分子病與遺傳性酶病

conceptionmoleculardisease：由于基因突變導(dǎo)致(dǎozhì)蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，從而引起機(jī)體一系列病理變化，并產(chǎn)生功能障礙的一類疾病稱分子病。inbornerrormetabolism：先天性代謝差錯病。第一頁，共六十九頁。1精選pptSorts①hemoglobinopathy；②abnormalplasmaprotein；③abnormalenzyme;④immunodeficiency;⑤receptordisease;⑥membraneproteindisease。第二頁，共六十九頁。2精選ppt第一節(jié)Hemoglobinopathy第三頁，共六十九頁。3精選pptHemoglobinopathy血紅蛋白(xuèhóngdànbái)病指由于hemoglobin(Hb)合成異常而引起的疾病。分為：1.Abnormalhemoglobin:珠蛋白基因異常而導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)與功能異常。2.thalassemia：又稱珠蛋白生成障礙性貧血，珠蛋白基因缺失或缺陷(quēxiàn)導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成速率降低。種類多，攜帶者多（1億）第四頁，共六十九頁。4精選ppt一、血紅蛋白(xuèhóngdànbái)珠蛋白血紅蛋白(xuèhóngdànbái)第五頁，共六十九頁。5精選ppt(1)類α珠蛋白基因簇：ζΨζΨα1α2α1胚胎(pēitāi)期胎兒和成人期位于16p13.33~16p13.11，α1和α2編碼(biānmǎ)2條α珠蛋白鏈，ζ基因編碼ζ珠蛋白鏈(僅胚胎期)，Ψ為假基因(pseudogene)，不編碼蛋白。Ψ:psi,23;ζ:zeta,6;ε:epsilon,5;δ:sigma,18;第六頁，共六十九頁。6精選ppt(2)類β珠蛋白基因簇：

εGγAγΨβ1δβ胚胎(pēitāi)期胎兒期成人期位于(wèiyú)11p15.5只有1個β珠蛋白基因(β)。除Ψβ1外，分別編碼ε珠蛋白鏈、γ珠蛋白鏈，δ珠蛋白鏈和β珠蛋白鏈。第七頁，共六十九頁。7精選ppt(3)類α與β珠蛋白基因簇：ζΨζΨα1α2α1胚胎(pēitāi)期胎兒和成人期

εGγAγΨβ1δβ胚胎(pēitāi)期胎兒期成人期第八頁，共六十九頁。8精選ppt人體(réntǐ)發(fā)育過程中血紅蛋白的演變胚胎(pēitāi)期出生出生后εδβγζα第九頁，共六十九頁。9精選ppt二.血紅蛋白(xuèhóngdànbái)變異第十頁，共六十九頁。10精選ppt（一）血紅蛋白(xuèhóngdànbái)變異體第十一頁，共六十九頁。11精選ppt(1)單個堿基置換：β6的GAGDNA突變?yōu)镚TGDNA，使GAGmRNA(谷)變成GUGmRNA(纈)，形成HbS(鐮狀細(xì)胞貧血病)；β145由UAU(酪)→UAA(終止(zhōngzhǐ)密碼)無義突變形成HbMckees-Rock病。第十二頁，共六十九頁。12精選ppt(2)終止(zhōngzhǐ)密碼突變：如α142由UAA(終止密碼(mìmǎ))→CAA(谷氨酰胺)突變形成HbConstantSpring病。第十三頁，共六十九頁。13精選ppt(3)移碼突變(tūbiàn)：如α139的AAA或AAG缺失一個A或G,便使α147上出現(xiàn)(chūxiàn)新的終止密碼(UAG)，造成α鏈增加了5個氨基酸，可形成HbWayne病。第十四頁，共六十九頁。14精選ppt(4)整碼突變(tūbiàn)：如α116插入3個與α117~α119相同的密碼子(苯丙-蘇-脯)，肽鏈上出現(xiàn)重復(fù)順序(shùnxù)，可形成HbGrady??；β91~β95缺失5個密碼子，將導(dǎo)致HbGumHiu病。第十五頁，共六十九頁。15精選ppt(5)融合(rónghé)基因(fusiongene)：如HbLepore和Hbanti-Lepore病。2條β鏈錯誤聯(lián)會交換(jiāohuàn)形成融合基因一條鏈缺失δ和β基因而被δβ融合基因替代(HbLepore)；另一條鏈在δ和β基因之間多出δβ融合基因(Hbanti-Lepore)。第十六頁，共六十九頁。16精選ppt(5)融合(rónghé)基因(fusiongene)：δδββδδβββδ第十七頁，共六十九頁。17精選ppt（二）異常(yìcháng)血紅蛋白病第十八頁，共六十九頁。18精選ppt1.SickleCellanemia，HbS第十九頁，共六十九頁。19精選ppt(1)HbS臨床表現(xiàn)：阻塞微循環(huán)引起局部缺血缺氧甚或壞死，產(chǎn)生痛性危象(腹痛、關(guān)節(jié)痛等)，可導(dǎo)致肝、腎、神經(jīng)等不同器官的病變。同時，鐮變紅細(xì)胞的細(xì)胞膜易受損破裂(pòl(fā)iè)，可導(dǎo)致進(jìn)行性溶血性貧血?；颊叨嘣诔赡昵八劳觥５诙?，共六十九頁。20精選ppt(2)HbS發(fā)病(fābìng)機(jī)理：β6親水谷氨酸為疏水的纈氨酸替代(tìdài)，使溶解度低高的血紅蛋白變成溶解度低的HbS，其外部出現(xiàn)一疏水區(qū)，在脫氧下形成棒狀，導(dǎo)致紅細(xì)胞鐮變(扭曲成鐮刀狀)而不能通過微循環(huán)；使血液粘滯性增加。第二十一頁，共六十九頁。21精選ppt(3)HbS的基因型與表現(xiàn)型：①純合子HbS/HbS，無正常的HbA，病情嚴(yán)重，為HbS癥；②雜合子HbS/HbA，一般無癥狀，高海拔(3000m)或極度缺氧下才具有鐮狀細(xì)胞(xìbāo)特征；具有雜合子優(yōu)勢(heterozygoteadvantage)，高度抗瘧。第二十二頁，共六十九頁。22精選ppt2、HbC?。ˋR）第二十三頁，共六十九頁。23精選ppt3、HbM病遺傳性高鐵血紅蛋白(xuèhóngdànbái)血癥（AD）：繼發(fā)性紅細(xì)胞增多紫紺第二十四頁，共六十九頁。24精選ppt4、HbBristol不穩(wěn)定血紅蛋白(xuèhóngdànbái)病?。ˋD）：Heinz小體溶血性貧血第二十五頁，共六十九頁。25精選ppt三、珠蛋白生成(shēnɡchénɡ)障礙性貧血又稱地中海貧血(thalassemia)由于珠蛋白基因缺失或突變(tūbiàn)，導(dǎo)致某種珠蛋白鏈的合成速率降低或完全抑制，造成α鏈和非α鏈合成不均衡，引起溶血性貧血。分α地貧和β地貧第二十六頁，共六十九頁。26精選ppt

（一）α地貧常見疾?。ˋD）第二十七頁，共六十九頁。27精選ppt1.α基因突變(jīyīntūbiàn)類型①αA單倍型：2個α基因正常(zhèngcháng)②α0單倍型：2個α基因異常③α+單倍型：1個α基因異常如αT第二十八頁，共六十九頁。28精選ppt2.α地貧的基因型：①純合子：由兩個同種(tónɡzhǒnɡ)單倍型構(gòu)成α0地貧純合子為α0／α0(－－／－－)α+地貧純合子為α+／α+(α－／α－)。②雜合子：由正常單倍型αA與異常單倍型構(gòu)成α0地貧雜合子為αA

／α0(αα／－－)，α+地貧雜合子為αA

／α+(αα／α－)。③雙重雜合子：由兩種異常單倍型構(gòu)成，α0與α+地貧的雙重雜合子為α0/α+(α－/－－)第二十九頁，共六十九頁。29精選ppt3.α地貧常見疾?。ˋD）Bart’s胎兒水腫綜合征:－－/－－，無α鏈,為γ4，胎兒缺氧水腫死。HbH病：α－/－－，α鏈極少，多余β鏈累積形成β4，中度~重度貧血。 輕型(qīnɡxínɡ)(標(biāo)準(zhǔn)型)α地貧：αα／--，α鏈少，間或輕度貧血。靜止型α地貧

:αα／α－，基本正常，無貧血癥狀第三十頁，共六十九頁。30精選ppt（二）β地貧常見疾病(AR)β基因突變類型：βA單倍型：正常的β基因；β0單倍型，β鏈合成(héchéng)完全被抑制β+單倍型；β鏈合成部分被抑制其他單倍型：δβ、βδ和γδβ等融合基因而出現(xiàn)δβ+、δβ0等單倍型。第三十一頁，共六十九頁。31精選ppt（二）β地貧常見疾病(AR)第三十二頁，共六十九頁。32精選ppt（二）β地貧常見疾病(AR)1、重型β地貧（β０地貧）：β鏈合成被完全或大部分抑制，γ、δ鏈合成多，β鏈無或很少α2γ2和α2δ2鏈多過剩α鏈包含體,地中海貧血(pínxuè)面容，溶血性貧血(pínxuè).2、輕型β地貧（β＋地貧）：為βA雜合子，β鏈合成被部分抑制，β鏈較少，輕度不明顯貧血。第三十三頁，共六十九頁。33精選ppt第二節(jié)血漿(xuèjiāng)蛋白病血友病A、B、C第三十四頁，共六十九頁。34精選ppt一、Hemophilia：是一組由凝血因子遺傳性缺陷(凝血因子缺乏)所致凝血過程(guòchéng)障礙的疾病，凝血因子共12種。血友病分A型(甲型)、B型(乙型)和C型(丙型)，另有一種與凝血因子缺陷有關(guān)的血管性假血友病(凝血因子Ⅷ中的vWF因子缺乏)。第三十五頁，共六十九頁。35精選ppt維多利亞(wéiduōlìyà)家族第三十六頁，共六十九頁。36精選ppt（一）HemophiliaA臨床表現(xiàn)是反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止，病情與凝血因子Ⅷ活性相關(guān)(xiāngguān)。Ⅷ（抗血友病球蛋白,AHG)遺傳性缺乏所致，又稱“皇室癥”或“皇家病”。AHG是Ⅷ的3種成分(AHG、Ag和vWF)中的凝血蛋白。呈XR；基因定位Xq28。有150多種突變，多散發(fā)病例。第三十七頁，共六十九頁。37精選ppt（二）HemophiliaBⅨ（血漿(xuèjiāng)凝血活酶成分，PTC)遺傳性缺乏所致，又稱Chrismas病。臨床表現(xiàn)同甲型血友病但發(fā)病率小。XR。PTC基因(Xq27)的變異廣泛(570種)。第三十八頁，共六十九頁。38精選ppt第三節(jié)酶蛋白(dànbái)病遺傳性酶病:由基因突變引起酶活性異常而導(dǎo)致代謝紊亂的機(jī)體功能障礙性疾病，又稱先天性代謝缺陷(inbornerrorsofmetabolism)。酶活性異常包括酶活性的降低(jiàngdī)和增高。遺傳性酶病都有自己的受累酶(遺傳基礎(chǔ)異常的酶)，一般就是缺陷酶。第三十九頁，共六十九頁。39精選ppt一、氨基酸代謝(dàixiè)缺陷：phenylketonuria(PKU)albinismAlcaptonuria第四十頁，共六十九頁。40精選ppt（一）Phenylketonuria(PKU)尿液和汗液(毛發(fā)(máofà)、皮膚和尿)有特殊氣味，毛發(fā)、膚色和虹膜較淺，大腦發(fā)育不良第四十一頁，共六十九頁。41精選ppt1．苯丙酮尿癥的致病機(jī)理(jīlǐ)肝臟(gānzàng)缺乏苯丙氨酸羥化酶（PAH）第四十二頁，共六十九頁。42精選ppt1．致病機(jī)理(jīlǐ)PAH苯丙氨酸

酪氨酸→黑色素

苯丙酮酸→苯酮(苯乳酸(rǔsuān)、苯乙酸)尿臭白化現(xiàn)象(xiànxiàng)影響大腦發(fā)育PAH：苯丙氨酸羥化酶第四十三頁，共六十九頁。43精選ppt2.患者(huànzhě)：苯丙氨酸在血清中積累。結(jié)果：①走旁路形成苯丙酮酸，分解為苯酮(苯乳酸和苯乙酸)。形成尿臭。②過量苯丙氨酸抑制酪氨酸脫羧酶，影響去甲(qùjiǎ)腎上腺素和腎上腺素合成導(dǎo)致黑色素合成減少，出現(xiàn)白化現(xiàn)象。③苯丙氨酸和旁路代謝產(chǎn)物等累積產(chǎn)物抑制L-谷氨酸脫羧酶和5-羥色胺脫羧酶活性，影響γ氨基丁酸和5-羥色胺生成，影響大腦發(fā)育。第四十四頁，共六十九頁。44精選ppt3.遺傳(yíchuán)基礎(chǔ)受累酶基因：PAH基因(12q24)，近200多種突變，大多為單堿基替換。遺傳(yíchuán)方式：AR，發(fā)病率約1/16500。早期飲食療法。第四十五頁，共六十九頁。45精選ppt（二）Albinism第四十六頁，共六十九頁。46精選ppt1、臨床表現(xiàn)

全身皮膚、頭發(fā)、眼缺乏(quēfá)黑色素而皮膚白皙、頭發(fā)淡黃、眼灰藍(lán)羞明、眼球可有震顫，暴露的皮膚易患皮膚癌。第四十七頁，共六十九頁。47精選ppt2、致病機(jī)理(jīlǐ)TYR苯丙氨酸→酪氨酸→黑色素酪氨酸酶(TYR)缺乏(quēfá)使途徑中酪氨酸→黑色素障礙，直接阻斷了黑色素的產(chǎn)生。第四十八頁，共六十九頁。48精選ppt3、遺傳(yíchuán)基礎(chǔ)

具遺傳異質(zhì)性。受累酶基因(jīyīn)：典型患者是TYR基因(1lql4-q21）陰性型；TYR陽性型TYR基因正常，而P基因突變。遺傳方式：AR，發(fā)病率約1/10,000。第四十九頁，共六十九頁。49精選ppt二、糖類(tánɡlèi)代謝缺陷 第五十頁，共六十九頁。50精選ppt（一）半乳糖血癥

半乳糖血癥(galactosemia)有多種亞型(半乳糖血癥Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ等)，由不同(bùtónɡ)的受累酶缺乏所致，其中半乳糖血癥Ⅰ型為典型的半乳糖血癥。第五十一頁，共六十九頁。51精選ppt1．致病機(jī)理(jīlǐ)乳糖代謝：乳糖經(jīng)消化道乳糖酶分解(fēnjiě)產(chǎn)生葡萄糖和半乳糖，半乳糖再通過一系列酶促反應(yīng)形成葡萄糖而被組織利用：乳糖→半乳糖→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖有毒GALTGALK第五十二頁，共六十九頁。52精選ppt(1)半乳糖血癥Ⅰ型：缺乏半乳糖-l-磷酸(línsuān)尿苷轉(zhuǎn)移酶(GALT)催化有毒的半乳糖-1-磷酸與2-磷酸尿苷葡萄糖結(jié)合形成2-磷酸尿苷半乳糖。第五十三頁，共六十九頁。53精選ppt結(jié)果(jiēguǒ)：中間代謝產(chǎn)物半乳糖-1-磷酸在腦、肝、腎內(nèi)累積，可引起肝功能損害(sǔnhài)甚至肝硬化、智力障礙；2-磷酸尿苷半乳糖產(chǎn)量少，使中樞神經(jīng)中腦苷酯少，智力發(fā)育障礙；半乳糖在晶體累積,轉(zhuǎn)為有毒的半乳糖醇，使晶體變性渾濁成白內(nèi)障；在血中積聚，葡萄糖釋出減少而致低血糖癥。第五十四頁，共六十九頁。54精選ppt(2)半乳糖血癥Ⅱ型：缺乏半乳糖激酶(GALK)催化半乳糖形成(xíngchéng)半乳糖-1-磷酸。主要導(dǎo)致過量半乳糖積聚。第五十五頁，共六十九頁。55精選ppt(3)半乳糖血癥Ⅲ型：缺乏2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶催化2-磷酸尿苷半乳糖與2-磷酸尿苷葡萄糖之間相互轉(zhuǎn)化。導(dǎo)致(dǎozhì)途徑中2-磷酸尿苷葡萄糖與2-磷酸尿苷半乳糖含量異常。第五十六頁，共六十九頁。56精選ppt2．遺傳(yíchuán)基礎(chǔ)（AR）：①半乳糖血癥Ⅰ型：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因(jīyīn)(GALT，9q13)。②半乳糖血癥Ⅱ型：半乳糖激酶基因(GALK，17q21-22)。③半乳糖血癥Ⅲ型：2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶基因(1p36-p35)。第五十七頁，共六十九頁。57精選ppt3．臨床表現(xiàn)第五十八頁，共六十九頁。58精選ppt(1)半乳糖血癥Ⅰ型：致病基因純合子(Duarte型除外)的新生兒對乳劑(母乳或牛奶等)有嘔吐、拒食和腹瀉等不良反應(yīng)，周齡后出現(xiàn)黃疽、肝腫大、腹水等肝損害癥狀和體重不增、營養(yǎng)不良及白內(nèi)障，幾月后可見智力發(fā)育障礙(zhàngài)、生長發(fā)育障礙(zhàngài)、血糖低下，終因肝功能衰竭或感染而死亡。癥狀輕者也有肝硬化和白內(nèi)障。第五十九頁，共六十九頁。59精選ppt(2)半乳糖血癥Ⅱ型：臨床表現(xiàn)變化不一，但常見白內(nèi)障，尿內(nèi)有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血糖等癥狀(zhèngzhuàng)有或無，總體病情較Ⅰ型輕。第六十頁，共六十九頁。60精選ppt(3)半乳糖血癥Ⅲ型：臨床表現(xiàn)變化(biànhuà)不一，可無癥狀或類似