2021年帕金森病治療研究論文

2021年帕金森病治療研究論文帕金森?。≒arkinsondisease,PD）,又名震顫麻痹（paralysisagitans）,是一種常見(jiàn)的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。隨著人口的老齡化,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),每年以5萬(wàn)例的速度遞增,給家庭和社會(huì)都造成了負(fù)面影響。隨著社會(huì)老齡化日益加重,PD患者及致殘率在世界范圍內(nèi)顯著增加。美國(guó)約有50萬(wàn)PD患者，而中國(guó)則有接近200萬(wàn)PD患者,并且每年仍有20萬(wàn)新人群發(fā)病。如不及時(shí)進(jìn)行有效的治療,病情呈慢性進(jìn)行性加重,晚期往往全身僵硬,活動(dòng)受限,嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。

1帕金森病發(fā)生、發(fā)展的系統(tǒng)觀

所謂系統(tǒng)是指若干要素按一定的結(jié)構(gòu)相互聯(lián)系組成具有特定功能的有機(jī)整體，而這個(gè)整體本身又是它所從屬的一個(gè)更大系統(tǒng)的一個(gè)組成部分。系統(tǒng)科學(xué)的觀點(diǎn)，就是要求把研究對(duì)象視為系統(tǒng)，把事物的普遍聯(lián)系和永恒運(yùn)動(dòng)看成一個(gè)整體過(guò)程，全面的把握和控制，綜合探索系統(tǒng)中要素與要素、要素與系統(tǒng)、系統(tǒng)與環(huán)境、系統(tǒng)與系統(tǒng)的相互作用和變化規(guī)律，把握住對(duì)象的內(nèi)環(huán)境與外環(huán)境的關(guān)系，以便有效地認(rèn)識(shí)和改造對(duì)象［1］。任何系統(tǒng)都是開(kāi)放的系統(tǒng)，每一個(gè)系統(tǒng)的存在的整體性、層次性及動(dòng)態(tài)平衡性等基本特征。一個(gè)生物學(xué)意義上的人，也完全可以看成是一個(gè)開(kāi)放系統(tǒng)。這一系統(tǒng)本身就由各個(gè)子系統(tǒng)（循環(huán)、呼吸、消化等系統(tǒng)）組成，各系統(tǒng)之間并非獨(dú)立存在，有相互影響、相互制約的關(guān)系，這一大系統(tǒng)和外界進(jìn)行不斷的物質(zhì)和能量的交換，借以維持自身的穩(wěn)態(tài)，達(dá)到功能的最優(yōu)化，即生存質(zhì)量最佳化。所以有學(xué)者認(rèn)為：決定疾病發(fā)生發(fā)展的，不僅僅在于器官、組織、細(xì)胞、基因等各種要素的性能，更重要的是要素和要素之間，系統(tǒng)和環(huán)境之間的相互聯(lián)系和作用，考察疾病的本質(zhì)，必須把注意和焦點(diǎn)放在相互聯(lián)系和相互作用上［2］。上述說(shuō)法就是從系統(tǒng)水平進(jìn)行考察，而不同局限于單個(gè)細(xì)胞或基因的功能行為。西醫(yī)理論認(rèn)為年齡、吸煙、環(huán)境因素、殺蟲(chóng)劑、遺傳因素、免疫、自由基是帕金森病的六大致病要素。皮質(zhì)－基底節(jié)－丘腦－皮質(zhì)環(huán)路的改變是PD發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)。正常情況下,中腦黑質(zhì)對(duì)大腦皮質(zhì)－基底節(jié)－丘腦－皮質(zhì)環(huán)路起重要的調(diào)節(jié)作用。這一環(huán)路包括直接通路和間接通路,前者由皮質(zhì)經(jīng)紋狀體（殼核）直接到達(dá)GPi和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantianigraparsre2ticulata,SNr）,然后經(jīng)丘腦回到皮質(zhì);后者皮質(zhì)的興奮依次通過(guò)殼核、蒼白球外側(cè)部（parsexternaoftheglobuspallidus,GPe）和STN到達(dá)GPi和SNr,然后經(jīng)丘腦返回皮質(zhì),而來(lái)自黑質(zhì)致密部（substantianigraparscompacta,SNc）的多巴胺能神經(jīng)元的興奮對(duì)這兩條通路起興奮或抑制作用,對(duì)間接通路通過(guò)D2受體起抑制作用,對(duì)直接通路通過(guò)D1受體起興奮作用?；坠?jié)內(nèi)非多巴胺遞質(zhì)通路中除STN到GPi、SNr為谷氨酸能興奮性投射外,其余均為氨基丁酸能抑制性投射［3］。而PD狀態(tài)下,SNr多巴胺能神經(jīng)元減少使GPi、SNr傳出沖動(dòng)增加,尤其是STN至GPi、SNr興奮性通路活動(dòng)的增強(qiáng)可能是GPi、SNr傳出沖動(dòng)增加的主要原因,而GPi、SNr至丘腦的沖動(dòng)為抑制性的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid,GABA）通路,最終導(dǎo)致丘腦皮層通路被過(guò)度抑制,從而出現(xiàn)一系列PD癥狀表現(xiàn)［3］。傳統(tǒng)的中醫(yī)理論認(rèn)為帕金森病主要病變?cè)谀I、脾、肝三臟。因“腎主骨,生髓,上榮于腦”,腎虛則腦髓不足,反應(yīng)遲鈍,動(dòng)作徐緩；“脾主肌肉”,為氣血生化之源，脾虛則氣血虧乏，肌肉失養(yǎng)，加之脾失運(yùn)化水濕停蓄,浸漬腠理,導(dǎo)致肌肉強(qiáng)勁拘攣而失其柔韌。脾胃虛弱,痰濕內(nèi)盛,腎精不足,氣血虧虛,不能涵養(yǎng)肝木,致虛風(fēng)內(nèi)動(dòng),震顫由是而生。腎虧脾虛是發(fā)病關(guān)鍵,風(fēng)痰、水濕、瘀血停蓄是使病情加重的因素?？傊?大多數(shù)學(xué)者對(duì)于PD的研究都傾向于多因素作用的結(jié)果，因此對(duì)于PD的研究需要更多深入、廣泛的研究。

2系統(tǒng)方法論原則對(duì)治療的思路指導(dǎo)

伴隨現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，PD的治療采取了綜合的治療措施,包括藥物治療、手術(shù)治療、中醫(yī)藥治療、康復(fù)治療、心理治療等［4］,各種手段互有特點(diǎn)，互為補(bǔ)充。其中藥物治療是首選且是主要的治療手段。藥物治療的目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、控制癥狀,并盡可能延長(zhǎng)癥狀控制的年限,同時(shí)盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥。應(yīng)堅(jiān)持“劑量滴定”、“細(xì)水長(zhǎng)流、不求全效”的用藥原則；用藥劑量應(yīng)以“最小劑量達(dá)到滿意效果”；治療既應(yīng)遵循一般原則，又應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn)，不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點(diǎn)，而且要考慮患者的年齡、就業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素。早期藥物治療顯效,而長(zhǎng)期治療療效明顯減退,同時(shí)出現(xiàn)異動(dòng)癥者并藥物治療難以改善者可考慮手術(shù)治療。需強(qiáng)調(diào)的是手術(shù)僅是改善癥狀，而不能根治疾病,術(shù)后仍需應(yīng)用藥物治療，但可減少劑量。手術(shù)須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，非原發(fā)性PD的帕金森疊加綜合征患者是手術(shù)的禁忌證。對(duì)處于早期PD、藥物治療顯效的患者,不宜手術(shù)治療。手術(shù)對(duì)肢體震顫和（或）肌強(qiáng)直有較好療效,但對(duì)軀體性中軸癥狀,如姿勢(shì)步態(tài)異常、平衡障礙無(wú)明顯療效。手術(shù)方法主要有神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（DBS）,DBS因其相對(duì)無(wú)創(chuàng)、安全和可調(diào)控性而作為主要選擇。手術(shù)靶點(diǎn)包括蒼白球內(nèi)側(cè)部、腦腹中間核和丘腦底核,其中丘腦底核DBS對(duì)震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和異動(dòng)癥的治療效果最為顯著［5］。中醫(yī)藥以其獨(dú)特的理論體系和卓越的臨床療效，在帕金森病的治療中逐漸受到重視。中醫(yī)藥通過(guò)補(bǔ)氣血、益精髓、化痰通絡(luò)、息風(fēng)止痙等,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng),促進(jìn)腦細(xì)胞的修復(fù)和再生,改善腦部血液循環(huán)；刺激大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的分泌并平衡多巴胺系統(tǒng)功能，同時(shí)也刺激大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害神經(jīng)元的再生，從而逆轉(zhuǎn)了帕金森病的發(fā)展。此外，教育、心理疏導(dǎo)、支持、營(yíng)養(yǎng)和鍛煉也是PD治療中不容忽視的輔助措施。PD的治療沒(méi)有絕對(duì)的固定模式，因?yàn)椴煌颊咧g的癥狀可有區(qū)別，對(duì)治療的敏感性也存在差異，同一患者在不同病情階段對(duì)治療的需求也不一樣,所以PD的治療也要相應(yīng)個(gè)體化。因此,以上觀點(diǎn)可能僅適用于一般規(guī)律，在臨床應(yīng)用時(shí)，需注意詳細(xì)了解患者的病情（疾病嚴(yán)重度、癥狀類型等）、治療反應(yīng)情況（是否有效、起效時(shí)間、作用維持時(shí)間、“開(kāi)期”延長(zhǎng)和“關(guān)期”縮短時(shí)間、有無(wú)不良反應(yīng)或并發(fā)癥）等，結(jié)合自己的治療經(jīng)驗(yàn)，遵循原則，正確使用，靈活掌握，以期達(dá)到理想的治療效果。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，作為生物醫(yī)學(xué)前沿的人類基因組計(jì)劃研究步入實(shí)質(zhì)性階段，基因治療成為熱門(mén)?；蛑委熌芊窠o人類帶來(lái)巨大的革命，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)大家的研究方向。所謂基因治療是指把目的基因?qū)氚屑?xì)胞和宿主體內(nèi)，通過(guò)基因組合，成為宿主遺傳物質(zhì)的一部分，糾正錯(cuò)誤的基因表達(dá)和基因表達(dá)的錯(cuò)誤，以達(dá)到治療的目的［6］。通常包括四方面的內(nèi)容：基因修正——糾正缺陷基因的突變堿基序列；基因置換——由正常基因換掉疾病基因；基因修飾——將目的基因?qū)氩∽兗?xì)胞的基因，其表達(dá)產(chǎn)物用以修飾缺陷基因?qū)е碌募?xì)胞功能異常，或使正常功能得以加強(qiáng)；基因失活——應(yīng)用反義技術(shù)封閉不該表達(dá)的基因，以抑制有害基因，或直接抑制有害基因的表達(dá)?；蛑委烶D的手段,包括向腦內(nèi)移植能提高紋狀體DA水平的各種酶類基因以及能促進(jìn)黑質(zhì)神經(jīng)元存活的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等基因的運(yùn)載細(xì)胞,或?qū)⑦@些基因通過(guò)病毒性載體直接注入腦內(nèi)（如紋狀體、丘腦底核等）［7］,均展示了良好的應(yīng)用前景。

開(kāi)展帕金森病的臨床前基因治療實(shí)驗(yàn)研究,而GAD基因治療是PD治療的新思路［8～11〗。這種方法不能治愈，但確能改善PD的特征性癥狀。由于外科手術(shù)毀損STN曾是PD的常規(guī)治療手段之一。因此，這種方法如果存在安全等問(wèn)題，還可以對(duì)病人重新實(shí)施手術(shù)治療。同時(shí)應(yīng)該看到,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得的結(jié)果還有一定的局限性,如基因?qū)雽?duì)語(yǔ)言的影響只能從人類臨床實(shí)驗(yàn)中獲得，況且腦有別于其他器官，外源基因整合還可能影響病人整體生物學(xué)行為，也可能改變某些基因的基本功能，其副作用可能像移植研究那樣需要幾年甚至十幾年才能顯現(xiàn)出來(lái)，而且歷史上也有基因治療失敗的例子。這正是因?yàn)槿梭w是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，各個(gè)子系統(tǒng)之間有復(fù)雜的相互關(guān)系。因此，是否規(guī)模開(kāi)展GAD基因治療還需要審慎待之。

專家通過(guò)研究遺傳性帕金森病患者的基因缺失，發(fā)現(xiàn)了引起多巴胺神經(jīng)細(xì)胞死亡的細(xì)胞機(jī)制，多巴胺神經(jīng)細(xì)胞死亡是帕金森病的主要特征?？蒲行〗M發(fā)現(xiàn)，帕金基因在控制神經(jīng)細(xì)胞存活的、被稱為“Akt”的信號(hào)路徑方面發(fā)揮著重要作用，這種作用與過(guò)去人們認(rèn)為帕金基因所發(fā)揮的作用截然不同。有關(guān)研究論文發(fā)表在新出版的《自然細(xì)胞生物學(xué)》雜志上。科學(xué)家最近還發(fā)現(xiàn)，“Akt”的信號(hào)路徑與其他除帕金森病之外的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病也有關(guān)聯(lián)?？蒲行〗M發(fā)現(xiàn)，Akt路徑與帕金基因之間存在相互作用關(guān)系，這暗示著，帕金森病和其他神經(jīng)變性