帕金森病的早期診斷

關(guān)于帕金森病的早期診斷第1頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三PD概述帕金森病(PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病之一，65歲人群中患病率約為1.7％，80歲后患病率高達(dá)4％。我國約有260萬帕金森病患者。發(fā)病機制不明，涉及老化、遺傳、環(huán)境因素，導(dǎo)致線粒體功能異常與氧化應(yīng)激、炎癥、興奮毒與鈣超載、免疫異常、泛素蛋白酶體異常、蛋白降解異常、凋亡、與自噬等。第2頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三帕金森病發(fā)生的危險因素第3頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三單基因型帕金森病帕金森病發(fā)生的危險因素第4頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三WorldParkinson'sDiseaseDay歐洲帕金森病聯(lián)合會從1997年開始，將每年的

4月11日被確定為“世界帕金森病日”(WorldParkinson‘sDiseaseDay)。紀(jì)念英國內(nèi)科醫(yī)生JamesParkinson生日。第5頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三PD病理改變大體病理：中腦黑質(zhì)、腦橋藍(lán)斑、迷走神經(jīng)背核處脫色，以黑質(zhì)為著；

第6頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三PD病理改變鏡下：(1)黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元大量脫失；

(2)殘存胞漿中出現(xiàn)嗜酸性Lewy小體（主要成分為α-突觸核蛋白α-synuclein、神經(jīng)絲蛋白、泛素、蛋白酶體成分等）。第7頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三PD的病理改變病理改變:多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性脫失、路易小體形成第8頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三病理過程2003年德國BraakH提出帕金森病病理變化分為6期，而帕金森病典型的運動癥狀發(fā)生在第3期以后BraakH,DelTrediciK,RübU.StagingofbrainpathologyrelatedtosporadicParkinson'sdisease.NeurobiolAging.2003;24(2):197-211.Germany第9頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三Braakstage第10頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三Braakstage第11頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三Braakstage:認(rèn)知障礙第12頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三運動障礙前期

Stage1：延髓IX、X運動神經(jīng)背核、嗅球、嗅球前核—嗅覺障礙；

StageII：橋腦藍(lán)斑及藍(lán)斑下核、網(wǎng)狀核、中縫核—自主神經(jīng)功能及睡眠障礙；第13頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三運動障礙期

StageIII：中腦黑質(zhì)致密部—運動癥狀（四主征）；

StageIV：前腦皮層、顳葉中間皮質(zhì)（穿內(nèi)嗅帶）和舊皮質(zhì)（海馬CA2區(qū)）

—運動癥狀、早期記憶障礙

第14頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三運動－精神障礙期

StageV：前額新皮質(zhì)—運動波動，疲勞；

StageVI：新皮質(zhì)、運動前區(qū)、初級感覺運動區(qū)—抑郁、視幻覺、癡呆、精神癥狀；延髓橋腦中腦大腦皮層第15頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三國際運動障礙協(xié)會（MDS）2015年公布了修訂版的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)。與英國腦庫標(biāo)準(zhǔn)相比，增加了非運動癥狀在診斷中的作用，并且對診斷的確定性進(jìn)行了分類（確診PD和很可能PD）。第16頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三MDS：診斷標(biāo)準(zhǔn)1.帕金森癥狀（parkinsonism）；2.支持標(biāo)準(zhǔn)；3.絕對排除標(biāo)準(zhǔn)；4.警示征（Redflags

）。首要核心標(biāo)準(zhǔn)是明確帕金森癥狀，定義為：運動遲緩，并且至少存在靜止性震顫或強直這兩項主征的一項。即：運動遲緩+（靜止性震顫或（和）強直）。把前版的posturalinstability

（姿勢不穩(wěn)）去掉，由原來的四主征減為三個。

第17頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三2.支持性標(biāo)準(zhǔn)

（1）多巴胺能藥物有明確療效；

（2）左旋多巴引起的異動癥（dyskinesia）；

（3）肢體的靜止性震顫；（4）兩個非運動癥狀：

a.嗅覺減退；

b.MIBG心臟SPECT成像顯示心臟去交感神經(jīng)支配。第18頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第19頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第20頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三靜止性震顫4-6Hz。肌張力障礙性震顫和特發(fā)性震顫的患者經(jīng)常出現(xiàn)動作性震顫和姿勢性震顫，而非靜止性震顫。部分患者具有PD和ET雙重震顫特點導(dǎo)致診斷困難。震顫評估應(yīng)該包括上臂舉起以放松的姿勢對患者進(jìn)行檢查，以尋找持續(xù)的姿勢及動作中的靜止性震顫。靜止性震顫可能僅在其他“分心任務(wù)”時，如倒計數(shù)、步行或?qū)?cè)手指敲擊等情況下出現(xiàn)。震顫也可能在指-鼻試驗中出現(xiàn)。常在繪制阿基米德螺旋和書寫句子時檢查患者的書寫（圖1）。將水從一個水杯倒至另一個水杯時，肌張力障礙性震顫可能特別嚴(yán)重。非PD震顫的重要特點包括明顯的書寫震顫以及動作性震顫比靜止性震顫更突出。第21頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三肌張力障礙性震顫和PD的書寫：肌張力障礙震顫:沒有寫字過小和不對稱性震顫；PD:不對稱性、漸進(jìn)性寫字過小。第22頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三靜止性震顫

患者坐在椅子上放松，雙手放置于膝蓋或進(jìn)行“分心任務(wù)”，如倒計數(shù)或以放松的姿勢躺在沙發(fā)上對靜止性震顫進(jìn)行評估。開始運動時，PD患者的震顫常停止，但不久可能會再次出現(xiàn)出現(xiàn)震顫。PD震顫可以影響口唇、下巴和腿部，而頭部和頸部震顫少見。PD是一種非對稱疾病，發(fā)病及整個病程呈非對稱性是重要的支持性標(biāo)準(zhǔn)。NMS有助于PD早期診斷，包括嗅覺減退或喪失、便秘和快速動眼睡眠行為障礙（RBD）。第23頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三肌張力障礙性震顫肌張力障礙性震顫（DT）：當(dāng)身體的某個部位受到肌張力障礙影響后出現(xiàn)的姿勢性/動作性震顫。一般來說為局灶性震顫，振幅不規(guī)則，頻率各異（大部分<7Hz）。DT主要為局限性、節(jié)段性肌張力障礙，典型的代表性疾病有：痙攣性斜頸、原發(fā)性書寫震顫、痙攣性構(gòu)音障礙與Meige綜合征。

頸部肌張力障礙伴頭部震顫是DT的最常見的形式。約20％肌張力障礙患者存在上肢的姿勢性震顫。原發(fā)性書寫震顫（PWT）是一種主要或僅發(fā)生在書寫情況下的震顫。第24頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三肌張力障礙性震顫任務(wù)特異性DT

。例如一種只有在說話或者嘗試飲水時才出現(xiàn)的5Hz的下頜震顫，或者由于微笑引起的嘴唇震顫，或者在口唇肌張力障礙患者中出現(xiàn)的說話震顫或口舌震顫。這些震顫的病理生理機制大部分未知，但很可能與導(dǎo)致肌張力障礙本身的基底節(jié)異常有關(guān)。肌張力障礙性震顫的特點包括拇指延伸震顫、陣發(fā)性跳動、具有任務(wù)或位置的特殊性。患者不具備真正的運動遲緩和左旋多巴反應(yīng)。肌張力障礙和特發(fā)性震顫患者中，多巴胺轉(zhuǎn)運掃描（123I-FP-CITSPECT掃描（DaTSCAN））顯示正常。治療方面：安坦、氯硝西泮、DBS.第25頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三單癥狀性靜止性震顫一些患者表現(xiàn)為靜止性震顫，與PD震顫具有相同的臨床特點，但沒有運動遲緩或無PD的其他特點。如果上述癥狀持續(xù)超過兩年，即可稱為“單癥狀性靜止性震顫”。患者綜合功能成像可顯示多巴胺能神經(jīng)損傷，這表明該疾病經(jīng)常是PD的臨床限制類型。這些患者不宜診斷為PD，除非患者出現(xiàn)遲緩。第26頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三特發(fā)性震顫

特發(fā)性震顫（essentialtremor，ET)是最常見的運動障礙性疾病，主要為手、頭部及身體其他部位的姿位性和運動性震顫。本病的震顫，在注意力集中、精神緊張、疲勞、饑餓時加重，多數(shù)病例在飲酒后暫時消失，次日加重。多有陽性家族史（60%）。主要影響上肢，也可以影響頭、腿、軀干、發(fā)聲和面部肌肉。表現(xiàn)為姿位性震顫，可同時含有運動性、意向性或靜止性震顫成分。震顫可能在指向目的的運動中加重（意向性）。書寫的字可能變形，但不會表現(xiàn)為寫字過小。另一個常影響的部位是顱頸肌肉群，頭部、舌或發(fā)聲肌均可累計，表現(xiàn)為病人手部嚴(yán)重的姿位性震顫和頭部震顫，包括垂直的“點頭”運動和水平的“搖頭”運動。軟腭、舌的震顫會導(dǎo)致發(fā)聲困難。第27頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三震顫鑒別靜息性震顫的評估最好是讓患者在安靜、仰臥位、嘴微張的情況下進(jìn)行一種腦力活動（如倒數(shù)數(shù)），此時帕金森病的靜息性震顫會加重，而特發(fā)性震顫中的所有靜息性組分均會被抑制。姿勢性震顫可在讓患者伸出雙手或?qū)㈦p手置于頦部下方20～30秒出現(xiàn)?；颊呖赡軋蟾嬖谖罩匚锶鐣虮訒r會出現(xiàn)更明顯的姿勢性震顫。特發(fā)性震顫的姿勢性震顫可在采取一種姿勢或站姿的動作中（如伸出雙手時）開始出現(xiàn)。帕金森病的姿勢性震顫通常會在完成一種體位（如上臂伸出）后，以潛伏形式重現(xiàn)。運動性震顫可在床邊進(jìn)行指鼻試驗輕易測出，而其真正的嚴(yán)重程度可在如書寫、進(jìn)食或喝水等協(xié)調(diào)運動中被更準(zhǔn)確地引出。任務(wù)執(zhí)行特異性震顫經(jīng)常未被識別，而會在精細(xì)運動如書寫、演奏音樂或職業(yè)活動中變得明顯。直立性震顫是肢體在保持體位（如保持手的伸展）時進(jìn)行等長收縮期間出現(xiàn)的，而患者在站立時比行走時更為明顯。第28頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三震顫鑒別震顫部位也有助于震顫的鑒別診斷。出現(xiàn)在面部（如唇部和頦部）或單一手指的震顫更可能表明是帕金森病。孤立的頭部震顫可能是由特發(fā)性震顫或頸部肌張力障礙引起。下頜部震顫在特發(fā)性震顫和帕金森病中均可出現(xiàn)。震顫的頻率可被分為低頻（<4Hz）、中頻（4～7Hz）和高頻（>7Hz），并且當(dāng)振幅接近或超過4cm時被認(rèn)為是嚴(yán)重的震顫。第29頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三特發(fā)性震顫疊加在特發(fā)性震顫(ET)病人中，PD的發(fā)病率比正常對照人群高得多，即使在大于60歲的特發(fā)性震顫病人中，PD的危險度是同年齡組的隨機人群的24倍。用特發(fā)性震顫疊加(ETPLUS)來表示，如特發(fā)性震顫疊加帕金森病(ETPLUSPD)。第30頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三運動遲緩MDS的PD評定量表（MDS-UPDRS）建議，通過檢查重復(fù)動作，通常是手指-手指敲擊，旋前，旋后動作，腳尖敲擊和腳跟跺腳來發(fā)現(xiàn)帕金森病運動遲緩。還存在一種特殊類型的運動遲緩，表現(xiàn)為重復(fù)性移動的速度和振幅進(jìn)行性缺失。MDS-UPDRS中規(guī)定，動作要評估10次以上。其他因素可影響重復(fù)性動作，包括關(guān)節(jié)炎、運動障礙、抑郁癥、強迫癥、小腦疾病、肌張力障礙以及認(rèn)知障礙等。第31頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三PD運動障礙亞型ThegroupsofmotorsubtypesofPDinclude（1）tremordominant（2）akinetic-rigiddominant（少動-強直型）（3）posturalinstabilityandgaitdisturbances（4）mixed.第32頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第33頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三鑒別診斷：OPCA大腦T1MR掃描（軸向）顯示多系統(tǒng)萎縮（MSA）患者“十字糖霜面包”征；將“十字征”定為OPCA特征性改變第34頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三鑒別診斷:

PSP大腦T1MR掃描（矢狀）顯示進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）患者“蜂鳥”征：中腦及第三腦室后部萎縮第35頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三鑒別診斷多巴胺活性轉(zhuǎn)運蛋白（DaT）掃描顯示123I-氟1（FP-CIT）與紋狀體黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)末梢DaT蛋白結(jié)合。（A）正常：在紋狀體FP-CIT正常對稱特異性結(jié)合。（B）帕金森氏?。汉蠹y狀體FP-CIT特異性結(jié)合減少，尤其是左側(cè)（PKempster45）。第36頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三PET或SPECTPET或SPECT可用于評估紋狀體內(nèi)突觸前多巴胺能神經(jīng)末梢的密度，以此來反映黑質(zhì)致密帶神經(jīng)變性的嚴(yán)重程度，包括以下方法：

1.采用18F-dopaPET評估芳香族氨基酸脫羧酶的活性；

2.采用123I-CITSPECT或123I-FP-CITSPECT評估突觸前多巴胺能轉(zhuǎn)運體；

3.采用11C-DTBZPET或18F-DTBZPET評估囊泡單胺轉(zhuǎn)運體的數(shù)量。優(yōu)勢：可用于鑒別PD與其他突觸前多巴胺能神經(jīng)元無缺陷的疾病，如特發(fā)性震顫、肌張力障礙性震顫等。不足：不能鑒別PD與其他黑質(zhì)致密帶變性的疾病，如PSP、MSA

等。第37頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三藥物性帕金森綜合征包括多巴胺耗竭劑（如丁苯）、多巴胺拮抗劑（如止吐藥丙氯拉嗪和胃復(fù)安）和抗精神病藥（氟奮乃靜，氟哌啶醇）。有研究稱丙戊酸鈉可引起帕金森病。高劑量桂利嗪和氟桂利嗪也可引起帕金森病。含有kava-kava（卡瓦胡椒）和利血平可引起嚴(yán)重的帕金森綜合征。在東歐國家，含有錳化麻黃堿的非法精神興奮劑藥物都可造成嚴(yán)重的耐藥性帕金森病，具有相關(guān)的腦錳毒性。藥物所致帕金森病作用可能需要停藥長達(dá)一年才能緩解。藥物引起的帕金森病的DaTscan正常，主要由于多巴胺D2受體阻斷所致。第38頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三路易體癡呆路易體癡呆（dementiawithLewybody，DLB）是最常見的神經(jīng)變性病之一，其主要的臨床特點為波動性認(rèn)知功能障礙、視幻覺和類似帕金森病的運動癥狀，患者的認(rèn)知障礙常常在運動癥狀之前出現(xiàn)，主要病理特征為路易氏體（Lewybody,LB）廣泛分布于大腦皮層及腦干。近年研究認(rèn)為DLB占老年期癡呆的15%-20%，僅次于阿爾茨海默病。Lewy體是α-突觸核蛋白由可溶性變?yōu)椴蝗苄援惓＞奂?。?9頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三路易體癡呆(DLB)一天至數(shù)天之內(nèi)有多次意識模糊和清醒狀態(tài)的交替；約50%的患者出現(xiàn)帕金森癥狀包括軀干的弓形姿勢、平衡障礙、肌肉強直；視幻覺；妄想；處理視覺信息困難；快動眼睡眠（REM）的夢境異常；睡眠障礙；植物功能異常；嚴(yán)重程度小于阿爾茨海默病的記憶障礙等。DLB與PDD的病理一致，是與α突觸核蛋白有關(guān)的同一類疾病的不同臨床類型。帕金森綜合癥1年內(nèi)出現(xiàn)癡呆為DLB。第40頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三帕金森病的非運動癥狀非運動癥狀（NonmotorSymptoms，NMS）相當(dāng)普遍。主要包括：快動眼睡眠行為障礙、精神異常、自主神經(jīng)功能紊亂、感覺障礙（早期嗅覺障礙）、智能減退等。NMS貫穿于PD始終，已知PD患者在出現(xiàn)運動癥狀前可有非運動癥狀。一項研究表明，21％經(jīng)尸檢證實的PD患者最初僅表現(xiàn)為非運動癥狀。

目前對其認(rèn)識不足。平均每位患者有12項非運動癥狀。如嗅覺減退、便秘、抑郁、焦慮、幻覺、睡眠障礙、認(rèn)知損害、排尿困難、疼痛等。第41頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第42頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三PD運動癥狀前期非運動癥狀第43頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三感覺癥狀

疼痛是常見的NMS，占所有PD表現(xiàn)的15％以上。疼痛最可能涉及運動受累一側(cè)。許多PD患者先前因疼痛和運動癥狀被診斷為骨關(guān)節(jié)炎、退行性脊椎病和肩周炎。嗅覺減退是PD的一種常見的非運動癥狀，發(fā)生于80％-90％的患者，可早于運動癥狀達(dá)40年。在一項大型前瞻性研究中，嗅覺受損比PD診斷早4年。REM睡眠行為障礙(RBD)，可早于PD診斷許多年。暴力性質(zhì)的生動的夢，伴有睡眠時患者尖叫，叫喊和擊打。80％的表現(xiàn)為睡眠障礙的特發(fā)型患者最終出現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病，最常見于PD;但有時還包括其它突觸核蛋白疾病，如多系統(tǒng)萎縮和路易體性癡呆。REM睡眠行為障礙可預(yù)測白天幻覺。第44頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三自主神經(jīng)癥狀

自主神經(jīng)癥狀是PD的常見癥狀，尤其是便秘，可以早于運動障礙。便秘可早于PD運動癥狀達(dá)12年。部分患者可表現(xiàn)為尿急、尿失禁、夜尿增多。55％的患者出現(xiàn)唾液分泌過多和流涎；在PD診斷前5年即出現(xiàn)自主功能障礙。其它的自主功能方面的癥狀包括勃起功能障礙、頭暈、體溫調(diào)節(jié)紊亂、直立性低血壓、疲勞和出汗紊亂。第45頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三神經(jīng)精神癥狀

前瞻性研究發(fā)現(xiàn)早期PD及運動前期存在抑郁和焦慮。抑郁癥可在PD確診前10年發(fā)生；其他神經(jīng)精神癥狀包括：認(rèn)知功能障礙（MCI-PDD）、性格改變、幻覺、妄想、焦慮、沖動控制障礙和嗜睡。

第46頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三嗅覺缺失可以是帕金森病的第一個體征第47頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第48頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三Non-motorsymptoms(NMS)Quest

PD患者非運動癥狀負(fù)擔(dān)分級第49頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三推薦臨床NMS治療流程第50頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三NMS治療第51頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三早期診斷PD早期的嗅覺減退、視幻覺、凝視障礙（凝視時出現(xiàn)眼震，眼球固定不穩(wěn)

ocularfixationinstability

）具有一定特征性。病初或早期跌倒、對左旋多巴反應(yīng)差、對稱癥狀、迅速進(jìn)展、缺乏震顫、自主神經(jīng)顯著異常等有利于PD與其他帕金森綜合癥鑒別。TheAAN(AmericanAcademyofNeurology)guidelinesrecommendedthatinitialorearlyfalling,poorresponsetolevodopa,symmetryatonset,rapidprogression,lackoftremor,anddysautonomia（自主神經(jīng)異常）

shouldbeusedtodistinguishPDfromotherformsofparkinsonismearlyinthediseasecourse.第52頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三臨床前期的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記物第53頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第54頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第55頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三臨床前期的神經(jīng)生化標(biāo)記物第56頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三早期診斷標(biāo)記物：中國經(jīng)驗以嗅覺障礙、睡眠障礙（RBD）為代表的NMS可早于PD運動癥狀多年出現(xiàn)，是有價值的早期診斷臨床表型標(biāo)志物。修訂的中國版嗅棒（sniffinsticks）測試，發(fā)現(xiàn)66.4%的PD患者存在嗅覺障礙，其對PD診斷的敏感性和特異性分別為86%和81%；修訂的中國版PD睡眠量表（PDSS），并利用其與多導(dǎo)睡眠記錄儀（PSG）等進(jìn)行評估，RBD對早期PD的預(yù)測率達(dá)到50%。第57頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三早期診斷標(biāo)記物：中國經(jīng)驗PD患者黑質(zhì)區(qū)高回聲（SN+）已成為PD生物標(biāo)志物之一。我們研究發(fā)現(xiàn)，PD患者中腦黑質(zhì)異常高回聲區(qū)的陽性率顯著高于原發(fā)性震顫（ET）患者（48.6%對15.4%），具有一定的特異性，也可用于PD的鑒別診斷。盡管大多數(shù)PD呈散發(fā)性，但約有20%~30%的PD有遺傳傾向。常見的PD致病基因有α-synuclein、Parkin、泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）、Nurr1、LRRK2和DJ-1等，上述突變基因是非常重要的生物標(biāo)志物。第58頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三早期診斷標(biāo)記物研究顯示，PD患者外周血淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子（Nurr1和PITX3）和鉀通道Kir2家族（Kir2.1~2.4）mRNA的表達(dá)較正常對照明顯降低，這不僅能成為早期診斷的生物標(biāo)志物，也能夠用于評估病程進(jìn)展和疾病嚴(yán)重程度。發(fā)現(xiàn)PD患者唾液中人超氧化物歧化酶1（SOD-1）和DJ-1含量較對照組增高近1倍，且DJ-1在不同病程和臨床表型中含量有明顯差異。第59頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三早期診斷標(biāo)記物：中國經(jīng)驗對疑似PD或PD高危人群（例如有PD家族史）的患者首先進(jìn)行嗅棒測試、頭顱中腦黑質(zhì)超聲、PDSS評估及PSG監(jiān)測，同時進(jìn)行上述體液標(biāo)志物的檢測，最后進(jìn)行fMRI等檢查，以提高早期確診率。第60頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三在早期

PD診斷中報道的可能的生物標(biāo)志物第61頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三(A)

顯示10例未治療的PD患者；(A.B)所有患者α

突觸核蛋白以及3-硝基-酪氨酸（線粒體應(yīng)激的一種標(biāo)志物）染色陽性

；(E.F)對照者染色陰性

。

第62頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三PD早期診斷困難Hughes等通過尸檢發(fā)現(xiàn)約24%PD診斷不正確，最常誤診為：進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）和Alzheimer‘s

病。還可誤診為皮質(zhì)基底節(jié)變性、路易體癡呆、特發(fā)性震顫、肌張力障礙性震顫、血管性帕金森綜合癥、藥物誘導(dǎo)帕金森綜合癥等。

Hughesetalfoundthatnearly24%ofPDdiagnoseswereincorrect(whenconfirmedbyautopsy),withthemostcommonmisdiagnosesincludingprogressivesupranuclearpalsy(PSP),multiplesystematrophy(MSA),andAlzheimer'sdisease.第63頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三PD早期診斷困難下列六個特征“不支持”帕金森病的診斷：（1）早期反復(fù)跌倒發(fā)作；（2）對L-DOPA治療反應(yīng)差；（3）癥狀對稱發(fā)??；（4）病情迅速進(jìn)展（3年達(dá)HoehnandYahr3期）；（5）缺少震顫；（6）早期嚴(yán)重植物神經(jīng)功能障礙（尿便失禁、尿儲留需要導(dǎo)尿、持續(xù)勃起障礙、癥狀性體位性低血壓）。

ThefollowingclinicalfeaturesinearlystagesofdiseaseshouldbeconsideredtodistinguishPDfromotherparkinsoniansyndromes:1)fallsatpresentationandearlyinthediseasecourse,2)poorresponsetolevodopa,3)symmetryatonset,4)rapidprogression(toHoehnandYahrstage3in3years),5)lackoftremor,and6)dysautonomia(urinaryurgency/incontinenceandfecalincontinence,urinaryretentionrequiringcatheterization,persistenterectilefailure,orsymptomaticorthostatichypotension)(LevelB)第64頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三PD早期診斷困難PD平均發(fā)病年齡為62.4歲；MSA為55.9歲。PD癥狀出現(xiàn)到死亡平均時間為13.2年；MSA為6.8年ThemeanageofpatientsintheMSAgroupwas55.9yearscomparedwith62.4yearsinthePDgroup,andtherewasasignificantdifferenceinmeandiseasedurationpriortodeath.MSApatientssurvivedanaverageof6.8yearsaftersymptomonsetcomparedwith13.2yearsinpatientswithPD(P<.0005).第65頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三MSA與PD鑒別下列四項特點有利于“MSA”的診斷：（1）早期嚴(yán)重的植物神經(jīng)功能障礙；

(definedassymptomaticposturalhypotension,urinaryurgeincontinence,fecalincontinence,urinaryretentionrequiringcatheterization,orpersistenterectilefailure),

（2）早期對左旋多巴治療反應(yīng)差（poorinitialresponsetolevodopa）（3）早期出現(xiàn)運動癥狀波動（earlymotorfluctuations）（4）以肢體強直起?。╥nitialrigidity）.Thepresenceofany2ofthesefeaturesprovidedasensitivityof87.1%andaspecificityof70.5%fordistinguishingMSAfromPD.第66頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三脊髓小腦共濟失調(diào)第67頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三ProgressinPD過去十年間，對于PD的臨床前期及臨床研究集中在三個方面：首先，個體化治療方法臨床試驗的評估，目的是獲取針對特定發(fā)病機制的疾病修飾作用藥物。但目前為止并沒有成功的報道，包括腺相關(guān)病毒血清型2（AAV）-神經(jīng)生長因子、輔酶Q10、肌酸、普拉克索及匹格列酮等均得出了陰性結(jié)果；新治療靶點及帕金森病動物模型，一些正在進(jìn)行的臨床研究試圖揭示伊沙地平（Isradipine

）、咖啡因、尼古丁、谷胱甘肽及GDNF的疾病修飾作用。另外一些帕金森病臨床試驗和動物實驗在研究a-突觸核蛋白的主動及被動免疫的臨床作用。第68頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三ProgressinPD第二，是對帕金森病臨床癥候群的進(jìn)一步認(rèn)識，即對疾病過程中非運動癥狀的精確闡述。研究表明，非運動癥狀并非帕金森病晚期的表現(xiàn)，如嗅覺障礙、情感障礙、胃腸功能改變可能出現(xiàn)在運動癥狀前數(shù)年。此外，非運動癥狀如認(rèn)知功能的改變可能在剛剛發(fā)病或疾病早期即可出現(xiàn)，這些改變均與多巴胺及非多巴胺神經(jīng)元的變性有關(guān)。這些早期的臨床表現(xiàn)為研究者尋找疾病早期的生物學(xué)標(biāo)志及疾病的修飾治療提供了依據(jù)。第69頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三ProgressinPD第三，是對基底節(jié)功能的研究取得了很大的進(jìn)步。關(guān)于基底節(jié)的功能，經(jīng)典的描述分為直接及間接途徑，起源自紋狀體中型多棘投射神經(jīng)元和不同的輸出結(jié)構(gòu)，如內(nèi)側(cè)蒼白球及外側(cè)蒼白球。兩個通路是完全分隔的，對于運動具有拮抗的作用，直接途徑促進(jìn)運動，間接途徑抑制運動。許多研究證實了該模型并不能涵蓋運動中兩條通路的全部活動，因此新的模型產(chǎn)生變得非常重要。這種新型模型，能夠使紋狀體內(nèi)的兩條途徑在結(jié)構(gòu)和功能上互相交織。此外，推測所有的紋狀體中型多棘投射神經(jīng)元均可影響突觸可塑性形成，而具有促進(jìn)或抑制運動的作用。第70頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三BasalgangliadysfunctioninPD

第71頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第72頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三帕金森病早期治療策略

PD最重要的治療原則是個體化。結(jié)合年齡、病程、認(rèn)知、耐受性、依從性、經(jīng)濟社會狀況，ETC。延緩疾病進(jìn)展，早期應(yīng)用神經(jīng)保護劑。早期應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用DR激動劑。延緩或小量應(yīng)用多巴胺制劑，尤其是年輕患者。注意處理非運動癥狀。采取“滴定”的方法：即從小劑量開始，緩慢增加劑量，在可耐受副作用的劑量范圍內(nèi)，達(dá)到一定的療效時以該劑量維持（不求全效）。策略性改善多巴胺制劑的癥狀波動、異動癥和療效衰減。(劑型、給藥方式、投藥頻次、應(yīng)用脫羧酶抑制劑、COMT抑制劑、MAO-B抑制劑、DBS）第73頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三早期神經(jīng)保護治療

神經(jīng)保護治療可定義為延緩或阻止神經(jīng)元變性的一種干預(yù)。DATATOP研究發(fā)現(xiàn)，B型單胺氧化酶抑制劑(MAO-BI)Selegiline可改善PD的癥狀，延緩左旋多巴的應(yīng)用，并具有神經(jīng)保護作用。Rasagiline是一種新型的選擇性不可逆的MAO-B抑制劑，對早、晚期PD病人癥狀的改善均有效。TEMPO試驗表明，Rasagiline具有神經(jīng)保護作用?？寡趸⒋俚鞍准暗鞍酌阁w降解與清除、α-synuclein折疊。天然抗氧化劑：肌酸、輔酶Q10、姜黃素（curcumin）、茶多酚（teapolyphenol）、胞二磷膽堿、神經(jīng)節(jié)苷脂；米諾環(huán)素（抗炎）、咖啡因與尼古丁等。第74頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三PD潛在的治療潛在的治療包括：基因治療（AADC、GAD、GDNF、Neurturin）；干細(xì)胞移植；持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）；腦深部電刺激術(shù)(DBS)；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）；第75頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三持續(xù)性多巴胺能刺激CDS大量證據(jù)提示PD患者左旋多巴相關(guān)的運動并發(fā)癥與非生理的、不持續(xù)的或者脈沖樣紋狀體多巴胺受體的刺激有關(guān)；1998年Chase等提出通過作用時間長的多巴胺能藥物從理論上提供持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)運動并發(fā)癥的概念和理論。第76頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第77頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三丘腦底核第78頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三第79頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三腦深部電刺激（DBS）腦深部電刺激(DBS)，又稱“腦起搏器”。已經(jīng)取代蒼白球毀損術(shù)。特別是認(rèn)識到丘腦底核(STN)對帕金森的控制要優(yōu)于別的核團后，DBS更是顯示出其優(yōu)越性。DBS標(biāo)志著PD的手術(shù)治療進(jìn)入了神經(jīng)調(diào)控新時代。1987年，法國醫(yī)生Benabid開始試驗使用腦深部電刺激術(shù)治療顫抖癥狀。腦深部刺激術(shù)是PD治療史上又一里程碑，在其出現(xiàn)之前，PD治療只能依靠藥物。腦深部刺激術(shù)可有效控制PD患者的震顫、僵直、運動遲緩等癥狀，還可減少PD藥物的服用劑量，解決了藥物治療過程中出現(xiàn)的癥狀波動反應(yīng)、異動癥等問題,

大大提高了患者的生活質(zhì)量。

第80頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三DBS靶核選擇第81頁，講稿共89頁，2023年5月2日，星期三DBS

手術(shù)適應(yīng)證DBS手術(shù)適應(yīng)證：①典型的PD；曾對左旋多巴制劑有效；②經(jīng)系統(tǒng)的藥物治療后，癥狀無法控制或出現(xiàn)運動障礙合并癥，調(diào)整藥物無改善；③沒有嚴(yán)重的認(rèn)知、精神障礙及嚴(yán)重腦萎縮；④確診后經(jīng)左旋多巴治療至少5年以上。DBS的并發(fā)癥：①定位不準(zhǔn)或選擇病例不當(dāng)，導(dǎo)致術(shù)后療效低于術(shù)前評估；②術(shù)后