經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療2019年終盤點(diǎn)(完整版)

經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療2019年終盤點(diǎn)（完整版）盛年不重來(lái),一日難再晨。剛從建國(guó)70周年喜慶中度過(guò)，2020年就已向我們招手。經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜治療仍是目前介入心臟病學(xué)最活躍領(lǐng)域?；厥?019年，經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜治療仍取得諸多進(jìn)展本文對(duì)2019年經(jīng)導(dǎo)管心瓣膜領(lǐng)域的進(jìn)展做一盤點(diǎn)。一、低危患者的TAVR，獲強(qiáng)證據(jù)目前歐美指南已將外科手術(shù)極高危、高危、中危患者列為經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)（TAVR（S樣本數(shù)據(jù)顯示，80%左右外科主動(dòng)脈瓣置換患者為低?；颊撸⊿TS<4分）。是TAVR最標(biāo)群國(guó)病科會(huì)（ACC2019）公布了兩項(xiàng)低?；颊呤荰AVR的重磅研究，引起全世界震撼，這兩項(xiàng)研究同時(shí)有人發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上》。R3研究[1]試驗(yàn)入選1000名患有嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄和低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的患者，隨機(jī)分配經(jīng)股動(dòng)脈TAV（使用球囊擴(kuò)張瓣膜或外科手術(shù)（SAVR）。研究主要終點(diǎn)為年時(shí)的死亡、卒中和再住院構(gòu)成復(fù)合的終點(diǎn)TAVR組和SAVR組基線主要指標(biāo)無(wú)明顯差異，平均年齡為73.±5.8vs73.6±6.1歲，平均胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)險(xiǎn)（STS）評(píng)分為1.90vs19±0.6%，左心室射血分?jǐn)?shù)65.±90%s66.28.6%。1年時(shí)，TAVR的主要終點(diǎn)發(fā)生率低于SAVR組（8.5%vs15.12%，P<0.00TAVR組死亡或致殘性再卒中發(fā)生率低于（s2.9%，P=0.03）。一些其他次要終點(diǎn)包括30天新發(fā)房顫、30天時(shí)腦卒中、生活質(zhì)量評(píng)分等，TAVR組均優(yōu)于SAVR組。起搏器植入率兩者無(wú)明顯差異（6.5%vs4.0%，P=0.0）。總體上可以說(shuō)，本試驗(yàn)中TAVR完勝AR。twk]試驗(yàn)入選1468名患有嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄和低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的患者隨機(jī)分配經(jīng)股動(dòng)脈TAV（使用自膨脹瓣膜tR）或外科手術(shù)（SAVR）。研究主要終點(diǎn)為年時(shí)的死亡或致殘性卒中構(gòu)成復(fù)合的終點(diǎn)TAVR組和SAVR組基線主要指標(biāo)無(wú)明顯差異，平均年齡為74.1±5.8vs73.6±5.9歲，平均胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)險(xiǎn)（STS）評(píng)分為1.9±0.7%vs1.9±0.7%，左心室射血分?jǐn)?shù)61.7±7.9%s61.9±7.7%。研究公布時(shí)TAVR組432例完成年隨訪，72例完成年隨訪，SAVR組352例完成年隨訪，65例完成12月隨訪。兩者中期隨訪時(shí)間為12.2C9，兩組主要終點(diǎn)無(wú)明顯差異（5.3%vs6.7%）。一些其他次要終點(diǎn)包括天新發(fā)房顫30天時(shí)腦卒中0天死亡率等TAVR組均優(yōu)于R組。起搏器植入率TAVR組高于R組兩者無(wú)明顯差異（17.4%vs6.1%，P=0.09）。該研究結(jié)果顯示，在外科手術(shù)低危患者中，使用自膨脹瓣膜tR行TR于R由于相當(dāng)部分患者未完成隨訪故研究未能體現(xiàn)TAVR的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。基于以上兩個(gè)研究，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐盟認(rèn)證體系相繼擴(kuò)大了TAVR的適應(yīng)證TAVR可用于外科手術(shù)低危的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者，低危即死亡風(fēng)險(xiǎn)較低或手術(shù)相關(guān)的主要并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低。至此，TAVR的適應(yīng)證已經(jīng)覆蓋了整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)范圍，包括不適合手術(shù)的患者高危和中?；颊咭约暗臀；颊逺r-TAVR的理念已經(jīng)邁出最堅(jiān)實(shí)的一步獲批的經(jīng)導(dǎo)管瓣膜包括n3Sapien3aet和O。此前，裝置僅被批準(zhǔn)用于中、高?；颊?。二、自膨瓣和球擴(kuò)瓣，孰優(yōu)孰劣？2019年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)（AHA）會(huì)上，來(lái)自法國(guó)里爾大學(xué)附屬醫(yī)院的cne教授為大家揭曉了FRANCE-TAVI傾向匹配比較的最新進(jìn)展[3]。結(jié)果顯示：與球囊擴(kuò)張瓣（BE-THV）相比，自膨脹瓣膜（SE-THV）治療主動(dòng)脈瓣狹窄患者，瓣周漏和/或住院死亡率風(fēng)險(xiǎn)更高，2年死亡率風(fēng)險(xiǎn)更高研究入選2013年月至2015年12月法國(guó)TAVI全國(guó)注冊(cè)中心共有12141名患者接受BE-THV（愛(ài)德華，n=8038）或SE-TH（美敦力n=4103）（AS3910例接受BE-THV治療的患者與3910例接受SE-THV治療的患者通過(guò)基于25個(gè)臨床、解剖和過(guò)程變量（包括MDCT測(cè)量的主動(dòng)脈環(huán)尺寸、植入途徑和麻醉類型）和手術(shù)日期（3個(gè)月內(nèi)）的傾向性評(píng)分，進(jìn)行1:1配對(duì)。首要終點(diǎn)是瓣周漏≥中度和/或住院死亡率的發(fā)生第二個(gè)主要終點(diǎn)是2年全因與BE-TH（11.9SE-TH（19.8生率顯著升（匹配RR=1.6795%CI:1.46-1.89P＜0.000在SE-THV患者中，主要終點(diǎn)的組成部分發(fā)生率也較高：瓣周漏≥中度（15.5%VS.8.3%匹配RR=1.86I.918P＜0.000住院死亡（5.6%VS.4.2，匹配RR=1.33；95%CI1.06-1.6，P=0.01）。隨訪期間，SE-THV患者個(gè)月死亡率和高于BE-THV患者（29.8%vs26.6%；，P=0.00）出現(xiàn)全因死亡。結(jié)果在主要亞組中一致，包括：年齡、性別、糖尿病、手術(shù)前AR狀態(tài)、手術(shù)前MR狀態(tài)、主動(dòng)脈環(huán)尺寸、植入途徑、干預(yù)年份。在傾向得分校正隊(duì)列和敏感性分析中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。這是迄今為止最大的一項(xiàng)(n=比較-V和BE-THV在治療性主動(dòng)脈瓣狹窄方面患者研究與V相比SE-THV增加了出院時(shí)瓣周漏風(fēng)險(xiǎn)、住院死亡率、2年死亡率。在多變量調(diào)整包括瓣周漏嚴(yán)重程度和其他圍手術(shù)期事件后，SE-THV仍然存在更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果表明，這兩種廣泛使用的THV設(shè)計(jì)可能并不會(huì)達(dá)到相同的臨床結(jié)果?？偟膩?lái)說(shuō)本研究強(qiáng)烈建議開展一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)比較SE-THV和BE-THV對(duì)全因死亡率的影響。三、繼發(fā)性MR介入治療，爭(zhēng)議持續(xù)二尖瓣返流可分為退行性（DMR）及功能性（FMR）兩種，作為介入二尖瓣瓣葉修復(fù)的先驅(qū)產(chǎn)品雅培公司生產(chǎn)的MitraClip介入緣對(duì)緣修復(fù)裝置已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療高?；颊咄诵行远獍攴戳鳎瑯覧dwards生命科學(xué)公司生產(chǎn)的PASCAL系統(tǒng)也在歐洲成功上市。在二尖瓣領(lǐng)域，更大的人群為FMR，研究數(shù)據(jù)顯示在晚期心衰患者有高達(dá)1/4合FMR，驗(yàn)證MitraClip對(duì)FMR治療效果是一個(gè)重要的臨床課題，引起全球眾多心血管醫(yī)師關(guān)注2018年公布的MITRA-FR研究和COAPT研究為針對(duì)這一問(wèn)題的兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究其結(jié)果截然相反引發(fā)爭(zhēng)議2019年MITRA-FR研究2年隨訪結(jié)果和COAPT研究年隨訪結(jié)果公布，兩者結(jié)論仍然是不同，爭(zhēng)議還在持續(xù)[4-5]。MITRA-FR研究入選了2013年12月-2017年5月在法國(guó)37個(gè)中心診治的304例繼發(fā)性重度MR患者，患者1:1隨機(jī)分到介入治療組（MitraClip藥療藥長(zhǎng)研在C9公布，首要終點(diǎn)為24個(gè)月內(nèi)死亡或者首次非計(jì)劃心衰住院發(fā)生率。介入治療組平均年齡為70.1±10.1歲，藥物治療組為70.6±9.9歲。介入治療組左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為33.3±6.5%，藥物治療組為32.9±6.7%。兩組之間在以上的基線特征上無(wú)差異。2年時(shí)主要終點(diǎn)：2年全因死亡率或首次非計(jì)劃心衰再住院率介入組為64.2%藥物治療組為68.6%無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。次要終點(diǎn)也無(wú)差異：全因死亡率：介入組vs藥物組（33.9%vs%，R9心血管死亡率介入組vs藥物（3%s%，9）；非計(jì)劃心衰再住院：介入組vs藥物組（58.7%vs63.5%，HR1.03）；主要心血管不良事件：介入組vs藥物組（66.1%vs68.6%，HR1.09）。COAPT研究年隨訪結(jié)果在TCT2019公布。該研究是開放標(biāo)簽、平行對(duì)照的多中心臨床研究，共計(jì)納入614名心力衰竭合并有二尖瓣中-（3+（4+（GDMT）后仍有心衰癥狀的患者。所有患者按1:1比例隨機(jī)分組，分別給予最大耐受劑量的優(yōu)化藥物治（GDMTN=302或者在優(yōu)化藥物治療的基礎(chǔ)上（MitraClip+GDMTN=31（ITT）獨(dú)GDMT組的年隨訪結(jié)果相比MitraClip+GDMT組全因死亡及心衰住院率均顯著減低（88.1%VS.58.8%，P<0.001））。同時(shí)在隨訪過(guò)程中，單獨(dú)GDMT組312名患者中有58名患者進(jìn)行了治療策略轉(zhuǎn)換其中人在兩年內(nèi)接受了MitraClip治療而53人在24至個(gè)月內(nèi)接受了MitraClip治療組間轉(zhuǎn)換接受了MitraClip的患者與單獨(dú)GDMT組相比仍有獲益：全因死亡率及心衰住院率均顯著降低?；谠撗芯拷Y(jié)果，2019年月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)MitraClip用于FMR。2019年月歐洲介入專家共識(shí)（PCR/EAPCI，EurHeartJ2019April21.doi:10.1093/eurheartj/ehz222.），在分析對(duì)比了MITRA-FR研究和CT研究結(jié)果后，仍然將在接受最佳藥物治療心衰癥狀仍控制不佳患者列為MitraClip的適應(yīng)證（IIb）。值得一提的是，鑒于Clip產(chǎn)品治療FMR良好的效果及安全性，目前正在進(jìn)行的兩項(xiàng)介入二尖瓣臨床研究（AbbottSummitTrial及MedtronicApollo研究）均將MitraClip納入FMR治療的對(duì)照組進(jìn)一步證實(shí)了MitraClip在治療FMR顯示的極佳的安全性及可靠性。四、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換，逐現(xiàn)曙光二尖瓣疾病病因及解剖病變具有多樣性，因此，一般來(lái)說(shuō)一種經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械只能治療一種類型或者一定范圍的二尖瓣反流。而經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換（TMVR）理論上可提供了一個(gè)具有通用性、覆蓋所有類型二尖治時(shí)底反TMVR理念一經(jīng)提起就引起諸多研發(fā)企業(yè)和醫(yī)生的興趣自2012年第一例TMVR成功進(jìn)行人類植入以來(lái)，許多的瓣膜被陸續(xù)設(shè)計(jì)出來(lái)，前仆后繼的進(jìn)入人體試驗(yàn)驗(yàn)證。然而，該技術(shù)方向比我們起初預(yù)估的要復(fù)雜得多。就目前而（LVOTO等技術(shù)難點(diǎn)，而植入瓣膜遠(yuǎn)期對(duì)心功能影響如何尚未得到驗(yàn)證。但是，雖然TMVR數(shù)款瓣膜發(fā)展較快，從目前表現(xiàn)來(lái)看，給該領(lǐng)域帶來(lái)了曙光。目前臨床數(shù)據(jù)最好的、走在最前面的兩款瓣膜分別為美敦力的Intrepid和雅培的Tendyne，均有超過(guò)200例的植入，且均正在進(jìn)行pivotal研究2018年底Intrepid開啟了其全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究——Apollo（NCT03242642）入1300多例患者的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究，包括了可以外科手術(shù)的1：1隨機(jī)對(duì)照研究以及不能外科手術(shù)的高危單臂組研究，目前研究正在穩(wěn)步推動(dòng)Intrepid瓣膜目前已經(jīng)進(jìn)行改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)了部分可回收功能，提高了手術(shù)安全性。同時(shí)，CTA評(píng)估理論的完善，尤其是運(yùn)用4D-CT對(duì)瓣膜植入后左心室流出道梗阻預(yù)測(cè)，不同于傳統(tǒng)的分析收縮末期模擬瓣膜植入后Neo-LVOT的方式，基于超聲及4D-MRI血流評(píng)價(jià)結(jié)果，左心射血主要在收縮早期及中期，Intrepid的Apollo研究將Neo-LVOT預(yù)測(cè)期提前，選擇收縮早期或者中期（或全周期平均值）測(cè)量模擬瓣膜植入后的LVOTApollo研究中Intrepid瓣膜開始成功納入二尖瓣瓣環(huán)鈣化的患者（MAC。2019年的TT會(huì)議上來(lái)自哥倫比亞大學(xué)的Marnn教授公布了最新的Apollo研究進(jìn)展，目前該研究進(jìn)展較為順利，已經(jīng)納入180例患者，最初51例患者的天死亡率僅為2%。雅培醫(yī)療的Tendyne瓣膜也是目前臨床數(shù)據(jù)較多的瓣膜。在其全球首100例隊(duì)列研究中[6]平均年齡75.4±8.1歲69%男性6%有嚴(yán)重心力衰竭癥狀，平均射血分?jǐn)?shù)為46.4±9.6%，STS評(píng)分為7.8±5.7%。無(wú)術(shù)中死亡，1例心尖大出血，無(wú)急性轉(zhuǎn)手術(shù)或體外循環(huán)。技術(shù)成功率為%。30天死亡率和中風(fēng)率分別為%和%。1年生存率為72.4%，其中84.6%的死亡是由心臟原因引起的。在幸存者中88.5%為紐約心臟協(xié)會(huì)功能I/II級(jí)，6分鐘步行距離（p<0.0001）和生活質(zhì)量均得到改善（p=0.011最新研究還顯示Tendyne瓣膜對(duì)二尖瓣瓣環(huán)鈣化的患者（MA也全的[7]2018年年初，Tendyne瓣膜也啟動(dòng)了其計(jì)劃樣本量高達(dá)1010例的全球多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究Summit研究，目前已入選60例患者。國(guó)內(nèi)，上海紐脈醫(yī)療科技有限公司研發(fā)的介入二尖瓣Mi-thos于2019年月成功于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院成功完成首例植入，并正在進(jìn)行探索性臨床試驗(yàn)令人更為鼓舞的是目前數(shù)款TMVR瓣膜已實(shí)現(xiàn)經(jīng)皮（靜-房間隔途徑）植入（M3、CardioValve、Cephea’s、Cassion、HighlifEvoque期以Edward公司的M3瓣膜目前進(jìn)展最快2019年TCT報(bào)道已完成45例病例，手術(shù)成功率為88.9%。五、經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣治療，漸有成長(zhǎng)三尖瓣疾病相對(duì)少見(jiàn)，多為繼發(fā)性，起病較為隱匿，往往夾雜在其他心臟疾病中，容易被忽略，故三尖瓣也被稱之為“被遺忘的瓣膜”（）。然而，三尖瓣疾病并非沒(méi)有臨床意義，并非對(duì)人體沒(méi)有影響，而是因?yàn)榧韧委熓侄屋^為有限，效果欠佳而未被重視。外科手術(shù)是目前TR最主要治療手段，但其具有創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、死亡率高等缺陷。因此，臨床亟需研發(fā)出創(chuàng)傷小、效果好的治療手段。目前，經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣治療已成為最有希望解決以上臨床問(wèn)題的熱門方向。目前，Mitraclip系統(tǒng)Mitralign系統(tǒng)PASCAL、CardiobandFORMA修復(fù)系統(tǒng)等系統(tǒng)相繼被應(yīng)用到人體，治療三尖瓣反流，取得一定療效，但所積累病例量仍較少LuX-Valve為寧波健世生物科技有限公司和海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院合作研發(fā)的經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換裝置，經(jīng)右心房入路植入。其不同采用非徑向力支撐設(shè)計(jì)理念，以及基于室間隔錨定及前瓣夾持過(guò)：納入患者術(shù)前均存在極重度三尖瓣反流及右心功能不全，多位患者伴隨肝腎功能衰竭，均為傳統(tǒng)手術(shù)極高?；蚪苫颊週uX-Valve置入手術(shù)成功率100%后TR（4+為（1+/0無(wú)III°AVRCA損傷等瓣膜相關(guān)并發(fā)癥LuX-Valve及其相關(guān)研究在2019年國(guó)內(nèi)外諸多會(huì)議上進(jìn)行報(bào)道，引起關(guān)注。此外，2019年月東方心臟會(huì)議期間，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士團(tuán)隊(duì)完成亞洲首例經(jīng)股靜脈異位三尖瓣植入（heterotopicleimplantation,CAVI），使用的是TricValve瓣膜。六、國(guó)內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療，風(fēng)起云涌2019年，是國(guó)內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療快速發(fā)展的一年，特別是TAVR在國(guó)內(nèi)推廣非常迅速許多醫(yī)院陸續(xù)開展了TAVR術(shù)而已開展TAVR手術(shù)中心，手術(shù)量明顯上升。目前，中國(guó)大陸已經(jīng)完成了近3000例TAVR，應(yīng)用的瓣膜有種大約有150家醫(yī)院開展了TAVR手術(shù)累積開展100例TAVI以上