應(yīng)對MDR挑戰(zhàn),如何使用亞胺培南

NOESK?APE-無法逃避Enterococcusfaecium屎腸球菌Staphylococcusaureus(MRSA)金黃色葡萄球菌(MRSA)Klebsiellapneumonia----Clostridiumdifficile肺炎克雷伯菌----難辨梭菌Acinetobacterbaumannii鮑曼不動桿菌Pseudomonasaeruginosa銅綠假單胞菌Enterobacterspecies腸桿菌屬本文檔共39頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\14點42分/badbugsnodrugs.html;lastaccessFeb12,2010可供選擇在減少

10x'20Initiative

細菌耐藥性情況越來越糟本文檔共39頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\14點42分TheuretzbacherU.IntJAntimicrobAgents.2009;34:15-20在研的抗菌藥物及其進展Phase1Phase2Phase3/NDA本文檔共39頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\14點42分應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，

在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長輸注時間本文檔共39頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\14點42分大腸桿菌和克雷伯菌屬產(chǎn)ESBL率不斷上升ESBL(+)%朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2007;7(6):393-399.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2008;8(6):401-410.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2009;9(6):401-411.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2010;10(6):403-413.上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測2000-2009本文檔共39頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\14點42分產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高達38.2%不同腸桿菌血流感染患者21天死亡率：大腸埃希菌31.7%(33/104)肺炎克雷伯菌48.3%(28/58)奇異變形桿菌41.7%(10/24)TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.本文檔共39頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\14點42分21天死亡的患者多未接受起始充分治療起始未充分治療患者所占比例OR=6.46，P<0.00121天死亡的患者，74.6%為起始未充分治療患者TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.本文檔共39頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\14點42分起始未充分治療是血流感染患者21天死亡高危因素之一

-10123456781471肝臟疾病住院史伴膿毒性休克不明原因血流感染起始未充分治療致病菌多重耐藥ORP值2.53(1.00–6.51)0.022.33(1.21–4.49)0.0057.17(1.35–70.63)0.0053.12(1.61–6.06)<0.0016.46(3.17–13.33)<0.0014.17(1.99–8.84)<0.001起始未充分治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡高危因素TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.本文檔共39頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\14點42分起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P<0.001起始未充分治療患者的21天死亡率是起始充分治療患者的3倍以上TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治療顯著增加產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率，因此，針對此類患者應(yīng)采用起始充分治療本文檔共39頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\14點42分產(chǎn)ESBL腸桿菌科細菌感染抗生素治療Drugs2010;70:313-33.類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星(?)院內(nèi)感染亞胺培南/美羅培南阿米卡星(?)肺炎、菌血癥、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染本文檔共39頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\14點42分汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10:325-334.美羅培南亞胺培南厄他培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦頭孢吡肟頭孢他啶環(huán)丙沙星2009年16750株腸桿菌科細菌敏感率

其中大腸桿菌+克雷伯菌占85%腸桿菌科菌對碳青霉烯的敏感性仍然最好本文檔共39頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\14點42分產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血癥)

14天死亡率PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31-7.14天死亡率(%)碳青霉烯類氟喹諾酮類頭孢菌素類內(nèi)酰胺

/

內(nèi)酰胺酶抑制劑(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)本文檔共39頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\14點42分碳青霉烯類起始治療的患者21天死亡率最低OR=1.48P=0.40OR=0.55P=0.24OR=0.14P=0.01OR=4.05P<0.001

對97例起始充分治療患者亞群分析β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：阿莫西林/克拉維酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷類：阿米卡星或慶大霉素亞胺培南/美羅培南(n=28)β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(n=33)氨基糖苷類(n=20)環(huán)丙沙星(n=16)百分比(%)起始充分治療的產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者，采用亞胺培南或美羅培南治療其21天死亡率更低TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.本文檔共39頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\14點42分

無論我們是否愿意…日趨增加的ESBLs,AmpC氟喹諾酮耐藥導(dǎo)致碳青霉烯的使用…本文檔共39頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\14點42分選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長輸注時間應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，

在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!本文檔共39頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\14點42分銅綠假單胞菌(4912株)對抗菌藥的敏感性CHINET2009汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10:325-334.本文檔共39頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\14點42分銅綠假單胞菌血流感染（菌血癥）30天死亡率

基于哌拉西林-他唑巴坦的MIC85.7%多變量分析比值比,220.5;P=0.009TamVHetal.ClinInfectDis2008;46:862–7敏感64；

耐藥256g/mL30天死亡率MIC=32或64mg/LMIC≤16mg/L哌拉西林-他唑巴坦對照組本文檔共39頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\14點42分不動桿菌屬，總菌株數(shù)：4796汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.不動桿菌的耐藥是臨床治療中的挑戰(zhàn)

CHINET2009似乎沒有一個抗菌藥經(jīng)驗性單藥治療不動桿菌是可靠的敏感性最高的亞胺培南和頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率為50%，兩者相當(dāng)值得關(guān)注的是：不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率由08年14.6%迅速增加到09年23.6%本文檔共39頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\14點42分指南推薦抗菌藥物聯(lián)合治療MDR致病菌肺炎ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.對MDR銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌肺炎的治療，2005年ATS指南推薦聯(lián)合治療方案本文檔共39頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\14點42分聯(lián)合治療方案銅綠假單胞菌亞胺培南+氨基糖苷類亞胺培南+磷霉素鮑曼不動桿菌亞胺培南+舒巴坦亞胺培南+多粘菌素本文檔共39頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\14點42分銅綠假單胞菌：亞胺培南+氨基糖苷類亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和(FICIs)，F(xiàn)ICIs=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0部分協(xié)同作用；1.0<FICIs≤4.0無關(guān)作用；4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亞胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12本文檔共39頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\14點42分銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對銅綠假單胞菌的有效率>70%有效率(%)對30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究研究采用ETI評估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時乙藥的MICETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI

≥8非常好。有效率為好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42頭孢吡肟氨曲南美羅培南亞胺培南頭孢他啶慶大霉素哌拉西林左氧氟沙星+磷霉素本文檔共39頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\14點42分不動桿菌感染治療：

如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二線用藥本文檔共39頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\14點42分亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強對25株MDR或泛耐藥(PDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亞胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–2462.汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MIC文獻中FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用國內(nèi)FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0無關(guān)作用；2.0<FICIs拮抗作用本文檔共39頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期一\14點42分病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類+氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染病死率一項對2003-2005年55例MDR不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析本文檔共39頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期一\14點42分LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合抗耐亞胺培南鮑曼不動桿菌活性體外協(xié)同作用研究,4例患者∑FIC=部分抑菌濃度指數(shù).a

瓊脂稀釋法

b

舒巴坦為固定濃度8μg/mL舒巴坦亞胺培南亞胺培南+舒巴坦b亞胺培南+舒巴坦(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)棋盤法設(shè)計(∑FIC)本文檔共39頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期一\14點42分HsuehPR,etal.Unpublisheddata鮑曼不動桿菌：亞胺培南+多粘菌素時間(小時)菌落計數(shù)(LogCFU/mL)MIC：亞胺培南(I),64g/mL;多粘菌素(C),2.0g/mL亞胺培南與粘菌素聯(lián)合對MDR鮑曼不動桿菌的殺菌活性具有協(xié)同效應(yīng)本文檔共39頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期一\14點42分抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的給藥劑量藥物名稱給藥劑量給藥途徑亞胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美羅培南500mgq8h—1gq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/dIV多粘菌素E500mg/kg/d分2-4次給藥1-3百萬單位q8hIV吸入替加環(huán)素首次給藥100mg，隨后50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84本文檔共39頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期一\14點42分選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長輸注時間應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，

在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!本文檔共39頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期一\14點42分T>MIC是評估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)亞胺培南對致病菌的殺菌活性呈時間依賴性，T>MIC是評估此類藥物PK/PD的重要參數(shù)動物研究顯示，當(dāng)碳青霉烯類藥物T>MIC達給藥間隔的40%時，具有較好的殺菌活性另一項對重癥感染患者的研究顯示，當(dāng)血藥濃度達4ⅹMIC時，具有最佳殺菌活性JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.本文檔共39頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期一\14點42分亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間達給藥間期40%以上隨著MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趨勢，當(dāng)MIC=4mg/L時，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間仍高于給藥間期的40%%T>4ⅹMICMIC

亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間均>給藥間期的40%JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.本文檔共39頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期一\14點42分亞胺培南1g2h輸注平均血漿濃度較高給藥1h后，亞胺培南1g2h輸注具有較高的平均血漿濃度平均血漿濃度(mg/L)時間(h)亞胺培南0.5g0.5h輸注亞胺培南1g2h輸注亞胺培南0.5g2h輸注JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.本文檔共39頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期一\14點42分延長輸注時間顯著增加t>MIC時間亞胺培南延長輸注時間顯著增加t>4ⅹMIC的時間%t>4ⅹMICMIC值JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)63,560–563一項對9例懷疑有導(dǎo)管相關(guān)性肺炎患者進行的隨機交叉研究本文檔共39頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期一\14點42分亞胺培南1g2h輸注明顯增加%T>4ⅹMICMIC=4mg/L%T>4ⅹMIC當(dāng)MIC=4mg/L時，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間達給藥間期60%以上亞胺培南P<0.05P<0.05JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.結(jié)論：MIC=4mg/L致病菌感染，應(yīng)使用亞胺培南1gq6h，2小時內(nèi)靜脈輸注本文檔共39頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期一\14點42分劑量500mg1h500mg4h1500mg

(24小時持續(xù)輸注)MIC=43216842106428101231%49%100%T>MIC24延長碳青霉烯類輸注時間增加%T>MIC

(HAP和VAP研究)碳青霉烯類的濃度

(mg/L)輸注時間(h)本文檔共39頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期一\14點42分亞胺培南1g2h輸注明顯增加濃度—時間曲線下面積參數(shù)0.5h輸注2h輸注亞胺培南0.5g亞胺培南0.5g亞胺培南1gCmax(mg/L)34.77±12.1918.40±4.235.65±9.58C