冷球蛋白血癥腎損害

關(guān)于冷球蛋白血癥腎損害第1頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三

冷球蛋白(cryoglobulin)是指血漿溫度降至4～20℃時，發(fā)生沉淀或膠凍狀，溫度回升到37℃時，又溶解的一類球蛋白。正常血清僅含微量的冷球蛋白，當其濃度超過100mg/L時，稱為冷球蛋白血癥。第2頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三

血清冷球蛋白增高者伴有腎小球病變，稱之為冷球蛋白血癥腎損害第3頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三1.冷球蛋白血癥的基本類型分為3種：

(1)單克隆型冷球蛋白血癥(Ⅰ型)：免疫球蛋白中以IgM為最多見，依次為IgG、IgA及輕鏈蛋白。常見于多發(fā)性骨髓瘤及原發(fā)性巨球蛋白血癥(占50%)，其他淋巴細胞增生性疾病及少數(shù)自身免疫性疾病(占25%)，原發(fā)性冷球蛋白血癥約占25%。這型最常見于造血系統(tǒng)的惡性疾病?；颊哐邪准毎嫈?shù)會錯誤的增加，這是因為大聚合物的形成。在37℃時紅細胞沉降率比在室溫下快。C4的濃度比C3明顯降低。第4頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三(2)單克隆－多克隆型冷球蛋白血癥(Ⅱ型)：血清中含有一種單克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性，此種單克隆免疫球蛋白多為IgM，其次為IgG及IgA，故構(gòu)成IgM-IgG型、IgG-IgG及IgA-IgG型免疫復合物。多見于多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥及其他淋巴細胞增生性疾病(60%～70%)，自身免疫性疾病(30%)及原發(fā)性冷球蛋白血癥者占10%。這型常與腎小球疾病、感染性疾病(病毒或細菌，特別是丙型肝炎病毒)有關(guān)。據(jù)估計，50%～75%的患者有潛在的丙型肝炎病毒感染。第5頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三(3)多克隆型冷球蛋白血癥(Ⅲ型)：血清中含有兩種或以上的克隆Ig，構(gòu)成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等復合物。多見于慢性感染(如HCV感染)及自身免疫性疾病(30%～50%)，淋巴細胞增生性疾病(10%～15%)，原發(fā)性冷球蛋白血癥者占40%。Abrahamian等經(jīng)病例對照分析發(fā)現(xiàn)，HCV陽性的肝移植者，20%合并有Ⅲ型冷球蛋白血癥，臨床常見有紫癜和腎小球腎炎，病理為膜增生性腎小球腎炎。第6頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三冷球蛋白血癥的臨床表現(xiàn)(1)原發(fā)性冷球蛋白血癥以青年人及中年人為多見，女性較男性略多。當患者遇寒冷體表溫度降低，肢端血管中的冷球蛋白發(fā)生沉淀或呈膠凍狀，堵塞了毛細血管，并使血管壁發(fā)生缺血性壞死及血管痙攣，皮膚出現(xiàn)紫癜及寒冷性蕁麻疹為最多見，部分病人可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。病人可有關(guān)節(jié)痛、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、周圍神經(jīng)炎(如感覺異常及麻木)及血管炎綜合征等。個別患者可有冷球蛋白血癥性小腿潰瘍，主要是由于皮膚的血管炎所致。第7頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三(2)腎損害的臨床表現(xiàn)：急性腎損害多見于Ⅲ型冷球蛋白血癥，癥狀似急性腎小球腎炎，部分病人呈急性腎功能衰竭。慢性腎損害多見于Ⅱ型冷球蛋白血癥，以持續(xù)性無癥狀性蛋白尿和血尿及腎病綜合征為主要表現(xiàn)。有不同程度的腎功能減退，后期發(fā)展至慢性尿毒癥。第8頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三疾病病因主要原因是由于在寒冷條件下，多種疾病患者的循環(huán)中會出現(xiàn)異常的免疫球蛋白，包括SLE、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎、系統(tǒng)性血管炎、白血病、丙型肝炎和其他急性和慢性的感染、巨球蛋白血癥和多發(fā)性骨髓瘤。引起腎小球腎炎發(fā)展的因素有賴于冷球蛋白的活性，而皮膚血管炎需要冷球蛋白和類風濕因子的活性。這提示皮膚和腎臟血管炎具有不同的發(fā)病機制。但共同的特點是在寒冷條件刺激下免疫球蛋白凝固并沉積于全身中小血管而引發(fā)血管炎性疾病。第9頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三病理生理冷球蛋白血癥主要是由于循環(huán)免疫復合物和補體在全身中小血管的沉積所致的血管炎。原發(fā)性冷球蛋白血癥Ⅱ型和Ⅲ型的腎病變發(fā)生率較高，尤其是Ⅱ型更常見。這些冷球蛋白多數(shù)為抗原抗體復合物，隨血流到達腎臟，沉積于腎小球毛細血管壁，激活補體引起一系列炎癥反應(yīng)。其發(fā)病機制與免疫復合物腎小球腎炎相似。如果循環(huán)中冷球蛋白濃度超過1g/dl，腎臟疾病是十分常見的。第10頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三診斷首先應(yīng)肯定血中冷球蛋白是否增高，作出冷球蛋白血癥的診斷，臨床上出現(xiàn)皮膚紫癜及蕁麻疹，或有雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)痛，肝、脾、淋巴結(jié)腫大及周圍性神經(jīng)炎等表現(xiàn)，可確定冷球蛋白血癥診斷。之后，可進一步作出分型；結(jié)合臨床及化驗查明病因，再作出原發(fā)性和繼發(fā)性冷球蛋白血癥的診斷。如伴有腎損害，應(yīng)結(jié)合實驗室檢查結(jié)果及腎活檢情況診斷本病。第11頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三實驗室檢查1.血清蛋白電泳γ球蛋白增高，免疫球蛋白(尤其是IgG、IgM)增高，類風濕因子陽性，C3降低及血沉增快。2.冷球蛋白測定根據(jù)冷球蛋白在4℃沉淀，25～30℃聚合，37℃溶解的特性，以EDTA或草酸鈉抗凝，用37℃注射器取血，經(jīng)離心沉淀后分離血漿，加少量疊氨鈉防腐，將血漿分裝入2支Wintrobe分血管中，測定管置4℃冰箱中，對照管置37℃暖箱中，置72h，測定管出現(xiàn)沉淀而對照管無沉淀為陽性。再將冷沉淀物中的冷球蛋白作定量測定。第12頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三腎臟病理1.光學顯微鏡發(fā)生急性腎功能衰竭的本病患者，腎臟活檢光學顯微鏡下，通常發(fā)現(xiàn)一些腎小球內(nèi)有廣泛的毛細血管增生或腎小球毛細血管損害伴新月體形成大量的內(nèi)皮下沉積物以及大而圓的管腔內(nèi)血栓。這些血栓為大的內(nèi)皮下沉積物，或是冷球蛋白在管腔內(nèi)的沉積，有時候在單核細胞內(nèi)沉積。通過非特異性酯酶染色發(fā)現(xiàn)，這些損害在這些細胞內(nèi)是很常見的。1/3的腎臟活檢標本可見明顯的血管炎。第13頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三2.免疫熒光顯微鏡可發(fā)現(xiàn)在毛細血管壁、腎小球膜的顆粒狀沉積物和管腔內(nèi)的C3、IgG和IgM團塊狀沉積物，這些沉積物在免疫學上與循環(huán)中的冷球蛋白相似。3.電子顯微鏡可以發(fā)現(xiàn)在毛細血管壁的大塊沉積物和晶狀結(jié)構(gòu)的電子密度沉積物。第14頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三治療方案1.治療原則異常蛋白血癥的處理，主要是治療基礎(chǔ)疾病，減少血漿球蛋白濃度，降低血液黏滯度，減輕腎臟受損，同時避免加重腎損害的因素和治療伴發(fā)的腎臟病。良性單克隆球蛋白病無特異療法。巨球蛋白血癥早期，癥狀輕微或病情穩(wěn)定，發(fā)展緩慢者可不予治療，但要長期隨訪，若癥狀明顯、貧血、出血、肝脾淋巴結(jié)腫大、血黏度過高，則予以免疫抑制劑或青霉胺化療。表現(xiàn)為高黏血癥者，可補液稀釋、活血化瘀，血黏度過高者，可進行血漿置換或血漿去除術(shù)。腎臟病的治療與原發(fā)性腎小球疾病大致相同。第15頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三2.治療方案(1)基礎(chǔ)疾病的治療：如繼發(fā)于癌腫、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、自身免疫性疾病或感染等，則給予相應(yīng)的治療，以降低血漿球蛋白濃度，緩解臨床癥狀，減輕腎臟損害和改善腎功能。第16頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三(2)避免加重腎損害的因素：在治療異常蛋白血癥時，要防止脫水，保持充分的細胞外液；忌用X線造影劑、氨基糖苷類抗生素、非甾體類消炎藥。感染時選用無腎毒的抗生素。化療時細胞大量破壞，血尿酸增高會加劇腎損害，可用別嘌醇(Allopurinol)50mg/次，3次/d，以抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸的生成；用時口服碳酸氫鈉1g/次，3次/d，堿化尿液。第17頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三(3)高黏滯血癥的治療：異常蛋白血癥引起的高黏滯血癥，血黏度2～4時多無癥狀，5～8時常出現(xiàn)癥狀，當血黏度8～10時幾乎都有癥狀。應(yīng)鼓勵病人多飲水，必要時給予靜脈補液，保持充分的細胞外液。低分子右旋糖酐具有降低血黏度的作用，可單獨靜脈輸入以稀釋血漿蛋白濃度、減少血細胞和血小板聚集作用，使血黏度減低。也可在5%葡萄糖液或低分子右旋糖酐中加入復方丹參注射液，以活血化瘀。血粘度過高時，應(yīng)進行血漿置換(Plasmaphersis)或血漿去除術(shù)，此療法可迅速清除血中過多的球蛋白，降低血液黏度。第18頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三4)化療：①烷化劑：A.苯丁酸氮芥(瘤可寧，CB1348)是治療巨球蛋白血癥的首選藥物，可阻抑巨球蛋白合成，有效率達40%～60%。6～12mg/d，持續(xù)2～4周，嗣后改為維持量2～6mg/d，維持用藥時間需根據(jù)病情，一般數(shù)年，至少3個月，劑量切忌過大，以避免導致骨髓抑制。B.環(huán)磷酰胺(CTX)150～200mg/d，分3次口服。C.美法侖（苯丙氨酸氮芥）(Melphalan)8～12mg/d分次口服，1周后改2mg/d維持，以白細胞不低于3×109/L為宜。第19頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三②青霉胺(D-Penicillamine)：本品為青霉素的代謝產(chǎn)物，含有巰基的氨基酸與球蛋白螯合成SH-SS，使巨球蛋白二硫鏈斷裂，破壞IgG和IgM，從而抑制巨球蛋白的生成，同時減少因紅細胞膜上圍繞多量蛋白質(zhì)形成緡錢狀的聚集，促使血漿黏稠度降低。用法：200～400mg/d，分次空腹口服，可漸增至1g/d，癥狀緩解后減至維持量0.125～0.25g/d，用前做青霉素皮試。本品能與體內(nèi)必需微量元素銅絡(luò)合，使尿銅排出增加，長期服用會發(fā)生低銅血癥；此外有腎毒性，可引起蛋白尿，應(yīng)注意。第20頁，講稿