中藥經(jīng)皮給藥技術

關于中藥經(jīng)皮給藥技術第1頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三一、概念

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

（transdermaldrugdeliverysystem,TDDS）又稱為經(jīng)皮治療系統(tǒng)（transdermaltherapeuticsystem，TTS）指藥物以一定的速率通過皮膚發(fā)揮全身作用的一類控釋制劑。

第2頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三二、特點1、可避免藥物受胃腸道生理因素的影響，以及藥物對胃腸道的刺激，還能避免肝臟的首過效應，減少用藥的個體差異；2.給藥后能在較長時間內(nèi)維持恒定、可控的血藥濃度，減少了給藥次數(shù)；3.使用方便，可以隨時去除給藥系統(tǒng)，終止給藥。TTS第3頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三TTS三、發(fā)展中藥的外治法《內(nèi)經(jīng)》1981年東莨菪堿透皮吸收貼劑問世，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)作為新型透皮吸收制劑成為制劑技術的研究熱點。第4頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三四、經(jīng)皮吸收、作用機制

皮膚的結(jié)構(gòu)與生理

TTS表皮真皮主要障礙無吸收吸收很快皮下組織脂溶性藥物的貯庫

皮膚附屬器

第5頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三TTS皮膚的結(jié)構(gòu)第6頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三四、經(jīng)皮吸收、作用機制經(jīng)皮吸收途徑TTS

表皮吸收

主要途徑皮膚附屬器吸收

對一些離子型藥物及水溶性的大分子重要

第7頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三四、經(jīng)皮吸收、作用機制

影響經(jīng)皮吸收的因素

皮膚因素

藥物制劑因素

其他影響因素

藥物在皮膚內(nèi)的擴散動力學

TTS第8頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三五、促進藥物經(jīng)皮吸收的方法與技術

藥劑學方法物理學方法

化學方法（結(jié)構(gòu)改造）TTS經(jīng)皮吸收促進劑制劑技術

關鍵促進藥物對皮膚的滲透第9頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三

六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備

1、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的類型

儲庫型與骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)TTS第10頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備TTS２、基質(zhì)組成材料

均質(zhì)膜乙烯－醋酸乙烯共聚物（EVA）控釋膜材料微孔膜聚丙烯骨架材料聚硅氧烷、聚乙烯醇、醋酸纖維素、聚氨酯等。壓敏膠

常用有聚異丁烯類、丙烯酸酯類、硅橡膠三類。根據(jù)藥物性質(zhì)、在壓敏膠基質(zhì)中的溶解度、分散系數(shù)及滲透系數(shù)選擇合適的壓敏膠。

背襯材料與保護膜

聚氯乙稀、聚丙烯、鋁箔等，背襯膜多用其復合膜。

第11頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備TTS３、制備

制備工藝過程中涉及涂布、充填、澆鑄、層合、干燥等步驟。涂膜復合工藝充填熱合工藝骨架粘合工藝方法第12頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備TTS涂膜復合工藝是將藥物分散在高分子材料,如壓敏膠溶液中，涂布于背襯膜，加熱烘干，使溶劑揮發(fā)，可進行第二層膜或多層膜的涂布，蓋上保護膜，即可；也可制成含藥的高分子材料膜，與各層膜黏合而成。第13頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備TTS充填熱合工藝是在定形機械中，在背襯膜和控釋膜之間定量填充藥物儲庫材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠黏劑層的保護膜而成。第14頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備TTS骨架粘合工藝是在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻成型，經(jīng)切割，粘帖于背襯膜上，加上保護膜而成。第15頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備

TTS凝膠膏劑（巴布劑）１、定義

凝膠膏劑是指藥材提取物、藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于布上制成的外用制劑。２、組成

背襯層、膏體層和保護膜。３、基質(zhì)粘合劑、保濕劑、填充劑第16頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備

TTS黏合劑：是凝膠膏劑產(chǎn)生黏性的主要物質(zhì)，常用聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。保濕劑：甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇等。填充劑：用量一般為基質(zhì)的20%，微粉硅膠、碳酸鈣、高嶺土、二氧化肽、氧化鋅等。第17頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三六、經(jīng)皮給藥制劑的組成及制備（五）４、制備

TTS５、研究內(nèi)容

中藥凝膠膏劑的研究包括基質(zhì)配方、工藝條件、有效成分的滲透、制劑的藥效學、質(zhì)量標準等方面。

第18頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究TTS體外實驗實驗裝置皮膚的選擇及處理接受液的選擇

溫度控制體內(nèi)實驗分析體液或體外殘留量.測定體液藥物濃度HPLC、GC同位素標記

方法第19頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價1、體外質(zhì)量評價制劑通則粘性（粘附力、內(nèi)聚粘力、快粘力）體外釋放度體外經(jīng)皮滲透實驗2、

體內(nèi)質(zhì)量評價

TTS第20頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（一）

1、中藥有效成分TTS的開發(fā)

苦參總堿、青藤堿、青蒿琥酯等藥物成分開發(fā)為透皮貼劑。

例：青藤堿貼片

對青藤堿TTS透皮吸收試驗方法、制劑處方、工藝、經(jīng)皮滲透行為等進行了相關研究。

TTS第21頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三TDD制法（貼片結(jié)構(gòu)）透皮速率常數(shù)J（g/cm2·h）1PVA膜層（藥物貯庫層，含處方量促透劑）外鋪含藥壓敏膠層（含處方量促透劑）253.222僅制備PVA藥物膜，以考察PVA膜中青藤堿的滲透皮膚行為183.223為含藥PVA膜層再外鋪空白壓敏膠84.454僅為含藥壓敏膠層265.02表20－2不同結(jié)構(gòu)的青藤堿TTS制劑經(jīng)皮滲透行為的比較青藤堿貼片第22頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（二）2、中藥復方TTS的開發(fā)例：復方骨質(zhì)增生貼劑TTS第23頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三TTS第24頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三九、中藥經(jīng)皮給藥制劑研究（三）3、中藥經(jīng)皮作用與穴位作用

中藥穴位敷貼療法是中醫(yī)學的重要組成部分，臨床觀察提示穴位外敷具有特殊的藥物穴位效應。TTS——完第25頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三

完！第26頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三四、經(jīng)皮吸收、作用機制(一)TTS

表皮吸收

藥物透過角質(zhì)層和活性表皮進入真皮，被毛細血管吸收進入體循環(huán)的過程。第27頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三四、經(jīng)皮吸收、作用機制(一)TTS

表皮吸收

在表皮吸收途徑中，富含類脂的角質(zhì)層是主要的屏障，由于角質(zhì)層細胞擴散阻力大，藥物分子主要由細胞間擴散通過角質(zhì)層。角質(zhì)層細胞間是類脂雙分子層形成的多層脂質(zhì)雙分子層，類脂分子的親水部分結(jié)合水分子形成水性區(qū)，而類脂分子與烴鏈部分形成疏水區(qū)。極性藥物經(jīng)角質(zhì)層細胞間的親水區(qū)滲透，非極性藥物經(jīng)疏水區(qū)滲透。back第28頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價（一）

1、體外釋放度的測定方法：漿碟法、柱筒法、往復柱筒法。（美國藥典）

TTSgo第29頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價（二）2、體外釋放度的評價TTS釋放度檢查評判結(jié)果試驗次數(shù)樣品量結(jié)果評判16全部樣品的釋放量在規(guī)定范圍內(nèi)為合格，如有樣品在范圍之外，進行第二次試驗。262次試驗共12個樣品的釋放量平均值應在規(guī)定范圍內(nèi)，沒有一個樣品超出規(guī)定范圍的10％為合格，否則進行第三次試驗。3123次共取24個樣品的釋放量平均值應在規(guī)定范圍內(nèi)，超出范圍10％的應不多于2個，且沒有超出范圍20％的樣品，即為合格。go第30頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三J透皮速率Km/r、Dm和Ka/m、Da分別為藥物在控釋膜與儲庫介質(zhì)之間和壓敏膠與控釋膜之間的分配系數(shù)和擴散系數(shù)

TTS八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價（三）3、藥物的釋放

具限速膜的儲庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的釋放

骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的釋放

A——每個單位體積的含藥總量Cs、DV——藥物在骨架中的飽和濃度與擴散系數(shù)T——為釋放時間M

——藥物的釋放量back第31頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三八、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價（四）體內(nèi)質(zhì)量評價

體內(nèi)評價主要是生物利用度的測定，通常是對受試者的血液或尿液進行分析。TTS

··

尿藥法

·

血藥法back第32頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三皮膚因素TTS

1、皮膚病變

皮膚病變常伴隨著角質(zhì)層缺陷，使藥物易于穿透，吸收有所增加。一般潰瘍皮膚對許多藥物的滲透性為正常皮膚的3-5倍。

許多化學試劑能顯著改變皮膚的屏障性質(zhì)，破壞角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，可用作滲透促進劑促進藥物的吸收，如二甲基亞砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）等。第33頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三皮膚因素TTS

2、皮膚水化

皮膚的角質(zhì)層能吸水使皮膚水化，水分含量可從正常值10%~25%增加到50%~70%，引起角質(zhì)層細胞彭脹，使結(jié)構(gòu)變的疏松，細胞間隙的含水量增加，皮膚的滲透性變大。

促進皮膚水化的方法：用藥部位覆蓋敷料，或使用具有密封作用的基質(zhì)（凡士林、脂肪及油等），中醫(yī)外治法中采用熏洗法也可使皮膚濕潤，增加水化作用。第34頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三皮膚因素TTS

3、皮膚溫度皮膚溫度增加,血管擴張,血流量增加,吸收也增加.皮膚溫度上升10℃,其穿透性可提高1.4～3.0倍。

。第35頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三

4、皮膚代謝

酶、微生物能代謝通過皮膚的藥物，使其發(fā)生失活、激活或與組織成分反應。(前體藥物的設計)

5、皮膚部位

不同部位的皮膚滲透性的大小一般為：陰囊＞耳后＞腋窩＞頭皮＞手臂＞腿部＞胸部。TTS皮膚因素第36頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三皮膚因素中藥經(jīng)皮給藥制劑的用藥部位

非穴位給藥

穴位給藥

TTS第37頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三皮膚因素TTS

6、種屬差異

動物種屬不同，則吸收存在差異，小豬和猴子與人相似。

7、其他

年齡、性別不同，則皮膚的結(jié)構(gòu)、生理條件不同，滲透、吸收能力也存在差異。如嬰兒皮膚的滲透性較大，老年人則差。back第38頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三TTS藥物制劑因素藥物因素溶解特性分子量

脂溶性>水溶性

大則穿透慢，小好劑型因素

脂溶性>水溶性

脂溶性>水溶性

軟、硬膏劑>霜劑>粉水劑-----制劑形式乳劑型>動物油脂>植物油>烴類----基質(zhì)back第39頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三

應用面積應用次數(shù)貼敷、涂抹時間長短TTS其他影響因素back與藥物吸收的量成正比第40頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三體內(nèi)擴散動力學TTS

被動擴散過程，常用Fick擴散定律來描述。

J透皮速率

D擴散系數(shù)K分配系數(shù)ΔC皮膚兩側(cè)的濃度差

h皮膚厚度

Dk/h稱作滲透系數(shù)P

=PΔC

go第41頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三體內(nèi)擴散動力學TTS皮膚總的擴散阻力RT為每層組織擴散阻力之和.腳注SC、E和D分別是角質(zhì)層、活性表皮和真皮表皮途徑

附屬器途徑

F為滲透途徑的面積分數(shù)，腳注SC、vt和f分別表示角質(zhì)層、活性組織與附屬器途徑

back第42頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三藥劑學方法

經(jīng)皮吸收促進劑

TTS

1、經(jīng)皮吸收促進劑應具備的條件

①易鋪展，無藥理作用，無毒、無刺激性及無過敏反應，與皮膚有較好的相容性；②起效快，去除后皮膚能恢復正常的屏障功能；③不引起體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)和水分通過皮膚損失；④理化性質(zhì)與藥物及基質(zhì)無配伍禁忌；⑤無色、無臭。

go第43頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三藥劑學方法2、經(jīng)皮吸收促進劑的作用機制①破壞高度有序排列的皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，增加角質(zhì)細胞間脂質(zhì)的流動性；

②與角質(zhì)層細胞蛋白作用，促進皮膚水化；③脫脂，減小皮膚的滲透阻力，增加藥物、共滲透促進劑、共溶劑分配進入角質(zhì)層。TTSgo第44頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三藥劑學方法3、經(jīng)皮吸收促進劑種類TTS月桂氮卓酮及其同系物

在制劑中應用廣泛，國外的商品名Azone。

醇類有機溶劑類酯類（醋酸乙酯）亞砜類（DMSO、DCMS）有機酸及其酯常用的有油酸（Oleicacid,OA）吡咯酮類go第45頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三藥劑學方法3、經(jīng)皮吸收促進劑種類TTS表面活性劑

促滲效果：陰離子型＞陽離子型＞非離子型萜類及促進透皮吸收的中藥

多是天然物質(zhì)，為揮發(fā)油的組分（薄荷醇、冰片）有研究發(fā)現(xiàn)氮酮和冰片均能明顯促進雷公藤涂膜劑中有效成分的透皮吸收，二者合用還能產(chǎn)生協(xié)同作用。復合促透劑back第46頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三制劑技術1、制備脂質(zhì)體脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中間制成的超微型球狀載體制劑。TTS

與細胞膜結(jié)構(gòu)相似，與角質(zhì)層親和力強，易于穿透皮膚角質(zhì)層，促進藥物的經(jīng)皮滲透

go第47頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三

制劑技術

2、制備磷脂復合物

將天然活性成分與磷脂在一定條件下復合,得到天然活性成分磷脂復合物,具有較強的親脂性,試驗證實,藥理作用更強。

3、其它β－環(huán)糊精包合、制備微乳等方法。TTSback第48頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三

物理學方法

1、離子導入概念

離子導入（Iontophoresis）是通過在皮膚上應用適當?shù)闹绷麟姸黾铀幬锓肿油高^皮膚進入機體的過程。

機制

電場力的作用、電滲流作用、電流誘導引起皮膚滲透性增加。組成離子導入儀、電極、藥物貯庫等。影響因素

電學因素、藥物因素

應用

尤適于難以穿透皮膚的大分子多肽類藥物和離子型藥物的透皮給藥。

由半枝蓮、益母草等組成的前列舒合劑離子透皮導入的實驗研究中，結(jié)合益母草堿在處方中的作用，提示治療時應考慮使用正離子導入。

TTSback第49頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三2、電致孔

電致孔法（Electroporation）是采用瞬時的高電壓脈沖電場在細胞膜等脂質(zhì)雙分子層形成暫時的、可逆的親水性孔道而增加細胞及細胞膜的滲透性的過程。

3、超聲導入

超聲導入法（Phonophoresis或Sonophoresis）即超聲波法，是指藥物分子在超聲波的空化等作用下，引起皮膚結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而增加藥物透皮或進入軟組織的過程。

可用于生物大分子多肽類藥物的導入。物理學方法TTS第50頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究TTS單室擴散池二室擴散池流通擴散池實驗裝置

go第51頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三透皮擴散實驗儀back第52頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三七、經(jīng)皮給藥制劑中藥物的滲透試驗研究TTS動物皮膚用于經(jīng)皮滲透研究的動物有小鼠、裸鼠、豚鼠、大鼠、兔、狗、豬、猩猩、猴、蛇等。合成膜纖維素膜、硅橡膠膜、聚氨脂膜等，主要用于研究藥物的理化性質(zhì)、介質(zhì)的PH值、藥物與輔料的相互作用等對滲透