臨床試驗設(shè)計課件-參考

在終極的分析中，一切的知識都是歷史。在抽象的意義下，一切的科學(xué)都是數(shù)學(xué)。在理性的基礎(chǔ)上，一切的判斷都是統(tǒng)計學(xué)。Allknowledgeis,infinalanalysis,history.

Allsciencesare,intheabstract,mathematics.

Alljudgementsare,intheirrationale,statistics.——CRadhakrishna

Rao1ppt課件臨床試驗設(shè)計（1）北大醫(yī)院心腦血管病臨床研究平臺陶莊2013-062ppt課件臨床試驗的定義臨床試驗（ClinicalTrial）：在人類對象進行的任何意在發(fā)現(xiàn)或證實一種試驗用藥品的臨床、藥理學(xué)和/或其他藥效學(xué)作用；和/或確定一種試驗用藥品的任何不良反應(yīng)；和/或研究一種試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的安全性和/或有效性的研究。3ppt課件各期臨床試驗的目的4ppt課件目前臨床試驗的分期《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）第三十一條：申請新藥注冊，應(yīng)當(dāng)進行臨床試驗。仿制藥申請和補充申請，根據(jù)本辦法附件規(guī)定進行臨床試驗。臨床試驗分為I、II、III、IV期。5ppt課件I期臨床試驗I期是解決藥物對人的安全問題。試驗一般在志愿者身上進行。但有時，如放射治療等，則必需是在病人身上進行。I期試驗的主要目的是確定單一劑量。通常采用藥物遞增試驗，估計在達(dá)到病人不能接受的毒性前的最大劑量。31條：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。6ppt課件II期臨床試驗II期是小規(guī)模的藥物效果和安全性的研究，這一期試驗需要對每一個病人進行嚴(yán)密觀察。目的是篩選出有效藥物，排除無效或毒性過大的藥物，為III期試驗打基礎(chǔ)。31條：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。7ppt課件III期臨床試驗III期是在條件相同的情況下與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法進行比較，需要較大數(shù)量的病例。是最全面的嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究。31條：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充份的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。8ppt課件IV期臨床試驗IV期在研究結(jié)果經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)，新藥在市場上銷售后，仍然要進行不良反應(yīng)的調(diào)查，以及長期的病死率和死亡率的研究。31條：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。9ppt課件等效性試驗生物等效性試驗，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。臨床等效性試驗10ppt課件臨床試驗的基本要素11ppt課件試驗三要素處理因素（treatmentfactor）試驗單位（experimentunit）試驗效應(yīng)（experimentaleffects）12ppt課件處理因素（treatmentfactor）研究者根據(jù)研究目的欲施加或欲觀察的，能作用于試驗單位并引起直接或間接效應(yīng)的因素，稱為處理因素，又稱試驗因素。因素與水平13ppt課件試驗單位（experimentunit）試驗單位是指接受一種處理并作試驗觀察的基本單位，是處理因素作用的客體，實質(zhì)上試驗單位所代表的就是根據(jù)研究目的而確定的研究目標(biāo)之總體。一般情況下，一個試驗單位即為一個受試對象。14ppt課件試驗效應(yīng)

（experimentaleffects）試驗效應(yīng)是處理因素作用于受試對象的反應(yīng)或結(jié)果。一般通過試驗指標(biāo)（即變量）來表達(dá)?？陀^指標(biāo)：是借助儀器等進行測量來反映研究對象的客觀狀態(tài)或觀察結(jié)果；主觀指標(biāo)：是由受試者回答或研究者定性判斷來描述觀察結(jié)果。15ppt課件使用效應(yīng)-觀察指標(biāo)16ppt課件因果鏈17ppt課件主要指標(biāo)主要指標(biāo)又稱主要終點，是與試驗?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的，能確切反映藥物有效性或安全性的觀察指標(biāo)。通常主要指標(biāo)只有一個。主要指標(biāo)應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康倪x擇易于量化、客觀性強、重復(fù)性高，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。主要指標(biāo)必須在臨床試驗前確定，并用于試驗樣本量的估計。18ppt課件次要指標(biāo)次要指標(biāo)是指與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)。次要指標(biāo)數(shù)目也應(yīng)當(dāng)是有限的，并且能回答與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的問題。19ppt課件連續(xù)指標(biāo)與分類指標(biāo)連續(xù)指標(biāo)是指測量值能無限細(xì)化的指標(biāo)，通常是有單位的；分類指標(biāo)是指：測量值只能取有限值的；根據(jù)臨床評價的需要，有時需將測量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為二分類或多分類的分類指標(biāo)。由測量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為分類指標(biāo)通常會喪失部分信息，由此導(dǎo)致檢驗效能的降低應(yīng)當(dāng)在估計樣本量時加以考慮。20ppt課件復(fù)合指標(biāo)當(dāng)難以確定單一的主要指標(biāo)時，可按預(yù)先確定的計算方法，將多個指標(biāo)組合構(gòu)成一個復(fù)合指標(biāo)。如量表。復(fù)合指標(biāo)被用作主要指標(biāo)時，組成這個復(fù)合指標(biāo)的單個指標(biāo)如果有臨床意義，也可以同時單獨進行分析。21ppt課件GI3GI3：第一次出現(xiàn)腸鳴音或排氣且固體耐受時間，即記錄：Max（Min（腸鳴音時間，排氣時間），固體耐受時間）手術(shù)24后進固體食物；“按醫(yī)療常規(guī)，應(yīng)該先排氣再進行常規(guī)飲食”“鼓勵受試者早期進食，可能增加引起腸瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥”22ppt課件替代指標(biāo)替代指標(biāo)是指在直接測定臨床效果不可能時，用于間接反映臨床效果的觀察指標(biāo)。替代指標(biāo)所提供的用于臨床效果評價的證據(jù)的強度取決于：替代指標(biāo)與試驗?zāi)康脑谏飳W(xué)上相關(guān)性的大??；從臨床試驗中獲得的藥物對替代指標(biāo)的影響程度與藥物對臨床效果的影響程度相一致的證據(jù)。23ppt課件AIDS與CD4CD4作為是否治療的一個指標(biāo)，也同時作為治療效果的指標(biāo)；在16個大的AIDS試驗研究中：在8個治療改善了AIDS進展或死亡的研究中，有7個CD4得到了顯著改善；在8個治療未改善了AIDS進展或死亡的研究中，也有6個CD4得到了顯著改善；24ppt課件猝死與心律失常（1）心律失常抑制理論；三種治療心臟驟停的藥：Encainide（英卡尼），F(xiàn)lecainide

（氟卡尼），Moricizine（莫雷西嗪），它們都可以有效抑制心律失常，并得到FDA的批準(zhǔn)；心律失常抑制試驗研究（CardiacArrhythmiaSuppressionTrial，CAST），此前沒有研究證實過這些心律失常抑制劑能防止猝死；25ppt課件猝死與心律失常（2）CAST中，前兩類藥實驗組有33人突然死亡，而提前結(jié)束試驗，而對照組只有9例；第三種藥抑制心律失常的效果明顯不如前兩種，但猝死病例很少。當(dāng)時美國每年有20萬人服用這些藥，在CAST同期的兩年中有超過5萬人死于抗心律失常藥。26ppt課件試驗設(shè)計的原則27ppt課件試驗的設(shè)計的一般原則隨機區(qū)組重復(fù)對照盲法28ppt課件隨機能控制的控制，不能控制的隨機！29ppt課件隨機隨機化是使臨床試驗中的受試者有同等的機會被分配到試驗組或?qū)φ战M中，而不受研究者和/或受試者主觀意愿的影響。隨機化可以使各處理組的各種影響因素（包括已知和未知的因素）分布趨于相似。隨機化包括靜態(tài)隨機和動態(tài)隨機。30ppt課件隨機：實例兩個中心一起進行臨床試驗；對照組為A，200例；甲乙兩醫(yī)院各100例；實驗組：甲醫(yī)院A+B1，200例；乙醫(yī)院A+B2，200例；分析時對照組作為整體分析。作為兩個試驗？合并實驗組？31ppt課件隨機數(shù)當(dāng)樣本量、分層因素及區(qū)組大小決定后，產(chǎn)生隨機分配表。人工隨機表計算機產(chǎn)生32ppt課件區(qū)組33ppt課件區(qū)組區(qū)組即將全樣本分成小塊，在區(qū)組內(nèi)變異盡量小，區(qū)組間變異可以比較大。區(qū)組有助于減少季節(jié)、地區(qū)等因素對療效的影響。區(qū)組的大小要適當(dāng)，太大易造成組間不均衡，太小則易造成同一區(qū)組內(nèi)受試者分組的可猜測性。34ppt課件重復(fù)35ppt課件對照沒有比較就沒有鑒別36ppt課件不比不知道，一比嚇一跳！肝硬化的治療：靜脈吻合分流術(shù)的51次臨床試驗設(shè)計方案顯著有效無效顯著比無對照247175%有對照，但不隨機103267%隨機對照0130%37ppt課件不比不知道，一比嚇一跳！試驗內(nèi)容隨機對照歷史對照+-+-冠狀旁道外科（冠狀動脈?。?7165抗凝劑（心臟?。?9515-FU（結(jié)腸癌）0520卡介苗（黑瘤）2240己烯雌酚（防止自發(fā)性流產(chǎn)）035038ppt課件對照的類型空白對照：試驗組用新藥（療法），對照組不給任何藥物或處理，易導(dǎo)致心理差異；安慰劑對照：試驗組用新藥（療法），對照組給安慰劑（與試驗藥性狀相同但不含有效成分）；其他有效藥物對照：試驗組用新藥（療法），對照組給原有的有效藥物或療法；自身對照；其它：歷史對照、文獻(xiàn)對照（缺乏可比性：病人來源和試驗條件）。39ppt課件盲法眼盲心亮40ppt課件盲法（1）盲法是為了控制臨床試驗過程中和解釋結(jié)果時產(chǎn)生偏倚的措施之一。這些偏倚可能來自于多個方面：受試者對治療的態(tài)度研究者對安全有效性的評價對脫落病例的處理在結(jié)果分析中剔除數(shù)據(jù)41ppt課件盲法（2）根據(jù)設(shè)盲程度的不同，盲法分為雙盲、單盲和非盲。單盲：受試者不知道自己使用的試驗藥還是對照藥，研究者卻清楚。雙盲：受試者與研究者都不知道某受試者使用的試驗藥還是對照藥。42ppt課件盲法相關(guān)技術(shù)43ppt課件安慰劑在雙盲臨床試驗中，應(yīng)保證所提供的安慰劑與所模擬的藥物在劑型、外觀、氣味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。44ppt課件雙盲雙模擬臨床試驗中，當(dāng)試驗藥和對照藥外觀不一致時，可為試驗藥和對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。45ppt課件膠囊技術(shù)為達(dá)到雙盲的目的，可將試驗用藥（包括試驗藥、對照藥、安慰劑）分別裝入外觀相同的膠囊。應(yīng)首先證