第37人工合成抗菌藥-hm

青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院韓梅第37章

人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)抗菌藥ArtificiallySyntheticAntibacterialDrugs第一頁，共四十七頁。精選ppt一、喹諾酮類二、磺胺類三、其他合成類包括：甲氧芐啶硝基(xiāojī)呋喃類硝基咪唑類人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)抗菌藥——分類第二頁，共四十七頁。精選ppt第一節(jié)喹諾酮類(Quinolones)基本(jīběn)結(jié)構(gòu):4-喹諾酮第三頁，共四十七頁。精選ppt概述人工合成抗菌藥，母核為4-喹諾酮臨床常用的有10多種，還有60多種正在研發(fā)中。第四代藥物對致病菌的臨床綜合治療(zhìliáo)已到達(dá)或超過β-內(nèi)酰胺類的抗生素，很有發(fā)展前途的新型抗菌藥。第四頁，共四十七頁。精選ppt第一代：萘啶酸于60年代初應(yīng)用于臨床，抑制部分G-菌感染。抗菌譜窄、口服吸收差、血藥濃度低、易產(chǎn)生耐藥性及不良反應(yīng)多等，僅用于敏感菌所致泌尿道感染。第二代：以吡哌酸為代表，對G-菌和部分G+菌有較強(qiáng)的抑菌作用。產(chǎn)生耐藥性較少、口服吸收良好，分布較廣，臨床用于尿路感染和腸道感染，此外(cǐwài)，對耳鼻喉科感染、前列腺炎也有效。概述第五頁，共四十七頁。精選ppt概述第三代：70年代以來在母核第6位引入氟，第7位引入哌嗪環(huán)，又稱氟喹諾酮類，從而(cóngér)增強(qiáng)藥物與細(xì)菌的結(jié)合能力以及對細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，擴(kuò)大抗菌譜并增強(qiáng)了抗菌活性第四代90年代后期，明顯增強(qiáng)對G+

的活性，增強(qiáng)了抗厭氧菌的活性，用于需氧菌、厭氧菌感染和混合感染。代表藥物：格帕沙星、莫西沙星。第六頁，共四十七頁。精選ppt第三代喹諾酮類的特點(diǎn)(tèdiǎn)多數(shù)口服吸收較好，血藥濃度相對較高T1/2相對較長，多數(shù)在3.5-7.0小時以上與血漿蛋白結(jié)合率低，表觀分布容積大體內(nèi)分布廣，可進(jìn)入骨、關(guān)節(jié)、前列腺等組織藥物濃度(nóngdù)常大于或等于血藥濃度(nóngdù)由腎排泄差異較大，諾氟沙星、環(huán)丙沙星等可通過腎和肝雙向消除第七頁，共四十七頁。精選ppt喹諾酮類——作用(zuòyòng)機(jī)制（一）主要(zhǔyào)抑制有關(guān)酶1、DNA回旋酶（DNAgyrase）：

——抗G-菌的重要靶點(diǎn)2、拓?fù)洚悩?gòu)酶IV（topoisomeraseIV）

——抗G+菌的重要靶點(diǎn)（二）其他：抑制(yìzhì)RNA和Pr.合成誘導(dǎo)DNA錯誤復(fù)制和PAE第八頁，共四十七頁。精選ppt抗菌作用(zuòyòng)機(jī)理抑制細(xì)菌DNA回旋酶而影響(yǐngxiǎng)DNA合成回旋酶（Ａ和Ｂ）染色體負(fù)超螺旋喹諾酮類藥物細(xì)菌(xìjūn)死亡阻礙DNA復(fù)制第九頁，共四十七頁。精選ppt解鏈過程中正(zhōnɡzhènɡ)超螺旋的形成第十頁，共四十七頁。精選pptDNA回旋酶與喹諾酮類作用(zuòyòng)機(jī)制切斷(qiēduàn)后側(cè)雙鏈在前側(cè)封閉(fēngbì)切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA負(fù)超螺旋DNA喹諾酮類抑制DNA回旋酶切口與封口活性。第十一頁，共四十七頁。精選ppt喹諾酮類——作用(zuòyòng)機(jī)制DNA回旋酶A亞基是喹諾酮類抗菌藥的作用靶點(diǎn)通過形成DNA－喹諾酮－DNA回旋酶的三元復(fù)合物，選擇性地抑制敏感細(xì)菌DNA回旋酶A亞基開口活性和封口(fēngkǒu)活性阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制，從而起到殺菌作用第十二頁，共四十七頁。精選ppt拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)(jiěhuán)連作用解環(huán)(jiěhuán)連第十三頁，共四十七頁。精選ppt

拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomease)Ⅳ(四聚體C2E2)

喹諾酮類藥物抗G＋菌的重要靶點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ具有(jùyǒu)解環(huán)連活性，在DNA復(fù)制時負(fù)責(zé)將環(huán)連的子代DNA解環(huán)連。喹諾酮類抗菌藥通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連活性，阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。喹諾酮類——作用(zuòyòng)機(jī)制第十四頁，共四十七頁。精選ppt喹諾酮類——耐藥性常見耐藥菌：金葡菌、腸球菌、大腸埃希菌和銅綠(tónglǜ)假單胞菌靶位改變因gyrA基因突變，A亞基與藥物的親和力下降細(xì)胞膜通透性降低外膜膜孔蛋白OmpF基因失活主動外排如金葡菌norA蛋白基因過量表達(dá)

本類藥物間有交叉(jiāochā)耐藥第十五頁，共四十七頁。精選ppt喹諾酮類——體內(nèi)(tǐnèi)過程口服吸收好，一般不受食物影響，富含F(xiàn)e2+、Ca2+、Mg2+可使降低生物利用度穿透力強(qiáng)，分布廣。氧氟沙星腦脊液濃度較高。肝臟代謝或原形腎臟(shènzàng)排泄。第十六頁，共四十七頁。精選ppt臨床(línchuánɡ)應(yīng)用（第三代）廣泛應(yīng)用于泌尿生殖系統(tǒng)(shēnɡzhíxìtǒnɡ)、呼吸道、骨關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織感染等青霉素和頭孢菌素等治療全身感染的替換藥物不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)中樞興奮(xīngfèn)癥狀過敏反應(yīng)軟組織損害及關(guān)節(jié)痛惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等常與劑量有關(guān)焦慮、煩躁、驚厥等脂溶性高，透過BBB進(jìn)入腦組織，阻斷GABA與受體的結(jié)合藥疹、瘙癢、紅斑等接觸日光部位可發(fā)生光感性皮炎用藥期間應(yīng)避免陽光直射不宜用于兒童及孕婦第十七頁，共四十七頁。精選ppt常用(chánɡyònɡ)的喹諾酮類藥物

諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）主要用于敏感(mǐngǎn)菌所致腸道、泌尿道

感染。對衣原體、支原體、軍團(tuán)菌無效。第十八頁，共四十七頁。精選ppt氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）尿、膽汁濃度(nóngdù)高。此類中第一個抗結(jié)核藥（二線）。對衣原體及部分厭氧菌有效。常用(chánɡyònɡ)的喹諾酮類藥物第十九頁，共四十七頁。精選ppt

左氧氟沙星（levofloxacin）生物利用(lìyòng)度100%。廣譜抗菌活性是氧氟沙星的2倍。不良反應(yīng)在三代中最低。常用(chánɡyònɡ)的喹諾酮類藥物第二十頁，共四十七頁。精選ppt環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）臨床常用喹諾酮類中體外抗菌作用最強(qiáng)。氨基糖苷(tánggān)類及第三代頭孢菌素的耐藥株對其仍敏感。多數(shù)厭氧菌不敏感。常用(chánɡyònɡ)的喹諾酮類藥物第二十一頁，共四十七頁。精選ppt莫西沙星（moxifloxacin)

1999.9德國Bayer公司(ɡōnɡsī)研制上市，我國2002年正式上市抗菌活性高。肺炎鏈球菌高效，肺組織濃度高。不良反應(yīng)少，幾無光敏反應(yīng)常用(chánɡyònɡ)的喹諾酮類藥物第二十二頁，共四十七頁。精選ppt第二節(jié)磺胺類抗菌藥

磺胺類藥物（sulfonamides）為人工合成的防治全身性細(xì)菌感染的第一類有效的化療藥物?；前奉惇?dú)特的優(yōu)點(diǎn)為：對流腦(liúnǎo)，鼠疫具有療效顯著，使用方便、價格低廉。特別是70年代中期，磺胺甲惡唑與甲氧芐啶聯(lián)用后療效明顯增強(qiáng)、抗菌譜增大。第二十三頁，共四十七頁。精選ppt發(fā)展史在磺胺問世之前，對于炎癥，尤其是對流行性腦膜炎、肺炎、敗血癥等，西醫(yī)無特效藥1932年，德國化學(xué)家合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料，因具有消毒作用，所以曾被零星(línɡxīnɡ)用于治療丹毒等疾患由于在試管內(nèi)無明顯殺菌作用，因此沒有引起醫(yī)學(xué)界的重視第二十四頁，共四十七頁。精選ppt發(fā)展史德國生化學(xué)家多馬克發(fā)現(xiàn)“百浪多息”對小鼠感染溶血性鏈球菌具有很高療效。后來又在兔、狗獲得成功。他還用“百浪多息”治好了患鏈球菌敗血病的女兒巴黎巴斯德研究所的特雷富埃爾和他的同事從“百浪多息”中分解(fēnjiě)出“氨苯磺胺”1939年，多馬克獲諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎第二十五頁，共四十七頁。精選ppt磺胺類抗菌藥——結(jié)構(gòu)(jiégòu)與分類磺胺類藥的基本結(jié)構(gòu)(jiégòu)為對氨基苯磺酰胺SO2NHR1NHR2如R1被雜環(huán)取代，作用增強(qiáng)，可得到口服易吸收的用于全身感染的磺胺(huánɡàn)藥及外用的磺胺(huánɡàn)藥。如R2被取代則可得到口服難吸收的磺胺藥。第二十六頁，共四十七頁。精選ppt磺胺類抗菌藥——結(jié)構(gòu)(jiégòu)與分類根據(jù)臨床用途分為三類：全身性感染用藥:腸道感染用藥：柳氮磺胺吡啶(bǐdìng)（SASP）

局部感染用藥：磺胺醋酰鈉（SA-Na）磺胺嘧啶銀（SD-Ag）磺胺米隆（SML）

27第二十七頁，共四十七頁。精選ppt

根據(jù)在血漿t1/2的長短分為(fēnwéi)三類短效磺胺t1/2<10h

SIZ磺胺二甲(èrjiǎ)嘧啶

中效磺胺t1/2在10~24h之間

SDSMZ

長效磺胺t1/2>24h

磺胺多辛磺胺間甲嘧啶磺胺類抗菌藥——結(jié)構(gòu)(jiégòu)與分類第二十八頁，共四十七頁。精選ppt磺胺類抗菌藥——抗菌譜

敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌（鏈霉素首選）次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎、布魯、流感、傷寒（SMZ）、 綠膿（SML、SD-Ag） 沙眼(shāyǎn)衣原體、瘧原蟲無效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體第二十九頁，共四十七頁。精選ppt磺胺類抗菌藥——抗菌機(jī)制(jīzhì)

磺胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與對氨苯甲酸（PABA）相似(xiānɡsì)，因此可與PABA競爭二氫葉酸合成酶，妨礙二氫葉酸和核酸的合成，從而抑制了細(xì)菌的生長和繁殖。第三十頁，共四十七頁。精選ppt對氨基(ānjī)苯磺酰胺對氨苯甲酸第三十一頁，共四十七頁。精選ppt抗菌機(jī)制(jīzhì)二氫蝶啶PABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸(yèsuān)一碳基團(tuán)(jītuán)嘌呤嘧啶+磺胺藥葉酸葉酸還原酶第三十二頁，共四十七頁。精選ppt抗菌機(jī)制(jīzhì)PABA與酶的親和力比磺胺類強(qiáng)5000~15000倍，故含大量PABA的膿液、壞死組織能減弱磺胺類的抑菌作用；首劑應(yīng)加倍局麻藥(máyào)普魯卡因在體內(nèi)水解產(chǎn)生PABA，故合用可降低磺胺類藥物的療效人體能直接攝取外源性葉酸，故葉酸代謝不受磺胺類藥物的干擾耐藥性：與改變代謝途徑有關(guān)，如產(chǎn)生較多PABA或二氫葉酸合成酶；直接利用外源性葉酸第三十三頁，共四十七頁。精選ppt磺胺類抗菌藥——體內(nèi)(tǐnèi)過程吸收：治療全身感染的磺胺藥口服(kǒufú)易吸收，分布廣泛，SD易透過血腦屏障。代謝：肝臟乙?；瘻缁睢鸁o活性的乙?；锱判梗褐饕獜哪I臟以原形藥、乙?；?、葡萄糖醛酸三種形式排泄?；前匪幖耙阴；镌谒嵝阅蛑幸捉Y(jié)晶析出。第三十四頁，共四十七頁。精選ppt藥物(yàowù)分類根據(jù)磺胺類藥物在胃腸道吸收(xīshōu)的難易程度，分為兩類：腸道易吸收(xīshōu)類腸道難吸收類全身感染僅用于腸道感染或腸道術(shù)前消毒磺胺異噁唑（SIZ）磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑磺胺多辛柳氮磺吡啶（SASP）內(nèi)服外用磺胺米?。谆菧缒?，SML）磺胺嘧啶銀（SD-Ag）短效：中效：長效：第三十五頁，共四十七頁。精選pptSD、長期大量應(yīng)用SMZ易發(fā)生磺胺藥及其乙酰化物尿中濃度高、溶解度低，易結(jié)晶，導(dǎo)致血尿(xuèniào)、尿痛、尿閉等尿藥濃度和溶解度，溶解度與PH有關(guān)，PH越低，溶解度也越低同服NaHCO3，增加其溶解度多飲水，以降低尿藥濃度不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)(mìniàoxìtǒnɡ)損害以皮疹、藥物(yàowù)熱多見偶見剝脫性皮炎，嚴(yán)重者可致死有過敏史者禁用粒細(xì)胞及血小板減少偶見再障，可致死用藥期間定期查血常規(guī)造血系統(tǒng)過敏反應(yīng)第三十六頁，共四十七頁。精選ppt應(yīng)用(yìngyòng)及選藥抗菌作用弱，易耐藥，故僅用于敏感菌所致(suǒzhì)輕癥感染全身(quánshēn)感染柳氮磺吡啶（SASP）①腸道難吸收②口服后在腸道微生物作用下分解為：磺胺吡啶：微弱抗菌5-氨基水楊酸：抗炎③用于治療潰瘍性結(jié)腸炎局部感染腸道感染流腦、泌尿系感染、呼吸感染等選用腸道易吸收類磺胺藥治療應(yīng)用第三十七頁，共四十七頁。精選ppt第三節(jié)其他(qítā)合成類抗菌藥

一、甲氧芐啶（trimethoprin,TMP）抗菌譜與磺胺相似、較強(qiáng)。單用(dānyònɡ)很易產(chǎn)生耐藥性。抑制二氫葉酸還原酶增強(qiáng)SMZ等抗菌作用，甚至殺菌（磺胺增效劑）。與磺胺或抗生素合用。第三十八頁，共四十七頁。精選ppt甲氧芐啶（TMP）抑制二氫葉酸還原酶，增強(qiáng)SMZ等抗菌作用，甚至殺菌（磺胺增效劑）T1/2與SD、SMZ相似，可同時(tóngshí)達(dá)到血藥高峰，發(fā)揮殺菌作用∴SD、SMZ常與TMP組成復(fù)方(fùfāng)制劑，如復(fù)方(fùfāng)新諾明（SMZ+TMP）：治療呼吸道、腸道及尿道感染、敗血癥、腦膜炎等第三十九頁，共四十七頁。精選ppt葉酸(yèsuān)缺乏癥：巨幼細(xì)胞性貧血、WBC和PLT減少（停藥/甲酰四氫葉酸）二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸一碳基團(tuán)嘌呤嘧啶二氫蝶啶PABA+磺胺藥葉酸葉酸還原酶TMP甲酰四氫葉酸惡心，嘔吐，皮疹(pízhěn)等可能引起畸胎，孕婦禁用甲氧芐啶（TMP）第四十頁，共四十七頁。精選ppt

磺胺類藥物抑制二氫碟酸合酶，TMP抑制二氫葉酸還原酶，兩者合用使細(xì)菌的葉酸合成受到雙重阻斷。T1/2TMP與SD、SMZ相似，可同時(tóngshí)達(dá)到血藥高峰，發(fā)揮殺菌作用抗菌活性增強(qiáng)，甚至呈現(xiàn)殺菌作用，抗菌譜擴(kuò)大，并減少耐藥性的產(chǎn)生。復(fù)方(fùfāng)新諾明組成的依據(jù)？第四十一頁，共四十七頁。精選pptFig.SynergismbetweentrimethoprimandsulfamethoxazoleontheinhibitionofgrowthofEscherichiacoli.Numberofbacteria(Arbitraryunits)Hours1005005100NodrugTrimethoprimSulfamethoxazoleCo-trimoxazole第四十二頁，共四十七頁。精選ppt二、