兒童原發(fā)性腎病綜合征診療規(guī)范

2013版腎臟風(fēng)濕科診療常規(guī)兒童原發(fā)性腎病綜合征1.ICD編碼N04.9032.定義：原發(fā)性腎病綜合征（PrimaryNephroticSyndrome，PNS）也叫特發(fā)性腎病綜合征（IdiopathicNephroticSyndrome，INS）是指由多種病因引起的腎小球基底膜通透性增高，引起血中大量血漿蛋白從尿中丟失，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和不同程度水腫的一種臨床綜合征，并排除了先天性、繼發(fā)性因素，是兒童時(shí)期常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)疾病之一。3.病因：迄今止PNS的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能的機(jī)制包括腎小球?yàn)V過(guò)膜電荷屏障受損；免疫功能紊亂，腎小球通透因子及血管因子表達(dá)的異常；足細(xì)胞相關(guān)分子的表達(dá)異常；遺傳易感性等。4.入院標(biāo)準(zhǔn)：體檢發(fā)現(xiàn)眼瞼、顏面和四肢水腫，常呈凹陷性，重度水腫常伴有胸水、腹水和陰囊等全身性水腫，尿檢可見(jiàn)大量蛋白尿，臨床擬診腎病綜合征。5.診斷要點(diǎn)：（1）1周內(nèi)3次尿蛋白定性(+++)～(++++)，或隨機(jī)或晨尿尿蛋白／肌酐(mg/mg)≥2.0，24h尿蛋白定量≥50mg/kg；（2）低蛋白血癥，血漿白蛋白低于30g/L；（3）高脂血癥，血漿膽固醇高于5.7mmol/L；（4）不同程度的水腫。診斷原發(fā)性腎病之前應(yīng)當(dāng)排除繼發(fā)性因素。分型（一）臨床分型：（1）單純型腎病:僅有上述表現(xiàn)者；（2）腎炎型腎?。ǚ堑湫湍I?。撼陨媳憩F(xiàn)外。尚具有以下4項(xiàng)之1或多項(xiàng)者：①2周內(nèi)分別3次以上離心尿檢查RBC≥10個(gè)/高倍鏡視野(HPF)，并證實(shí)為腎小球源性血尿者；②反復(fù)或持續(xù)高血壓(血壓超過(guò)同年齡、同性別、同身高的第95百分位)，并除外使用糖皮質(zhì)激素等原因所致；③腎功能受損，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，并排除由于血容量不足等所致；④持續(xù)低補(bǔ)體血癥。（二）按糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素)治療反應(yīng)可分以下3型：（1）激素敏感型NS(Steroid-sensitiveNS，SSNS)：以潑尼松/潑尼松龍足量（2mg/kg/d)或60mg/m2/d)）治療≤4周尿蛋白轉(zhuǎn)陰者。（2）激素耐藥型NS(Steroid-resistantNS，SRNS)：以潑尼松/潑尼松龍足量治療>4周尿蛋白仍陽(yáng)性者。（3）激素依賴型NS(Steroid-dependentNS，SDNS)：指對(duì)激素敏感，但連續(xù)兩次減量或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)者。（三）PNS復(fù)發(fā)與頻復(fù)發(fā)（1）復(fù)發(fā)(Relapse)：連續(xù)3天，晨尿蛋白由陰性轉(zhuǎn)為(+++)或(++++)，或24h尿蛋白定量≥50mg/kg或尿蛋白／肌酐(mg/mg)≥2.0。（2）頻復(fù)發(fā)(Frequentrelapse，F(xiàn)R)：指腎病病程中半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次。6.鑒別診斷：與繼發(fā)性腎病和先天性腎病相鑒別。（一）繼發(fā)性腎病綜合征：指繼發(fā)于具有明確病因（如感染）、全身性系統(tǒng)性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）、或已經(jīng)明確的腎小球疾?。ㄈ珂溓蚓腥竞竽I炎者）。常見(jiàn)病因如下：（1）全身系統(tǒng)性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、過(guò)敏性紫癜、大動(dòng)脈炎、干燥綜合征、皮肌炎、ANCA相關(guān)性血管炎等。（2）感染：細(xì)菌感染：鏈球菌感染后腎炎、結(jié)核；病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、巨細(xì)胞包涵體病毒（CMV）、EB病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）；寄生蟲；先天梅毒等。（3）家族性遺傳性疾?。篈lport綜合征，F(xiàn)abry病，胱氨酸病，鐮狀紅細(xì)胞貧血等。（4）藥物、中毒、過(guò)敏：有機(jī)或無(wú)機(jī)貢、鉍，有機(jī)金、銀、鋰；青霉胺、丙磺舒、海洛因、卡托普利、干擾素-α；蜂蜇、花粉、血清、預(yù)防接種等。（5）代謝性疾病：糖尿病、粘液水腫。（6）腫瘤：Wilm瘤、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)骨髓瘤、癌（結(jié)腸、胃、腎、甲狀腺等）、惡性黑色素瘤等（7）其他：腎移植慢性排異反應(yīng)、惡性腎小球硬化，膀胱輸尿管反流、腎動(dòng)脈狹窄等。（二）先天性腎病綜合征（CongenitalNephroticSyndrome）：通常指生后3個(gè)月內(nèi)發(fā)病的腎病綜合征，根據(jù)病因可為分原發(fā)性(遺傳性)和繼發(fā)性(非遺傳性)。原發(fā)性(primary)因多個(gè)腎小球?yàn)V過(guò)屏障組成蛋白的編碼基因或其他相關(guān)基因突變所致，繼發(fā)性(secondary)多因?qū)m內(nèi)感染或母親疾病等所致(先天性梅毒，CMV感染，風(fēng)疹病毒感染，乙肝病毒感染，母親SLE等)。7.治療措施：治療方案與藥物選擇根據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)（第七版）》（人民衛(wèi)生出版社）、《激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(試行)》(中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組，2009年)。1.糖皮質(zhì)激素治療：可分以下兩個(gè)階段：（1）誘導(dǎo)緩解階段：足量潑尼松(潑尼松龍)60mg/(m2·d)或2mg/(kg·d)(按身高的標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算)，最大劑量80mg/d，先分次口服，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后改為每晨頓服，療程6周。（2）鞏固維持階段：隔日晨頓服1.5mg/kg或40mg/m2(最大劑量60mg/d)，共6周，然后逐漸減量。2.難治性NS首先建議腎活檢行組織病理檢查，明確病理類型后選擇聯(lián)合免疫抑制劑治療，常用藥物為：（1）環(huán)磷酰胺(CTX)劑量：2－3mg/kg/d分次口服8周，或8－12mg/kg/d靜脈沖擊療法，每2周連用2天，總劑量≤200mg/kg，或每月1次靜注，500mg/m2/次，共6次。（2）環(huán)孢素A(CsA)劑量：3－7mg/kg/d或100－150mg/m2/d)，調(diào)整劑量使血藥谷濃度維持在80－120ng/ml，療程1–2年。（3）霉酚酸酯(MMF)劑量：20－30/kg/d或800－1200mg/m2，分次口服(最大劑量1g，每天2次)，療程12–24個(gè)月。（4）他克莫司(FK506)劑量：0.1－0.15mg/kg/d)，維持血藥濃度5－10μg/L，療程12–24個(gè)月。（5）利妥昔單抗(rituximab)（美羅華）作為抗CD-20單抗，可以應(yīng)用于誘導(dǎo)緩解階段，劑量375mg/m2，注意隨訪CD系列中CD19+細(xì)胞計(jì)數(shù)。（6）甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療。劑量：15－30mg/kg/次，1次/日，3日為一個(gè)療程。3.重視輔助治療：（1）水腫的治療：根據(jù)病情可以選擇，雙氫克尿噻1-2mg/kg/d,每日2-3次；安體舒通1-3mg/kg/d,每日2-3次；或速尿（呋塞米）1-2mg/kg/次,每日2-3次，最大劑量6mg/kg/d；澤通（托拉塞米）1-2mg/kg/次,每日2-3次；低分子右旋糖酐5-10ml/kg/次，靜脈推注或者快速滴注后半小時(shí)呋塞米靜脈推注；嚴(yán)重水腫或血漿白蛋白＜15g/L，可輸注白蛋白0.5-1g/kg/次，輔以靜脈輸注呋塞米1-2mg/kg/次，注意水電解質(zhì)的平衡。（2）抗凝治療：持續(xù)嚴(yán)重水腫、激素耐藥、高凝狀態(tài)或靜脈血栓形成等，可選用潘生丁3-5mg/kg/d，分3次口服；低分子肝素50-100IU/kg/d皮下注射治療，有血栓形成時(shí)，可以選擇尿激酶治療，2-4萬(wàn)單位/d,連用3-7天，華法令0.1-0.3mg/kg/d，作為維持治療，小劑量開始注意監(jiān)測(cè)凝血功能，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值維持在1.5-2.5。（3）ACEI和(或)ARB是重要的輔助治療藥物，福辛普利（蒙諾，ACEI）0.2mg/kg/d，10mg/d,最大0.6mg/kg/d，40mg/d,洛沙坦（科素亞，ARB）0.7mg/kg/d，50mg/d，最大1.4mg/kg/d，100mg/d,不僅可以控制高血壓，而且可以降低蛋白尿和維持腎功能。有高脂血癥存在可考慮使用降脂藥物如他汀類藥物。（5）低鹽飲食，1g/d；同時(shí)輔助VitD3和鈣劑的治療。8.預(yù)后估計(jì)：兒童原發(fā)性腎病綜合征大多預(yù)后良好，與患兒的起病年齡、臨床類型，對(duì)藥物的治療反應(yīng)及病理類型有很大關(guān)系，發(fā)病年齡小于1歲或者大于10歲預(yù)后相對(duì)不良，容易出現(xiàn)激素耐藥和腎功能惡化；典型的腎病綜合征、激素敏感性腎病綜合征病理類型大多為微小病變型，預(yù)后相對(duì)較好；不典型腎病綜合征、激素耐藥型腎病綜合征及非微小病變（如局灶節(jié)段性腎小球硬化）相對(duì)預(yù)后較差，容易出現(xiàn)腎功能惡化。9.預(yù)計(jì)住院天數(shù)：住院天數(shù)7-14天。10.分級(jí)診治指引：（1）所有擬診病人均需進(jìn)入專科醫(yī)院住院評(píng)估，以明確診斷并制定相應(yīng)治療及隨訪方案。（2）治療順利的病人可在具備診療條件的二級(jí)及以下醫(yī)院配藥，并定期隨訪。（3）如尿蛋白有反復(fù)、控制不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者，可復(fù)入?？圃\治，必要時(shí)入院行進(jìn)一步檢查如腎活檢。11.入院病情評(píng)估（暫不寫）12.特殊危重指征（進(jìn)出ICU標(biāo)準(zhǔn)）：（1）AKI需緊急行血液凈化者。（2）嚴(yán)重水、電解質(zhì)、酸堿紊亂：出現(xiàn)嚴(yán)重低血鉀、酸中毒、脫水、循環(huán)衰竭、心律不齊、呼吸困難、嗜睡及昏迷者。（3）嚴(yán)重高血壓伴有高血壓危象者。13.會(huì)診標(biāo)準(zhǔn)：（1）眼科會(huì)診：排查Alport綜合征、Fabry病等遺傳性腎炎的眼部表現(xiàn)。（2）五官科會(huì)診：排查Alport綜合征相關(guān)的高頻聽(tīng)力異常。（3）風(fēng)濕科會(huì)診：排查繼發(fā)性腎病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過(guò)敏性紫癜、干燥綜合征、ANCA相關(guān)性血管炎等。（4）PICU會(huì)診：如有需轉(zhuǎn)PICU指針時(shí)。14.并發(fā)癥及處理：（一）感染感染是PNS最常見(jiàn)的并發(fā)癥。（1）細(xì)菌感染可以發(fā)生于呼吸道、泌尿道、皮膚、以及腹膜炎，不主張預(yù)防治療，一旦發(fā)生感染應(yīng)及時(shí)、積極、徹底給予敏感抗生素治療。（2）患兒在接收糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療之后，對(duì)病毒感染也較為敏感，如果發(fā)生水痘、帶狀皰疹、麻疹、腮腺炎等，病情較正常兒童重，應(yīng)給予積極抗病毒的同時(shí)，給予γ球蛋白注射，并將糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑暫時(shí)減量。（3）長(zhǎng)期應(yīng)用激素和免疫抑制劑還應(yīng)監(jiān)測(cè)結(jié)核感染的情況，一旦確診應(yīng)積極抗癆治療。（二）高凝狀態(tài)及血栓、栓塞合并癥處理詳見(jiàn)治療措施中的抗凝治療。（三）鈣及維生素D代謝紊亂對(duì)于PNS確診的患兒在給予糖皮質(zhì)激素治療的同時(shí)應(yīng)給予補(bǔ)充鈣劑治療；對(duì)于頻復(fù)發(fā)、激素耐藥及長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)激素的PNS患兒應(yīng)補(bǔ)充VitD。（四）低血容量由于PNS患兒低蛋白血癥、血膠體滲透壓低，故其循環(huán)系統(tǒng)呈一不穩(wěn)定狀態(tài)，可以在嘔吐、腹瀉、利尿，不恰當(dāng)?shù)望}，感染或某些應(yīng)激情況下導(dǎo)致低血容量。處理：（1）有體液丟失者應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充含鈉液，包含生理需要量2-3mmol/kg.d及繼續(xù)損失和累計(jì)損失的量；嚴(yán)重低鈉血癥可給予3%NaCl治療，12ml/kg可以提高10mmol/L的納。（2）給予低分子右旋糖酐5-10ml/kg.次，靜脈推注，提高血膠體滲透壓，嚴(yán)重水腫、一般利尿無(wú)效或血漿白蛋白＜15g/L，可輸注白蛋白0.5-1g/kg/次，輔以靜脈輸注呋塞米1-2mg/kg/次，注意水電解質(zhì)的平衡。（五）急性腎損傷（AcuteKidneyInjury，AKI）導(dǎo)致AKI的病因有低血容量，不恰當(dāng)?shù)睦騽?dǎo)致腎血液灌注不足，甚至導(dǎo)致腎小管的壞死；嚴(yán)重的腎間質(zhì)水腫，腎小管被蛋白管型堵塞致近端小管和腎小囊內(nèi)靜水壓增高，導(dǎo)致腎小球有效濾過(guò)下降；由于應(yīng)用非甾體類消炎藥、利尿劑、抗生素誘發(fā)的間質(zhì)性腎炎；本身疾病的進(jìn)展或者惡化。根據(jù)AKI的病因進(jìn)行相應(yīng)的處理。（1）積極補(bǔ)液對(duì)癥和利尿治療（詳見(jiàn)治療措施）；（2）停用可能導(dǎo)致腎損傷的藥物，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)給予甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療。（3）在積極補(bǔ)液、利尿等對(duì)癥治療的同時(shí)持續(xù)少尿的AKI，伴有高鉀血癥、高血壓、肺水腫、氮質(zhì)血癥（BUN高于35.7mmol/L）等之一的情況，需早行腎替代治療，在病情允許的情況下早期行腎活檢，明確診斷，治療原發(fā)病。15.病情告知要點(diǎn)（必須交待、告知的項(xiàng)目）（1）疾病診斷明確。（2）治療及隨訪方案，需要定期隨訪的指標(biāo)，強(qiáng)調(diào)正確及長(zhǎng)期服用藥物的重要性及藥物的相關(guān)副作用，隨訪中應(yīng)該如何監(jiān)測(cè)。（3）遠(yuǎn)期預(yù)后。16.出院標(biāo)準(zhǔn)：（1）水腫減輕或消退。（2）血壓穩(wěn)定。（3）沒(méi)有需要住院處理的并發(fā)癥和/或合并癥。17.出院指導(dǎo)：（1）每周尿常規(guī)一次；（2）每月常規(guī)隨訪尿蛋白/肌酐、24h尿蛋白（陰性加做尿微量蛋白系列）、血常規(guī)、血壓、身高、體重、生長(zhǎng)曲線；（3）激素誘導(dǎo)治療4周復(fù)查尿蛋白/肌酐、24h尿蛋白（陰性加做尿微量蛋白系列）、肝腎功能，血漿蛋白，血脂水平；根據(jù)病情每6-12個(gè)月復(fù)查上述指標(biāo)及免疫功能指標(biāo)。（4）復(fù)發(fā)時(shí)，隨訪以上指標(biāo)。（5）長(zhǎng)期激素治療時(shí)：每3-6個(gè)月隨訪血糖、生長(zhǎng)曲線，評(píng)價(jià)骨齡，骨密度，每6-12個(gè)月眼科正規(guī)檢查。（6）用環(huán)孢素A（FK506）治療時(shí)：初始治療時(shí)，建議每月復(fù)查肝腎功能、電解質(zhì)，血常規(guī)，尿微量蛋白檢測(cè)，CsA（FK506）濃度（穩(wěn)定后3個(gè)月一次）。（7）對(duì)于頑固性蛋白尿：血常規(guī)，凝血功能，膽固醇，血脂，肝腎功能（均3-6個(gè)月一次），甲狀腺功能檢測(cè)（每年1次）。18.門急診標(biāo)準(zhǔn)流程：（1）病情危重者，先急診就診，必要時(shí)先入PICU行生命支持治療。（2）病情平穩(wěn)者，先至?？崎T診行相關(guān)檢查，必要時(shí)住院進(jìn)一步檢查及治療。19.住院流程：（1）首先至?？崎T診，行相關(guān)檢查，擬診NS者，可預(yù)約登記住院。（2）專科護(hù)士負(fù)責(zé)登記預(yù)約住院信息，安排入院時(shí)間，并通知患兒家長(zhǎng)。（3）病情不穩(wěn)定者，先行處理后，聯(lián)系重癥留觀，留院觀察，并通知?？漆t(yī)師