早產(chǎn)兒室管膜下-腦室內(nèi)出血并發(fā)癥及預(yù)后研究進(jìn)展

早產(chǎn)兒室管膜下-腦室內(nèi)出血并發(fā)癥及預(yù)后研究進(jìn)展(全文)生發(fā)基質(zhì)-腦室內(nèi)出血(germinalmatrix-intraventricularhemorrhage,GM-IVH)簡稱腦室內(nèi)出血(IVH)，是新生兒顱內(nèi)出血最常見的類型，多見于早產(chǎn)兒。近20年來，IVH的發(fā)生率有下降趨勢，但重度IVH發(fā)生率無明顯降低［1,2］。美國兒童健康和人類發(fā)展研究所大樣本流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，胎齡22?28周、出生體重4?15g早產(chǎn)兒IVH發(fā)生率高達(dá)36%，重度IVH(III度和IV度)發(fā)生率為16%［3］。IVH的發(fā)生與新生兒成熟度直接相關(guān)，隨著新生兒重癥監(jiān)護室(NICU)救治水平的提高，超未成熟兒存活率不斷提高，NICU仍有較多的小早產(chǎn)兒，因此IVH是現(xiàn)代NICU需解決的重要問題°IVH患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率高，重度出血患兒中25%?30%發(fā)生出血后腦積水(posthaemorrhagichydrocephalus,PHH)，發(fā)生PHH的IVH早產(chǎn)兒約40%需行分流手術(shù)等神經(jīng)外科干預(yù)治療，PHH也是導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局的重要原因［4,5］。本文擬對早產(chǎn)兒IVH的預(yù)后進(jìn)行綜述，為新生兒醫(yī)生對該病的認(rèn)識和臨床診斷治療提供依據(jù)。01、IVH病死率和近期預(yù)后IVH預(yù)后不僅與出血嚴(yán)重程度、出血范圍、早產(chǎn)兒胎齡和出生體重等因素相關(guān)，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結(jié)局還與并發(fā)癥發(fā)生情況，如腦室周圍白質(zhì)軟化(periventricularleucomalacia,PVL)PHH及是否需要外科手術(shù)治療等因素有關(guān)。IVH病死率過去20年里，早產(chǎn)兒病死率已顯著下降，但是重度IVH早產(chǎn)兒病死率無顯著降低［6］。美國Christian等⑸進(jìn)行的大樣本回顧性調(diào)查研究共納入20—2010年出生胎齡＜37周早產(chǎn)兒147823例，其中I、II、III度和IV度IVH病死率分別為4%、10%、18%和40%。Bolisetty等⑺在澳大利亞進(jìn)行的多中心雙向性隊列研究共納入1998—24年收治的胎齡23?28周住院早產(chǎn)兒2414例，輕度IVH病死率15%，重度IVH病死率高達(dá)62%。IVH并發(fā)癥IVH可發(fā)生腦室周圍出血性梗死(periventricularhemorrhagicinfarction，PHI)、PVL、出血后腦室擴張(posthemorragicventriculardilatation,PHVD：和PHH等并發(fā)癥。1、PHIPHI與IVH相關(guān)，據(jù)報道PHI患兒中88%同時存在IVH⑻。重度IVH早產(chǎn)兒60%發(fā)生PHI［9］。PHI的發(fā)生機制為IVH后靜脈阻塞導(dǎo)致靜脈性梗死，室管膜下髓靜脈引流入終末靜脈區(qū)域循環(huán)障礙，往往伴有髓靜脈呈"扇形"分布，且多位于近腦室角進(jìn)入終末靜脈處，最常見的神經(jīng)病理表現(xiàn)為損傷部位發(fā)生腦穿通囊腫或小囊腔，部分發(fā)生融合［10］。PHI單側(cè)多見，通常累及頂葉和額葉區(qū)域，約1/4病變累及雙側(cè)，多廣泛分布于腦室周圍白質(zhì)，從額葉到頂枕部區(qū)域。PHI引起運動纖維和白質(zhì)連合纖維軸突損害可導(dǎo)致腦性癱瘓和智力缺陷［11］。2、PVLPVL是早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的重要類型，也是IVH常見并發(fā)癥之一。PVL可分為囊性和彌漫性。囊性PVL在頭顱B超上表現(xiàn)為腦室周圍白質(zhì)低回聲或無回聲區(qū)。彌漫性PVL可表現(xiàn)為腦白質(zhì)彌漫性回聲異?；蚰X室擴張。OzShea等［12］報道的多中心頭顱B超研究納入胎齡＜28周早產(chǎn)兒1064例，結(jié)果顯示IVH早產(chǎn)兒中41%發(fā)生PVL，PVL早產(chǎn)兒中69%同時存在IVH，PVL與IVH顯著相關(guān)(OR=11.31,95%CI7.39?17.31)Logan等［13］進(jìn)行的大樣本研究納入1190例胎齡23?27周早產(chǎn)兒，約22%發(fā)生IVH，其中9%發(fā)生囊性PVL。PVL和PHI不同，通常呈對稱性缺血性損傷，非出血梗死性，可演變成多發(fā)小囊腔，主要累及腦室周圍穿通支動脈末梢供血部位，尤其是靠近側(cè)腦室三角區(qū)的白質(zhì)。但目前尚不清楚IVH是導(dǎo)致PVL的病因之一，還是這兩種疾病具有相同的病理過程而同時發(fā)生。3、PHVD/PHHPHVD是由IVH后腦室周圍白質(zhì)損傷、腦白質(zhì)容積減少或腦脊液循環(huán)通路阻塞所致的腦室擴張，通過神經(jīng)影像檢查可發(fā)現(xiàn)，沒有明顯的臨床表現(xiàn)。Levene指數(shù)又稱腦室指數(shù)，是經(jīng)典的側(cè)腦室測量方法，也是診斷PHVD的重要標(biāo)準(zhǔn)。1981年Levene對273例胎齡27?42周新生兒生后6d內(nèi)進(jìn)行頭顱B超檢查測量側(cè)腦室大小，經(jīng)側(cè)鹵平行于外眥與耳上緣連線做水平切面掃描，正中線至側(cè)腦室體部最寬處側(cè)壁的距離即Levene指數(shù)。由于Levene指數(shù)基于頭顱B超而非在體測量，所以稱為腦室指數(shù)［14］。當(dāng)Levene指數(shù)超過相同校正胎齡人群第97百分位時可診斷為PHVD。重度IVH患兒PHVD發(fā)生率高達(dá)80%［15］。PHVD進(jìn)展可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高的臨床表現(xiàn)，如出現(xiàn)呼吸暫停、嘔吐、肌張力降低或增高、心動過緩、易激惹或反應(yīng)欠佳、前鹵膨隆及顱縫分開等癥狀或體征，頭圍持續(xù)增長每天超過2mm，且頭顱B超有腦室進(jìn)行性增大的表現(xiàn)，Levene指數(shù)超過相同校正胎齡早產(chǎn)兒第97百分位4mm可診斷為PHH［16］。PHH是IVH的嚴(yán)重并發(fā)癥，IVH早產(chǎn)兒PHH發(fā)生率為9%，III度和IV度IVH患兒PHH發(fā)生率分別為21%和37%，PHH患兒約38%需進(jìn)行腦室引流，病死率11%［5,17］。發(fā)生PHVD的IVH早產(chǎn)兒40%不需要干預(yù)，腦室擴張可自行靜止；10%迅速進(jìn)展發(fā)生腦積水；50%腦室擴張持續(xù)、緩慢進(jìn)展（20%經(jīng)過神經(jīng)外科干預(yù)后腦室擴張靜止，30%最終需行分流手術(shù)）。5%自行靜止或經(jīng)神經(jīng)外科干預(yù)后靜止的PHH病例晚期會發(fā)生進(jìn)展。IVH出血量大的患兒可于數(shù)天內(nèi)即發(fā)生PHH，出血量小者PHH在數(shù)周內(nèi)緩慢發(fā)生，為亞急性-慢性腦積水。PHH的發(fā)生機制包括：出血后血凝塊沉積于腦室內(nèi)、Monro孔和中腦導(dǎo)水管等處導(dǎo)致腦脊液循環(huán)通路阻塞;微血栓阻塞蛛網(wǎng)膜顆粒導(dǎo)致腦脊液吸收障礙；血塊分解產(chǎn)物產(chǎn)生化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎，并伴有反應(yīng)性膠質(zhì)增生和纖維化，導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔阻塞，腦脊液循環(huán)通路受阻［18］。此外，早產(chǎn)兒纖溶機制發(fā)育不成熟，如早產(chǎn)兒纖維蛋白溶酶原水平低，纖溶酶原激活抑制劑水平高，提示腦脊液中通過纖維蛋白溶酶原激活介導(dǎo)的纖溶機制尚缺乏，使早產(chǎn)兒發(fā)生IVH后對血凝塊溶解能力較差。轉(zhuǎn)化生長因子。1(transforminggrowthfactor-仇，TGF-01)也可能與PHH形成有關(guān)，其可上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如纖維結(jié)合素和層黏連蛋白)基因的生物活性，參與瘢痕形成。動物實驗研究顯示封閉TGF-仇信號通路可阻止腦積水形成［19］°PHH和IVH后PVL腦白質(zhì)容積減少均可出現(xiàn)腦室擴張。PHH腦室擴張通常迅速進(jìn)展，伴頭圍增大、顱內(nèi)壓升高、腦室前角圓鈍。IVH后PVL腦室擴張通常進(jìn)展緩慢，多不伴頭圍增大和顱內(nèi)壓升高，伴有腦室增大但邊界不規(guī)則。Brouwer等⑴］對IVH后發(fā)生PHH的早產(chǎn)兒校正胎齡足月時評估頭顱MRI時發(fā)現(xiàn)，深部灰質(zhì)體積和小腦體積與未發(fā)生PHVD的早產(chǎn)兒相比顯著減小，腦室明顯增大，頂葉和枕葉白質(zhì)的表觀擴散系數(shù)明顯增加，白質(zhì)損傷發(fā)生率增加。02IVH遠(yuǎn)期預(yù)后（一）輕度IVH遠(yuǎn)期預(yù)后通常認(rèn)為輕度IVH（I度和II度）不增加患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育損害的風(fēng)險，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)輕度IVH患兒神經(jīng)發(fā)育損害風(fēng)險升高。近年來，隨著極低和超低出生體重早產(chǎn)兒存活率提高，對這些患兒的隨訪報道也越來越多。Payne等⑵對輕度IVH早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局進(jìn)行隨訪，共納入26-28年收治的胎齡＜27周早產(chǎn)兒1472例，至校正年齡18-22個月，輕度IVH患兒腦性癱瘓、運動功能、認(rèn)知和語言評分與未發(fā)生出血的患兒相比未顯著增加。Ann等［21］對462例胎齡＜37周發(fā)生輕度IVH的早產(chǎn)兒隨訪至18歲，結(jié)果顯示輕度IVH早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期智力、學(xué)習(xí)能力和行為問題的發(fā)生率與未發(fā)生出血的早產(chǎn)兒相比無顯著異常。法國多中心研究（EPIPAGE）對出生于1997年、胎齡24?32周的早產(chǎn)兒隨訪至5歲，結(jié)果顯示，頭顱B超診斷I度和II度IVH的早產(chǎn)兒腦性癱瘓發(fā)生率分別為8%和11%⑵］。澳大利亞納入1472例胎齡23?28周早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期隨訪研究中，輕度IVH發(fā)生率為21.3%，發(fā)生輕度IVH的早產(chǎn)兒校正年齡2-3歲時，感覺神經(jīng)損害（22%）、發(fā)育落后（7.8%）、腦性癱瘓（10.4%）和耳聾（6%）發(fā)生率均增加，頭顱B超檢查正常的早產(chǎn)兒腦性癱瘓發(fā)生率也較高，達(dá)6.8%⑺。Klebermass-Schrehof等［23］的研究結(jié)果也顯示輕度IVH早產(chǎn)兒腦性癱瘓發(fā)生率高，胎齡＜28周、I度和II度IVH的早產(chǎn)兒腦性癱瘓發(fā)生率分別為33%和55%，胎齡28?32周、I度和I度IVH的早產(chǎn)兒腦性癱瘓發(fā)生率分別為12.5%和23%。腦性癱瘓的發(fā)生可能與囊狀PVL、PHVD及腦白質(zhì)損傷有關(guān)。上述研究結(jié)果不一致的原因可能包括研究對象、評估方法、年代、臨床診療措施不同等。NICU救治技術(shù)的改進(jìn)可能會改善預(yù)后。此外，早期研究僅進(jìn)行頭顱B超檢查，可能未發(fā)現(xiàn)同時存在的腦白質(zhì)病變。因此，需進(jìn)行前瞻性研究，應(yīng)用系列動態(tài)頭顱B超檢查和早期MRI，探討輕度IVH同時伴腦白質(zhì)損傷和小腦損傷的發(fā)生率，以判斷預(yù)后。重度IVH遠(yuǎn)期預(yù)后重度IVH(III度和IV度)遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局較差。研究顯示胎齡23?28周、發(fā)生重度IVH的早產(chǎn)兒校正年齡2-3歲時43%發(fā)生中重度神經(jīng)發(fā)育損害，神經(jīng)發(fā)育落后、腦性癱瘓、耳聾、失明發(fā)生率分別為17.5%、30%、8.6%和2.2%，與未發(fā)生IVH的患兒相比均顯著升高⑺。Merhar等m供納入1998—25年收治的IVH超低出生體重兒166例，隨訪至校正年齡18?22個月，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)V度的IVH患兒平均智力發(fā)育指數(shù)(MDI)58.8，精神運動發(fā)育指數(shù)(PDI)63,神經(jīng)發(fā)育損害風(fēng)險顯著增加(OR=3.5，95%CI1.2?10.4)。Radic等［17］共納入1993—2010年加拿大新斯科舍地區(qū)胎齡20-30周IVH早產(chǎn)兒12例，隨訪至2-3歲時評估神經(jīng)功能。III度IVH發(fā)生腦性癱瘓的比率為18%，V度為39%，與未發(fā)生IVH的患兒(7%)相比均顯著增加°IV度IVH患兒中重度腦性癱瘓的發(fā)生風(fēng)險高達(dá)12%，與未發(fā)生IVH的患兒相比顯著增加。V度IVH患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育異常發(fā)生率高達(dá)42%，平均MDI(77.5土23.4)與未發(fā)生IVH的患兒(97.2土18.8)相比顯著降低。重度IVH神經(jīng)發(fā)育結(jié)局與PHI、PVL、PHVD及分流手術(shù)等因素相關(guān)。1重度IVH合并PHI預(yù)后Davis等［9］共納入26—27年收治的胎齡＜27周重度IVH早產(chǎn)兒353例，隨訪至校正胎齡36周，結(jié)果顯示發(fā)生雙側(cè)IVH且同時存在PHI的患兒神經(jīng)發(fā)育損害（中重度腦性癱瘓，認(rèn)知評分＜70，失明或失聰）發(fā)生率為76%，較不合并PHI的患兒神經(jīng)發(fā)育損害發(fā)生率（48%）顯著升高。Maitre等⑵］研究發(fā)現(xiàn)單側(cè)PHI患兒的運動和認(rèn)知功能評分顯著優(yōu)于雙側(cè)PHI患兒。該項回顧性多中心研究包括了北卡羅琳娜州3個NICU，共納入69例出生體重＜15g、頭顱B超檢查證實有PHI的患兒。隨訪這些患兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，結(jié)果顯示單側(cè)PHI與雙側(cè)PHI患兒相比，平均MDI（82比49）和PDI（53比49）升高，嚴(yán)重腦性癱瘓發(fā)生率較低（OR=0.15，95%CI0.05?0.45）。2重度IVH合并PHVD預(yù)后重度IVH患兒進(jìn)行性PHVD發(fā)生率高達(dá)80%,其中約70%需手術(shù)干預(yù)，32%需永久性腦室-腹腔(ventriculo-peritoneal,V分流手術(shù)，術(shù)后感染發(fā)生率約12%［4］。Holwerda等［26］隨訪25例PHVD早產(chǎn)兒至學(xué)齡期并評價其神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。PHVD早產(chǎn)兒胎齡25?36周(平均28周)，出生體重870?3017g(平均1290g),6?14歲(平均10.3歲)時與對照組相比，總智力指數(shù)(IQ)值較低(P=0.1),語言IQ值較低(P=0.9),注意缺陷發(fā)生率顯著增加(OR=4.03,95%CI0.84?19.2)。PHVD早產(chǎn)兒進(jìn)行手術(shù)干預(yù)與未進(jìn)行手術(shù)干預(yù)的患兒相比總IQ值較低(P=0.048)。需手術(shù)干預(yù)的PHVD患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局較差。Srinivasakumar等［技］對嚴(yán)重IVH后需神經(jīng)外科手術(shù)的PHVD早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育和認(rèn)知功能結(jié)局進(jìn)行研究。共納入發(fā)生重度IVH、胎齡＜34周早產(chǎn)兒173例，隨訪至18?24月齡，結(jié)果顯示重度IVH早產(chǎn)兒80%發(fā)生PHVD，其中約39%進(jìn)展為PHH并需手術(shù)治療，這些病例中59%最終需行VP分流。IVH合并PHVD需手術(shù)的早產(chǎn)兒認(rèn)知、運動和語言綜合評分均明顯低于IVH合并PHVD不需手術(shù)組和IVH未合并PHVD組。PHH神經(jīng)外科手術(shù)治療結(jié)局PHH神經(jīng)外科手術(shù)干預(yù)方法和手術(shù)時機的選擇仍存在爭議。PHH暫時性手術(shù)干預(yù)方法包括腦室儲液囊植入(ventricularreservoir,VR)和腦室帽狀腱膜下分流(ventriculosubgalealshunt,VSGS)術(shù)，后者手術(shù)療效及患兒耐受情況優(yōu)于前者。接受暫時性手術(shù)干預(yù)方法的患兒最終需要VP分流手術(shù)的比例為76%?77%oWang等［27］回顧性研究PHH術(shù)后患兒90例，其中接受VR術(shù)44例，VSGS術(shù)46例。VSGS組患兒與VR組患兒相比，胎齡和出生體重均較低［(30.1±1.9)周比(31.8±2.9)周、(1120±310)g比(1330±370)g,P=0.2、0.4］。VP分流手術(shù)前VSGS組與VR組相比，穿刺引流腦脊液次數(shù)顯著減少［(1.6土1.7)次比(10±8.7)次，P<0.1］，體重增加［(3310±2)g比(2420±630)g,P=0.016］，耐受至最終進(jìn)行VP分流術(shù)的時間延長［(80.8±67.5)d比(48.8±26.4)d,P=0.012］。VSGS組與VR組感染發(fā)生率、最終需進(jìn)行VP分流術(shù)的比例及VP分流相關(guān)感染發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Christian等［28］對PHH患兒的VR手術(shù)預(yù)后進(jìn)行隨訪，共納入91例PHH早產(chǎn)兒，出生體重385-3285g(平均1123±576g)，胎齡22?36周平均27±4周)。50例接受VR手術(shù)，定期穿刺引流腦脊液，90%最終需VP分流術(shù)或腦室-心房(ventriculo-atrial,阱流術(shù)。41例患兒直接行VP/VA分流術(shù)治療。平均隨訪年齡7歲，手術(shù)干預(yù)后PHH患兒病死率10%，初次手術(shù)干預(yù)6個月內(nèi)感染發(fā)生率7%?8%，45%需再次進(jìn)行手術(shù)矯正。腦室外引流(externalventriculardrainageEVD)是PHH在VR術(shù)基礎(chǔ)上外接引流裝置的暫時性手術(shù)干預(yù)方法之一，可控制腦脊液引流速度并清除血塊。Bassan等［29］回顧性研究不同干預(yù)時機對PHH早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的影響。研究納入IVH后發(fā)生PHH、胎齡<30周的早產(chǎn)兒32例，分為早期EVD