白蛋白結(jié)合型紫杉醇547

納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇

（nab?-Paclitaxel，Abraxane）

唯一應(yīng)用白蛋白納米技術(shù)構(gòu)建的靶向化療藥物

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機(jī)制白蛋白結(jié)合型紫杉醇的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)

-乳腺癌數(shù)

-非小細(xì)胞肺癌-胰腺癌-黑色素瘤-卵巢癌-胃癌

小結(jié)目錄本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分nab-paclitaxel研發(fā)背景

（nanoparticlealbumin-boundpaclitaxel）紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，對(duì)多種惡性腫瘤顯示出較肯定的臨床療效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案的主要構(gòu)成成分傳統(tǒng)紫杉類藥物的局限性紫杉類藥物難溶于水，因此需要特殊的溶劑(有毒)：CrEL?(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇吐溫80?(美洲卜內(nèi)門公司)，用于溶解多西他賽本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，但是高度不溶于水,

需要使用助溶劑（如聚乙烯蓖麻油等），其導(dǎo)致：降低化療療效溶劑膠束包裹了紫杉醇增加毒性反應(yīng)超敏反應(yīng)增加骨髓抑制神經(jīng)軸突變性和脫髓鞘反應(yīng)使用不方便需要常規(guī)支持治療溶劑可使增塑劑濾出改變生物利用度可能與缺乏劑量依賴性抗腫瘤活性有關(guān)影響合并用藥的療效延長(zhǎng)輸液時(shí)間需要特殊的輸液管道激素預(yù)處理生長(zhǎng)因子支持延長(zhǎng)神經(jīng)病變的持續(xù)時(shí)間體液潴留本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分Aaproetal.EJC

Suppl.2008;6:3–11Hamadetal.ExpertOpinDrugDeliv.2008;5:205–219大的膠束溶劑型紫杉醇促使循環(huán)中膠束的形成循環(huán)中的膠束將使紫杉醇困在血漿中導(dǎo)致非線性藥代動(dòng)力學(xué)，致使紫杉醇的抗腫瘤活性不是劑量依賴性的對(duì)照組血漿血漿＋溶劑型紫杉醇本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分利用獨(dú)特的納米技術(shù)使疏水性紫杉醇與白蛋白結(jié)合，無(wú)需使用有毒溶劑利用了白蛋白天然的獨(dú)特轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于腫瘤組織，達(dá)到更高的腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度白蛋白紫杉醇納米白蛋白紫杉醇顆粒2D概念圖納米白蛋白紫杉醇（Abraxane）：第一個(gè)基于納米技術(shù)平臺(tái)無(wú)需溶劑的靶向化療藥物6本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分白蛋白紫杉醇

獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)和生物學(xué)分布與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:線性藥代動(dòng)力學(xué)[1]Cmax增加約10倍，AUC高約3倍[2]與白蛋白結(jié)合蛋白粘附的潛力單層內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)輸穿透能力更強(qiáng)[3]腫瘤中紫杉醇的濃度增加33%[3]白蛋白紫杉醇白蛋白受體SPARC和其他細(xì)胞外白蛋白結(jié)合顆粒白蛋白與受體結(jié)合，觸發(fā)胞膜窖形成和血液中白蛋白以及紫杉醇的胞吞作用白蛋白和紫杉醇通過(guò)囊泡的攜帶穿過(guò)血管的內(nèi)皮細(xì)胞囊泡排空入內(nèi)皮下空間，完成胞吞作用腫瘤細(xì)胞內(nèi)皮下空間成纖維細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞1.Nyman,JCO,20052.Gardner,CCR,20083.Desai,CCR,2006本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分關(guān)于SPARC在白蛋白結(jié)合型紫杉醇功能中重要性的研究正在進(jìn)行中白蛋白結(jié)合型紫杉醇作用機(jī)制溶解白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白與受體結(jié)合白蛋白和紫杉醇通過(guò)小泡被轉(zhuǎn)運(yùn)小泡向內(nèi)皮下空間排空腫瘤細(xì)胞成纖維細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞體內(nèi)分布白蛋白紫杉醇白蛋白受體SPARC和其他細(xì)胞外基質(zhì)中的白蛋白結(jié)合蛋白8本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分白蛋白平均大小130nm紫杉醇進(jìn)入血液循環(huán)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞紫杉醇白蛋白SPARC腫瘤間質(zhì)gp60受體由gp60受體和窖蛋白介導(dǎo)的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)濃度低于閾值時(shí)，分散溶解為獨(dú)立的白蛋白結(jié)合型紫杉醇復(fù)合體白蛋白-紫杉醇復(fù)合物白蛋白結(jié)合型紫杉醇隨著與SPARC的結(jié)合而在腫瘤中累積SPARC腫瘤細(xì)胞紫杉醇誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞膜穴樣凹陷和囊泡nab-paclitaxel獨(dú)特的作用機(jī)制：

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與靶向腫瘤的過(guò)程與gp60受體結(jié)合激活caveolin-1形成囊泡穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞與SPARC結(jié)合進(jìn)入腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比，游離紫杉醇的暴露更高白蛋白結(jié)合型紫杉醇的游離紫杉醇峰濃度高10倍1，可達(dá)到更高的腫瘤積聚2與白蛋白結(jié)合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇從蓖麻油膠束內(nèi)的釋放更為緩慢1.Gardneretal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.2.Desaietal.ClinCancerRes.2006;12:1317-1324.白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白為基礎(chǔ)的顆粒傳統(tǒng)紫杉醇蓖麻油溶劑膠束紫杉醇白蛋白10本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比，起始的游離紫杉醇藥物暴露更高白蛋白紫杉醇的溶解更快，游離紫杉醇濃度的達(dá)峰時(shí)間更早,更快分布到組織白蛋白紫杉醇的游離紫杉醇峰濃度約為傳統(tǒng)紫杉醇的10倍（1284vs122ng/ml,P<0.0000001），AUC約為3倍(969vs361h·ng/ml,P=0.00002)

1.Gardneretal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.2.CelgeneCorporation.Dataonfile[DOF-CA019].3.Brouweretal.DrugMetabDispos.2000;28(10):1141-1145.4.Kumaretal.ResCommunChemPatholPharmacol.1993;80(3):337-344以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差顯示的游離紫杉醇濃度-時(shí)間關(guān)系1,2未結(jié)合的紫杉醇濃度(ng/mL)Time(hours)012345678910111213更高的Cmaxnab-Paclitaxel260mg/m2:30分鐘注射CrELPaclitaxel175mg/m2:3小時(shí)注射10001001011本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系,有助于醫(yī)生根據(jù)需要調(diào)整用藥劑量即使在30分鐘注射時(shí)間下，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)曲線也與劑量更成比例傳統(tǒng)紫杉醇在具有臨床意義的劑量范圍內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)曲線不是線性的原因可能是溶劑膠束困住了藥物使之不能釋放4圖標(biāo)來(lái)自參考文獻(xiàn)1to3.1.Giannietal.JClinOncol.1995;13(1):180-190.2.Ibrahimetal.ClinCancerRes.2002;8(5):1038-1044.3.CelgeneCorporation.Dataonfile.4.Sparreboometal.CancerRes.1999;59(7):1454-1457.Dose(mg/m2)Totalpaclitaxel1,2AUC(μmol/h/L)504030201000100200300400nab-Paclitaxel:30-minuteinfusionCrELPaclitaxel:3-hourinfusionCremophor?isaregisteredtrademarkofBASF.nab?isaregisteredtrademarkofCelgeneCorporation.AUC,areaunderthecurve;Cmax,maximumplasmaconcentration;PK,pharmacokinetics.本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分Hours紫杉醇(nCi/g)1408060400.11101000.01120100腫瘤中納米白蛋白紫杉醇的曲線下面積(AUC)是傳統(tǒng)紫杉醇的

1.33倍(P<.0001)nab-PaclitaxelCrELPaclitaxel納米白蛋白紫杉醇和傳統(tǒng)紫杉醇的給藥劑量均為20mg/kg，實(shí)驗(yàn)在人類乳腺癌細(xì)胞的裸鼠移植瘤中進(jìn)行相同劑量的納米白蛋白紫杉醇給藥后在人類腫瘤異體移植瘤中紫杉醇的積聚比傳統(tǒng)紫杉醇更高效Desaietal.ClinCancerRes.2006;12:1317-1324.荷瘤小鼠接受等劑量白蛋白紫杉醇后腫瘤組織總紫杉醇藥物暴露劑量比泰素高33%本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分納米白蛋白紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比顯示更好的腫瘤/正常組織選擇性正常組織中細(xì)胞毒性藥物少可改善藥物耐受性1.Hawkinsetal.AACR.2003.Poster1189.2.CelgeneCorporation.Dataonfile[DOF-A590].相同濃度納米白蛋白紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇的濃度比放射性標(biāo)記的藥物注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小時(shí)后組織分布的比值1,2.腫瘤肌肉腦脾腎肺肝心高26%低56%低49%低42%低51%低32%低46%低19%1.41.20.80.60.40.201本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效提高的臨床前證據(jù)MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受等劑量白蛋白結(jié)合型紫杉醇與Taxol（30mg/kg）療效比較DesaiN,YaoZ,Soon-ShiongP,etal.Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose(MTD)ofnanoparticlepaclitaxel(ABI-007)andTaxolin5humantumorxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel[abstract].ProcAmSocClinOncol.2002;21:116a.Abstract462.本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效提高的臨床前證據(jù)等毒性劑量白蛋白結(jié)合型紫杉醇與泰素對(duì)不同荷瘤裸鼠的療效比較

(每組N=5，IVqdx5天)前列腺

卵巢癌肺癌

DesaiN,YaoZ,Soon-ShiongP,etal.Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose(MTD)ofnanoparticlepaclitaxel(ABI-007)andTaxolin5humantumorxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel[abstract].ProcAmSocClinOncol.2002;21:116a.Abstract462.本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分白蛋白結(jié)合型紫杉醇更高療效的同時(shí)毒性反應(yīng)更低DesaiN,etal.ClinCancerRes2006;12(4),1317-24LD50ABX在小鼠的半數(shù)致死劑量（LD50）比Taxol高約1.5倍ABX在動(dòng)物中的骨髓抑制作用及神經(jīng)毒性均較Taxol輕本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分Nab-TecTM白蛋白結(jié)合納米技術(shù)帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)“三高一低”：

-高劑量（可大幅提高紫杉醇的用量）

-高腫瘤組織分布

-高療效

-低毒性使用方便：-無(wú)需抗過(guò)敏預(yù)處理-無(wú)需特殊輸液裝置-30分鐘可完成輸液本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分白蛋白結(jié)合型紫杉醇

（ABX）

獨(dú)特的作用機(jī)制轉(zhuǎn)化為更優(yōu)的臨床療效ABX+卡鉑對(duì)比紫杉醇+卡鉑在一線治療NSCLC的III期臨床研究中顯示出更高的療效3

有效率提高31%，對(duì)鱗癌療效更好。肺癌

一線轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的III期臨床：ABX單藥比達(dá)卡巴嗪顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（4.8vs2.5月）5。黑色素瘤乳腺癌2005年內(nèi)在美國(guó)首先被批準(zhǔn)，2008年在歐盟被批準(zhǔn)，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療與溶劑型紫杉醇和多西他賽相比具有更優(yōu)的療效（更高的有效率

和更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期。）1,2胰腺癌III期臨床研究發(fā)現(xiàn)ABX聯(lián)合吉西他濱較吉西他濱單藥顯著延長(zhǎng)生存期（8.5vs6.7個(gè)月）4。

Gradisharetal.JClinOncol.2009;27(22):3611-3618.2.Gradisharetal.JClinOncol.2005;23(31):7794-7803.3.MarkA.Socinski,etal.JClinOncol.2011;39:58484.DanielD.VonHoff,etal.Abstract:LBA#148.AttheASCO2013GastrointestinalCancersSymposiuminSanFrancisco,CA.5.HershEM,etal.Phase3studynab-paclitaxelvsdacarbazinechemotherapy-naivepatientswithmetastaticmalignantmelanoma[oral].Oralpresentedat:SocietyforMelanomaResearchCongress(SMR)2012;November8-11;Hollywood,CA,USA.本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分FDA已經(jīng)批準(zhǔn)用于：

聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌；

局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療NCCN推薦

白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以用于：

轉(zhuǎn)移性乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌FDA授予孤兒藥(Orphandrug)資格用于：

IIb–IV期黑色素瘤和胰腺癌（區(qū)別于傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇）本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機(jī)制白蛋白結(jié)合型紫杉醇的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)

-乳腺癌數(shù)

-非小細(xì)胞肺癌-胰腺癌-黑色素瘤-卵巢癌-胃癌

小結(jié)目錄本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分Nab-paclitaxel治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)白蛋白結(jié)合型紫杉醇頭對(duì)頭對(duì)比泰素（CA012）白蛋白結(jié)合型紫杉醇頭對(duì)頭對(duì)比多西他賽（CA024）本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803iv,靜脈給藥隨機(jī)分組

(1:1)

n=460白蛋白結(jié)合型紫杉醇

260mg/m2靜脈滴注30分鐘每3周給藥一次

無(wú)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理溶劑紫杉醇175mg/m2靜脈滴注3小時(shí)每3周給藥一次

標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理：地塞米松、抗組胺藥物和H2受體拮抗劑Abraxane?歐美多中心臨床研究CA012本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分所有接受治療患者一線治療患者Abraxane

(n=229)Taxol(n=225)Abraxane

(n=97)Taxol(n=89)CR+PR(%)33%19%42%27%95%可信區(qū)間27–39%14–24%27–39%14–24%P

值?P<0.001P<0.001

?Cochran-Mantel-Haenszeltest總有效率(ORR)Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分Note:Pvaluefromlog-ranktestABRAXANE?(n=229)TAXOL?(n=225)中位=23.0weeks(19.4–26.1)中位=16.9weeks(15.1–20.9)P=0.006HR=0.75至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)明顯延長(zhǎng)1.000.750.500.250.00未進(jìn)展患者比例周081624 324048566472808896104112120HR,風(fēng)險(xiǎn)比Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分二線以上的患者總生存明顯延長(zhǎng)(OS)ABRAXANE?(n=131)TAXOL?(n=136)中位=56.4周(45.1–76.9)中位=46.7周

(39.0–55.3)1.000.750.500.250.00生存概率周081624 324048566472808896104112120128136144P=0.024HR=0.73Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分治療相關(guān)毒性ABRAXANE?（n=229）TAXOL?（n=225）不良事件3度4度3度4度Pvalue?中性粒細(xì)胞減少(%)25%

9%32%22%<0.001血小板減少(%)<1%0<1%00.290貧血(%)<1%<1%0

<1%0.279發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(%)<1%<1%<1%00.491過(guò)敏(%)001%00.150面紅(%)0000<0.001感覺(jué)神經(jīng)病變(%)10%02%0<0.001疲勞(%)8%<1%3%<1%0.062肌痛(%)7%02%00.567嘔吐(%)3%<1%1%00.022水腫(%)00<1%00.851?對(duì)所有級(jí)別進(jìn)行了Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分3度感覺(jué)神經(jīng)病變發(fā)生率和緩解時(shí)間白蛋白結(jié)合紫杉醇

n=229泰素

n=225P值?3度感覺(jué)神經(jīng)病變24(10%)5(2%)p=0.028緩解至1或2度的中位時(shí)間22天可信區(qū)間17–22

79天*可信區(qū)間

22-129NS*AEdataonfileGradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分結(jié)論：

白蛋白結(jié)合型紫杉醇比傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇

療效更佳，安全性更好與溶劑型紫杉醇相比，ORR明顯提高，TTP明顯延長(zhǎng)，二線治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者OS明顯延長(zhǎng)

盡管紫杉醇的劑量增加了49%，4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于溶劑型紫杉醇組；雖然3度神經(jīng)病變較多，但緩解迅速（中位緩解時(shí)間為22天）盡管未使用預(yù)防給藥而且輸注時(shí)間較短，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組未發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分CA024：白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療mBCD組:多西他賽100mg/m2q3wn=74A組:300mg/m2

q3wn=76C組:150mg/m2qw3/4n=74B組:100mg/m2qw3/4n=76隨機(jī)化N=300主要終點(diǎn):ORR次要終點(diǎn):DCR,PFS,OS療效由獨(dú)立影像學(xué)醫(yī)生和研究者共同評(píng)估采用降階統(tǒng)計(jì)方法對(duì)四個(gè)試驗(yàn)組進(jìn)行配對(duì)比較Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究者評(píng)價(jià)的客觀緩解率(ORR，RECIST標(biāo)準(zhǔn))Docetaxel

100mg/m2q3w

(D:n=74)300mg/m2

q3w

(A:n=76)100mg/m2

qw3/4

(B:n=76)150mg/m2

qw3/4

(C:n=74)A對(duì)比D

NS63%74%39%%46%B對(duì)比D

P=0.002C對(duì)比D

P<0.001A對(duì)比B:P=0.024

A對(duì)比C:P=0.002

B對(duì)比C:NS白蛋白結(jié)合型紫杉醇NS,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究者評(píng)價(jià)的疾病控制率DCR

(ORR+SD>16周)Docetaxel

100mg/m2q3w

(D:n=74)300mg/m2

q3w

(A:n=76)100mg/m2

qw3/4

(B:n=76)150mg/m2

qw3/4

(C:n=74)A對(duì)比D

NS83%91%69%%72%B對(duì)比D

P=0.009C對(duì)比D

P=0.005A對(duì)比B:NS

A對(duì)比C:P=0.014

B對(duì)比C:NS白蛋白結(jié)合型紫杉醇NS,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分0 3 6 9 12 15 18 21 24月1.000.750.500.250.00未進(jìn)展比例白蛋白結(jié)合型紫杉醇300mg/m2q3w(A)白蛋白結(jié)合型紫杉醇100mg/m2qw(B)白蛋白結(jié)合型紫杉醇150mg/m2qw(C)多西他賽100mg/m2q3w(D)療法中位PFS(月)與多西他賽對(duì)比的P值白蛋白結(jié)合型紫杉醇(A)300mg/m2Q3W10.9NS白蛋白結(jié)合型紫杉醇(B)100mg/m2QW3/47.5NS白蛋白結(jié)合型紫杉醇(C)150mg/m2QW3/414.6P=0.012HR=0.568多西他賽(D)100mg/m2Q3W7.8N/AAvsB;P=0.076,HR=0.702BvsC;P=0.001;HR=1.972白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌

研究者評(píng)價(jià)的PFSGradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌

CA024最終生存數(shù)據(jù)中位OS(月)白蛋白結(jié)合型紫杉醇多西他賽300mg/m2q3w(n=76)A100mg/m2qw

(n=76)B150mg/m2qw(n=74)C100mg/m2q3w

(n=74)DPHR研究者評(píng)估27.722.233.826.6總體:0.047CvsB:0.008CvsD:NS-0.5750.688研究者評(píng)估的150mg/m2qw白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對(duì)比100mg/m2

組顯示中位總生存期顯著延長(zhǎng)150mg/m2qw白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對(duì)比多西他賽組的中位總生存期更長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性白蛋白結(jié)合型紫杉醇150mg/m2

組與100mg/m2

組的總生存期獲益在各亞組中保持一致:年齡<65或≥65內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病灶數(shù)<5或≥5絕經(jīng)前或絕經(jīng)后本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分Selectedadverseeventsanab-PaclitaxelDocetaxel300mg/m2q3w(n=76)100mg/m2qw3/4

(n=76)150mg/m2qw3/4(n=74)100mg/m2q3w

(n=74)神經(jīng)病變,bn(%)3級(jí)4級(jí)16(21)07(9)016(22)09(12)0疲勞,n(%)3級(jí)4級(jí)4(5)0003(4)014(19)0中性粒細(xì)胞減少,cn(%)3級(jí)4級(jí)dNadirneutrophilcount,mean±SD,×109/L28(37)5(7)1.21±1.0015(20)4(5)1.51±0.96

26(35)7(9)1.11±0.6314(19)54(75)0.38±0.343級(jí)感覺(jué)神經(jīng)病變恢復(fù)至2級(jí)及以下所需平均時(shí)間（天）22222041安全性結(jié)果GradisharWJetal.ASCOBreastCancerSymposium.2011[Abstract75].本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分CA024結(jié)論基于生存結(jié)果,ABX150mg/m2qw療法顯示最好的臨床獲益/風(fēng)險(xiǎn)比在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療中，ABX150mg/m2組與100mg/m2組相比，顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床的顯著生存獲益OS獲益與研究者評(píng)估的ORR和PFS獲益趨勢(shì)一致OS獲益在各患者亞組中保持一致基于OS數(shù)據(jù)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇

150mg/m2每周方案組33.8個(gè)月的OS，優(yōu)于以往紫杉類單藥治療MBC的數(shù)據(jù)白蛋白結(jié)合型紫杉醇組耐受性良好，中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和疲勞的發(fā)生率均較多西他賽組低；白蛋白結(jié)合型紫杉醇組3度感覺(jué)神經(jīng)毒性發(fā)生率與多西他賽組相近，但恢復(fù)較多西他賽組快本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分2008起NCCN治療指南已有推薦本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分2009NCCN治療指南推薦了劑量本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分Socinski,MA，etal.JCO2012白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑對(duì)比溶劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌

Ⅲ期臨床試驗(yàn)

（CA031）本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分研究依據(jù)含鉑兩藥聯(lián)合方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效已達(dá)到平臺(tái)期紫杉醇聯(lián)合卡鉑的總緩解率為15-25％(Kelly2001，Sandler2006，Schiller2002)，并且生存結(jié)果與其他聯(lián)合治療相似溶劑型紫杉醇的溶劑聚氧乙烯蓖麻油降低療效并可引發(fā)超敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性白蛋白結(jié)合型紫杉醇在轉(zhuǎn)移性乳腺癌(Gradishar2005)中顯示出了較溶劑型紫杉醇更好的療效本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分一項(xiàng)探索劑量的非隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)一項(xiàng)分7個(gè)研究組的研究評(píng)估nab-P/Carbo.每周和每3周給藥一次的安全性和有效性(Socinski,JTO2010)白蛋白結(jié)合型紫杉醇(100mg/m2）、每周1次(第1、8、15天)聯(lián)合卡鉑(AUC6)、每3周一個(gè)周期，顯示出最佳治療指數(shù)RR=48%，中位PFS=6.2個(gè)月，中位OS=11.3個(gè)月3/4級(jí)毒性反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少64%，神經(jīng)病變8%，血小板減少20%，貧血16%基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為評(píng)估比較nab-P/C與P/C一線治療晚期NSCLC的有效性和安全性白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分IIIb/IV期NSCLC，未經(jīng)過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療PS0-1N=1,052白蛋白結(jié)合型紫杉醇100mg/m2

第1,8,15天卡鉑AUC6第1天21天為一周期無(wú)需預(yù)處理1:1紫杉醇200mg/m2

第1天

卡鉑AUC6第1天21天為一周期地塞米松+抗組胺藥預(yù)處理研究設(shè)計(jì)分層因素:分期(IIIbvsIV)年齡(<70vs≥70)性別組織學(xué)(鱗癌vs非鱗癌)地區(qū)患者在基線時(shí)無(wú)活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移或2級(jí)以上神經(jīng)病變主要研究終點(diǎn):獨(dú)立放射學(xué)評(píng)價(jià)基于RECIST標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率次要研究終點(diǎn):

PFS及OS疾病控制率安全性

（NCICTCAEv3）本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分患者入組情況計(jì)劃入組：2007年12月14日-2009年8月1日實(shí)際入組：2007年12月14日-2009年7月14日計(jì)劃隨訪：18個(gè)月入選患者：1052例有效性評(píng)估：1052例毒性評(píng)估：1038例加拿大4%(6個(gè)中心)美國(guó)12%(25個(gè)中心)俄羅斯45%(29個(gè)中心)烏克蘭24%(16個(gè)中心)日本14%(21個(gè)中心)澳大利亞1%(5個(gè)中心)本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分*Datawasmissingfor1patientatthetimeofthisanalysis患者基線情況ab-P/C(n=521)P/C(n=531)AllPatients(N=1052)Age,median(range)years<65years,n(%)≥65years,n(%)60(28,81)360(69)161(31)60(24,84)348(66)183(34)60(24,84)708(67)344(33)Male,n(%)392(75)397(75)789(75)ECOGPerformanceStatus012133(26)385(74)3(<1)113(21)416(78)2(<1)246(23)801(76)5(<1)Histology,n(%)*AdenocarcinomaSquamousCellCarcinomaLargeCellCarcinomaOther254(49)228(44)9(2)29(6)264(50)221(42)13(2)33(6)518(49)450(43)22(2)62(6)StageatRandomization,n(%)StageIIIbStageIV108(21)413(79)110(21)421(79)218(21)834(79)PriorChemotherapy,n(%)12(2)8(2)20(2)本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分Note:OnlyITTwasaprespecifiedendpoint*P=0.005*P<0.001P=0.808PercentResponsesP=0.013P=0.196主要終點(diǎn):ORRbyIndependentReviewHistologyAgeStratum本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分次要終點(diǎn)：PFS和OS本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分OS：風(fēng)險(xiǎn)因素分層本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分總生存分層分析本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分治療相關(guān)的3/4級(jí)不良反應(yīng)*P<0.05infavorofP/C?

P<0.05infavorofab-P/CITTPopulation≥70yearsofageNCICTCAEab-P/C(n=514)P/C(n=524)ab-P/C(n=73)P/C(n=81)血液學(xué)不良事件

粒細(xì)胞減少

血小板減少癥

貧血

發(fā)熱性粒細(xì)胞減低47%18%28%1%58%?9%*7%*1%55%23%23%073%?14%10%*2%非血液學(xué)不良事件

疲勞

感覺(jué)神經(jīng)病變

厭食

惡心

肌痛5%3%2%<1%<1%6%12%?<1%<1%2%?4%7%1%1%014%23%?01%2%3級(jí)及以上神經(jīng)毒性恢復(fù)至1級(jí)的平均時(shí)間(天)38104----本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分結(jié)論在此Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組的客觀緩解率顯著高于溶劑型紫杉醇組(33%vs25%,P=0.005)白蛋白結(jié)合型紫杉醇組和溶劑型紫杉醇組在鱗狀細(xì)胞癌亞組患者中的緩解率分別為41%vs24%(P<0.001)白蛋白結(jié)合型紫杉醇組顯著延長(zhǎng)了北美患者（12.7月Vs.9.8月，P=0.008）及≥70歲的老年患者（19.9月vs.10.4月，P=0.009）的生存期。白蛋白結(jié)合型紫杉醇耐受性好；與溶劑型紫杉醇相比，較少發(fā)生感覺(jué)神經(jīng)病變、肌痛和中性粒細(xì)胞減少與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療貧血和血小板減少發(fā)生較多本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分2009年起NCCN已有推薦本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分FDA批準(zhǔn)用ABX聯(lián)合卡鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分CA046

每周納米白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱對(duì)比吉西他濱單藥治療轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌的隨機(jī)III期研究(MPACT)

DDVonHoff,TErvin,FPArena,EGChiorean,JInfante,MMoore,

TSeay,SATjulandin,WMa,MNSaleh,MHarris,MReni,RKRamanathan,JTabernero,MHidalgo,EVanCutsem,DGoldstein,XWei,JIglesias,MFRenschler?

nabisaregisteredtrademarkofCelgeneCorporation.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分臨床前研究人類胰腺癌細(xì)胞被移植到裸鼠上，然后進(jìn)行四組治療：對(duì)照、白蛋白紫杉醇（A）、吉西他濱（G）、A+G。A、G、A+G組的腫瘤退縮率分別為24%,36%和55%A+G組的腫瘤內(nèi)吉西他濱濃度較單獨(dú)G治療組升高2.8倍A+G治療：

消除基質(zhì)纖維增生，使更多藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的特性得以證實(shí)：癌性增生腺體“背靠背”排列，中間僅有膠原束相隔本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分55納米白蛋白紫杉醇+吉西他濱用于胰腺癌臨床前模型1,2納米白蛋白紫杉醇(nab-P)單藥治療具有活性與吉西他濱(Gem)具有協(xié)同作用在一項(xiàng)67例患者的I/II期nab-P+Gem臨床研究中1MTD:nab-P125mg/m2+Gem1000mg/m2

第1,8,15天，每28天為一周期在MTD具有高活性O(shè)RR:48%中位PFS:7.9月中位OS:12.2月1.VonHoffDD,etal.JClinOncol.2011;29:4548-4554.2.FreseKK,etal.CancerDiscov.2012;2:260-269.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.MTD,最大耐受劑量本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分1:1,根據(jù)byKPS,地區(qū),肝轉(zhuǎn)移分層計(jì)劃入組N=842IV期未經(jīng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療KPS≥70可測(cè)量疾病總膽紅素≤ULN納米白蛋白紫杉醇

125mg/m2IV每周一次，連用3周歇一周+吉西他濱1000mg/m2IVqw3/4weeks吉西他濱1000mg/m2IV每周一次，連用7周歇一周然后每周一次，連用3周歇一周56主要終點(diǎn):OS次要終點(diǎn):獨(dú)立評(píng)估的PFS和ORR(RECIST)安全性和耐受性CTCAEv3.0發(fā)生608次事件時(shí)，可提供90%的效能檢測(cè)OS的HR=0.769(雙側(cè)α=0.049)一次無(wú)效性中期分析治療直至進(jìn)展每8周進(jìn)行CT掃描CT,computedtomography;KPS,Karnofskyperformancestatus;NCICTCAE,NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents;RECIST,ResponseCriteriaInSolidTumors;ULN,upperlimitofnormal.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.研究設(shè)計(jì)

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分國(guó)家nab-P+Gem,nGem,n全部,n(%)美國(guó)235241476(55)澳大利亞6159120(14)俄羅斯5050100(12)加拿大333063(7)意大利211637(4)烏克蘭141226(3)西班牙61016(2)德國(guó)358(1)奧地利336(1)法國(guó)426(1)比利時(shí)123(<1)總計(jì)431430861(100)共151家中心在2009年5月8日至2012年4月17日期間入組了861例患者57VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.III期研究MPACT(CA046)本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第57頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分58VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.變量nab-P+Gemn=431Gemn=430所有患者N=861年齡中位值(最小,最大)≥65歲,%62(27,86)4163(32,88)4463(27,88)42性別,%男性576058KPS,%90-10070-80584262386040胰腺腫瘤原發(fā)位置,%頭體尾443124423226433125轉(zhuǎn)移灶,%肺肝358543843984轉(zhuǎn)移灶數(shù)目,%12≥3847455484764746曾行胰十二指腸切除術(shù),%Yes777膽道支架,%Yes191617Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel.基線特征本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第58頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.59Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.總生存

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第59頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.時(shí)間點(diǎn),月nab-P+Gem,生存率,%Gem,生存率,%增長(zhǎng),%P

值66755220.0007494836330.00067123522590.0002018169780.0080324941250.0212360Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.生存率

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第60頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分CA19-9,carbohydrateantigen19-9;Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel;ULN,upperlimitofnormal.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.OS–前瞻性亞組分析61本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第61頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分后續(xù)治療對(duì)OS的影響

VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.療法nab-P+Gemn=431Gemn=430接受后續(xù)治療的患者比例,%3842含5-FU/卡培他濱,%

nab-P+卡培他濱26030<1

FOLFIRINOX(調(diào)整的/未調(diào)整的),%46含厄洛替尼,%33其他,%

含nab-P100126敏感性分析:在開(kāi)始二線治療時(shí)截尾nab-P+GemGemHRP

值中位OS月份9.46.80.680.0000725-FU,5-fluorouracil;FOLFIRINOX,5-FU+leucovorin+irinotecan+oxaliplatin;Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.62本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第62頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.63獨(dú)立評(píng)估的PFS本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第63頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分64VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.CA19-9,carbohydrateantigen19-9;Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel;ULN,upperlimitofnormal.獨(dú)立評(píng)估的PFS,亞組

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第64頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分65VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.aIncludesCR+PR+SD≥16weeks.CR,completeresponse;Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel;PR,partialresponse;SD,stabledisease.變量nab-P+Gemn=431Gemn=430P

值總緩解率獨(dú)立評(píng)估,%(95%CI)

研究者評(píng)估,%(95%CI)23(19.1-27.2)29(25.0-33.8)7(5.0-10.1)8(5.3-10.6)1.1×10?103.3×10?16獨(dú)立評(píng)估的疾病控制率,a%

(95%CI)48(43.0-52.6)33(28.4-37.5)7.2×10?6緩解率

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第65頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分66VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.變量nab-P+Gemn=421Gemn=402治療持續(xù)時(shí)間，月,中位(最小,最大)≥6個(gè)月,%3.9(0.1,21.9)322.7(0.1,21.5)15占研究方案計(jì)劃劑量的百分比,中位(最小,最大)nab-PGem80.6(16.7,100.0)75.2(14.3,97.7)--84.6(14.1,100.0)累積劑量，mg/m2,中位nab-PGem1,425.011,400.0--9,000.0nab-P在125mg/m2下給藥劑量數(shù)，n(%)Gem在1000mg/m2下給藥劑量數(shù)，n(%)4,116.0(71)3,731.0(63)--3,762.0(79)Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.治療暴露

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第66頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分14VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.首選術(shù)語(yǔ)nab-P+Gemn=421Gemn=402至少發(fā)生一起致死亡AE的患者,%44≥3級(jí)血液學(xué)AE,a%中性粒細(xì)胞減少白細(xì)胞減少血小板減少貧血383113132716912接受生長(zhǎng)因子治療的患者,%2615中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,b

%31發(fā)生率>5%的≥3級(jí)非血液學(xué)AEb,%疲乏外周神經(jīng)病變c腹瀉171767<11≥3級(jí)神經(jīng)病變中位開(kāi)始時(shí)間,天改善1級(jí)以上的中位時(shí)間,天改善至≤1級(jí)的中位時(shí)間,天重新開(kāi)始nab-P治療的患者,%14021294411329----aBasedonlabvalues.bBasedoninvestigatorassessmentoftreatment-relatedevents.CGroupedterm.AE,adverseevent,Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.安全性

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第67頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分15結(jié)論

MPACT是一項(xiàng)在社區(qū)性和學(xué)術(shù)性醫(yī)療中心一起進(jìn)行的大型、國(guó)際性臨床研究

納米白蛋白紫杉醇+吉西他濱組的OS優(yōu)于吉西他濱:整條生存曲線均顯示生存的改善(所有時(shí)間點(diǎn))中位OS:8.5vs6.7月;HR0.72;P=0.000015長(zhǎng)期生存率:1年:增加59%(35%vs22%)2年:翻倍(9%vs4%)PFS、ORR及其他療效終點(diǎn)均顯著提高;在所有亞組中的獲益一致未增加嚴(yán)重危及生命的毒性;AE發(fā)生率可接受、可管理納米白蛋白紫杉醇+吉西他濱是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一項(xiàng)新標(biāo)準(zhǔn)治療,優(yōu)于吉西他濱單藥，并可能成為更多新療法的基礎(chǔ)VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.AE,adverseevent.本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第68頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分2011起NCCN治療指南推薦用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌可行的聯(lián)合治療方案：吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第69頁(yè)；編輯于星期三\7點(diǎn)40分納米白蛋白紫杉醇對(duì)比達(dá)卡巴嗪

在未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤

患者中的III期臨床試驗(yàn)EvanM.Hersh,1

MicheleDelVecchio,2MichaelP.Brown,3RichardKefford,4CarmenLoquai,5AlessandroTestori,6ShailenderBhatia,7RalfGutzmer,8AndrewHaydon,9CarolineRobert,10AliciaClawson,11Ileana