影響治療策略依據(jù)分子分型選擇個(gè)體化治療策略10%的CRC患者攜帶BRAFV600突變BRAFV600E突變屬于BRAF激活突變，是BRAF比例最高的變異形式BRAF突變需引起重視BRAF非V600E突變非V600突變占BRAF突變的2%左右D594HugoLavoie,MolecularCellBiology,2015不同的BRAF突變預(yù)后差異較大Seligmann,etal.ASCO2015AnnOncol.2015Oct;26(10):2092-7.1LtreatmentOSforBRAFMTvsBRAFWTBRAFV600E

MT預(yù)后差OSestimateTime(months)0612182430364200.250.500.751.00BRAFWT

BRAFMTHR=1.48

p<0.00110.816.4BRAF非V600E

MT預(yù)后等同于BRAF

WTTRIBE研究:三藥聯(lián)合貝伐珠單抗能為BRAFMT患者帶來OS獲益中位OS,月n貝伐珠單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治療意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可評估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)*交互的P值Loupakis,etal.ASCO2015初治，不可手術(shù)mCRC

(N=508)貝伐珠單抗+

FOLFIRI*

(n=256)貝伐珠單抗+FOLFOXIRI*

(n=252)R貝伐珠單抗+

5-FU/LV

(n=114)貝伐珠單抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD誘導(dǎo)維持*Upto12cycles腸癌中BRAF通路負(fù)反饋抑制EGFRBRAF通路對EGFR存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用在BRAF突變的結(jié)直腸癌患者中，抑制BRAF后可導(dǎo)致EGFR通路活化黑色素瘤EGFR低表達(dá)不受影響PresentedByScottKopetzat2017ASCOAnnualMeetingSWOGS1406：化療+抗EGFR單抗±BRAF抑制劑RAF抑制劑+MEK抑制劑+抗EGFR三藥聯(lián)合Anti-EGFRDrugRAFinhibitorMEKinhibitorBendelletalASCO‘14EGFR通路中不同位點(diǎn)的突變狀態(tài)提示不同的預(yù)后(K)RASMT患者的治療決策BRAFMT患者的治療決策M(jìn)SI-H患者的治療策略HER-2擴(kuò)增患者的治療決策不同CMS分型是否影響治療策略依據(jù)分子分型選擇個(gè)體化治療策略PD-1單抗/PD-1聯(lián)合CTLA4單抗治療MSI-H

CRCOvermanM,etal.2016ASCOAbstract3501.1007550250-25-50-75-100************靶病灶體積自基線的最大變化(%)患者56%患者病灶縮小Nivolumab3mg/kg1007550250-25-50-75-100*********Nivolumab3mg/kg+Ipilimumab1mg/kg81%患者病灶縮小患者靶病灶體積自基線的最大變化(%)PresentedByFedericoIn