抗磷脂綜合征

關(guān)于抗磷脂綜合征課件第1頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三已完成的研究抗磷脂綜合征(APS):反復(fù)動脈、靜脈血栓習慣性流產(chǎn)血小板減少抗磷脂抗體(aPL)a.抗心磷脂抗體(aCL)b.狼瘡抗凝物(LAC)第2頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第3頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第4頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第5頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第6頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三歷史回顧Hughes等（1983）報道BFP-STS、LA與APS臨床表現(xiàn)相關(guān)，建立了ELISA方法檢測aPL1955年發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA)1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學(xué)試驗假陽性（BFP-STS）1987年正式命名APS1906年發(fā)現(xiàn)心磷脂1990年發(fā)現(xiàn)2-GPⅠ目前發(fā)現(xiàn)多種與磷脂結(jié)合的血漿蛋白帶負電、兩性、中性等多種磷脂1986年一度被稱為抗心磷脂抗體綜合征第7頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗磷脂抗體概念的演變1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學(xué)試驗假陽性1955年發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA)心磷脂(1983Harris)1990年B2糖蛋白-1凝血酶原/凝血酶蛋白C,蛋白S和Thrombomodulin其他血漿凝血因子第8頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三流行病學(xué)

在正常志愿者中，10%可出現(xiàn)一過性低滴度的抗心磷脂抗體，少于1%存在中到高滴度抗心磷脂抗體或狼瘡抗凝物試驗陽性。隨著年齡增長，aPL陽性率有所增加。10%～40%的SLE患者以及將近20%的RA患者抗磷脂抗體試驗陽性。

有研究結(jié)果顯示:在aPL陽性而無癥狀（無既往血栓事件或異常妊娠）的患者血栓年發(fā)生率為0～4%；其中合并其他自身免疫性疾病如SLE時，患者血栓事件的發(fā)生率較高。抗磷脂抗體滴度越高，發(fā)生血栓的危險性也越大，存在遺傳性或獲得性血栓易發(fā)因素的患者形成血栓的風險也更大。10%的初次血栓患者存在抗磷脂抗體陽性，尤其是年輕患者，陽性率可達29%，有過3次或3次以上流產(chǎn)史的女性患者20%為抗磷脂抗體陽性。14%反復(fù)靜脈血栓的患者存在抗磷脂抗體。第9頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三可能的發(fā)病機制aPL對EC的影響aPL促進凝血第10頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗磷脂抗體的主要抗原并非磷脂，而是血漿中一種磷脂結(jié)合蛋白——β2GPI（即載脂蛋白H）。β2GPI在人體循環(huán)中的正常濃度為200mg/ml，屬于補體調(diào)控蛋白家族成員，有5個重復(fù)功能區(qū)和不同等位基因。第5功能區(qū)的八肽結(jié)構(gòu)和各功能區(qū)的半胱氨酸鍵為結(jié)合磷脂以及產(chǎn)生抗原性所必需的結(jié)構(gòu)；第1功能區(qū)具有激活血小板的功能位點。在體內(nèi)β2GPI與活化或者凋亡細胞（包括滋養(yǎng)層細胞、血小板和內(nèi)皮細胞）的細胞膜上磷脂酰絲氨酸結(jié)合，從而可能在清除凋亡細胞以及生理抗凝中發(fā)揮作用。

抗磷脂抗體還針對一些相對特異性不高的抗原，（凝血酶原、膜聯(lián)蛋白V、蛋白C、蛋白S、高和低分子量激肽原、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、凝血因子VII、凝血因子XI、凝血因子XII、補體成分C4和補體因子H）。

通過分子模擬，感染因素可誘導(dǎo)易感人群形成致病性自身免疫性抗磷脂抗體。而梅毒、非梅毒螺旋體、伯氏疏螺旋體、人類免疫缺陷病毒(HIV)、鉤端螺旋體及寄生蟲等感染誘導(dǎo)形成的抗磷脂抗體通常能與磷脂直接結(jié)合，為β2GPI非依賴性抗體。藥物（如氯丙嗪、普魯卡因酰胺、奎尼丁、苯妥英）和惡性腫瘤（如淋巴增生性疾?。┱T導(dǎo)產(chǎn)生的抗磷脂抗體也為β2GPI非依賴性。相反，自身免疫性抗磷脂抗體（如抗心磷脂抗體），通過結(jié)合β2GPI或其他磷脂結(jié)合蛋白而與帶負電荷的磷脂結(jié)合，為β2GPI依賴性抗磷脂抗體。第11頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗磷脂抗體很可能通過多種機制參與血栓形成的發(fā)生，當血小板、內(nèi)皮細胞、滋養(yǎng)層細胞活化或凋亡時，帶負電荷的磷脂酰絲氨酸從細胞膜內(nèi)側(cè)移行到原本電中性的細胞膜外側(cè)。之后，循環(huán)中的β2GPI與磷脂酰絲氨酸結(jié)合，然后抗磷脂抗體與β2GPI二聚體結(jié)合?？沽字贵w與β2GPI二聚體結(jié)合后，能激活胞外補體系統(tǒng)；C5a和抗磷脂抗體可能通過結(jié)合膜表面C5a和β2GPI受體，促發(fā)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；進而招募和活化炎癥效應(yīng)細胞，包括單核細胞、中性粒細胞以及血小板，導(dǎo)致釋放促炎癥因子，如腫瘤壞死因子（TNF）、氧化劑、蛋白酶等，誘導(dǎo)出現(xiàn)血栓前狀態(tài)。能與β2GPI結(jié)合蛋白偶聯(lián)，并將偶聯(lián)信號從細胞膜傳導(dǎo)至細胞核的受體仍未明確，而且不同細胞中介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體也可能存在差異。目前認為可能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膜受體包括載脂蛋白ER2′（低密度脂蛋白受體超家族成員）、膜聯(lián)蛋白A2和Toll樣受體。核因子κB和p38絲裂原活化蛋白激酶可能參與細胞內(nèi)信號級聯(lián)放大反應(yīng)。

第12頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第13頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第14頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第15頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三NEnglJMed2013;368:1033-44.第16頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三臨床表現(xiàn)第17頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第18頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三APS的血栓臨床表現(xiàn)

累及血管臨床表現(xiàn)

靜脈

肢體深靜脈血栓;血栓性靜脈炎腦中樞靜脈竇血栓肝臟大靜脈Budd-Chaiari's綜合證小靜脈肝腫大;酶升高腎臟腎靜脈血栓腎上腺中央靜脈血栓;出血;梗死

Addison's病;腎上腺機能減退肺肺血管栓塞;毛細血管炎;肺出血;肺高壓大靜脈上/下腔靜脈綜合征皮膚網(wǎng)狀青紫;皮下結(jié)節(jié)眼視網(wǎng)膜靜脈血栓第19頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三

動脈

肢體缺血;壞疽腦大血管中風;短暫性腦缺血發(fā)作;Sneddon's綜合征小血管急性缺血性腦病;多發(fā)性腦梗塞性癡呆心臟大血管心肌梗塞;靜脈搭橋術(shù)后再梗塞小血管急性循環(huán)衰竭;心臟停搏慢性心肌肥厚;心律失常;心動過緩腎臟大血管腎動脈血栓;腎梗塞小血管腎血栓性微血管病肝臟肝梗塞主動脈主動脈弓主動脈弓綜合征腹主動脈跛行皮膚指端壞疽;慢性下肢潰瘍;類血管炎樣斑眼視網(wǎng)膜動脈和小動脈血栓第20頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第21頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第22頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三2323研究內(nèi)容C4d的腎臟沉積與狼瘡性腎炎腎小球微血栓研究結(jié)果

免疫組化結(jié)果判定：在光鏡下觀察陽性部位顯示棕褐色。圖2補體片段C4d腎小球沉積的光鏡下表現(xiàn)×400A：腎小球無C4d沉積；B：輕度到中度腎小球C4d沉積；C：重度腎小球C4d沉積第23頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三24研究內(nèi)容抗β2GPI抗體陽性N=20(%)抗β2GPI抗體陰性N=135(%)P值腎小球C4d沉積

無C4d沉積2(10)0.488

輕到中度C4d

沉積10(50)83(61.5)0.328

重度C4d沉積8(40)26(19.2)0.036腎小球微血栓0.001

有9(45)19(14.1)

無11(55)116(85.9)LN患者腎小球C4d沉積與血清IgG型抗β2GPI抗體24ShenY,YangCD,etal.Lupus,2010第24頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三實驗室診斷aCLLAAnti-b2GP1AbtoThrombin/PT,Plasmin,t-PA,ProteinC.第25頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三APS的分類原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（PAPS)繼發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（SAPS)惡性抗磷脂綜合征（ＣＡＰＳ）第26頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三APS的分類標準（Sapporo修正標準）

（2006年Sydney-11thinternationalAPS）臨床標準血管栓塞任何組織或器官的動、靜脈和小血管血栓≥1次；由影像/多普勒/組織病理證實的血栓形成（淺表V血栓除外）；組織病理證實-血栓形成的血管無明顯的炎癥改變異常妊娠

a)≥1次無法解釋的形態(tài)學(xué)正常（B超/胎兒直接檢驗）的胎兒在妊娠≥10周以后死亡，

b）≤34周由于嚴重的先兆子癇/胎盤功能不全而發(fā)生≥1次的早產(chǎn)（胎兒相態(tài)正常）

c）≥3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構(gòu)或激素異常以及父母的染色體的原因?qū)嶒炇覚z查

1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平>40GP/MP）≥2次，時間間隔≥6周；2）LA陽性狼瘡抗凝物(LA)陽性≥2次，時間間隔≥6周;3)IgG/IgM類anti-Beta2-GP1(+)確診條件

1、病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標第27頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三標準的附注診斷時要避免aPL陽性與臨床表現(xiàn)間的時間少于12周或大于5年有關(guān)血栓的定義：注明(a)存在(b)不存在其他遺傳或獲得性的致血栓的因素如有以下因素應(yīng)標明：男>55；女>65；高血壓；糖尿?。桓週DL；低HDL；吸煙；BMI>30;微量白蛋白尿；GFR<60;口服避孕藥；腎病綜合征；腫瘤；手術(shù)建議APS進一步分類：I：>1實驗標準；IIa:LA;IIb:ACL；IIc：anti-beta2-GP1第28頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三Sydney-11thinternationalAPS的有一些觀點建議不用SecondaryAPS.因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdiseaseProbableAPS:1）aPL（+）無診斷標準上的臨床表現(xiàn)2）有臨床表現(xiàn)但無標準上的aPL(+),其他種aPL(+)第29頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三問題1-非APS分類標準的癥狀？盡管沒被列入分類標準，有以下情況應(yīng)考慮APS可能：①心臟瓣膜病②網(wǎng)狀青斑③血小板減少④腎臟?、萆窠?jīng)精神癥狀第30頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三問題2-APS是獨立的疾??？APS絕大多數(shù)是繼發(fā)于SLE，許多原發(fā)性APS在以后出現(xiàn)SLE的表現(xiàn)我們115例APS的分析，83.5%--SLE13.5%為原發(fā)（其中今年又有3例符合SLE）APS為SLE的forerunner?

PrimaryantiphospholipidsyndromeastheforerunnerofsystemiclupuserythematosusLupus2007;16；324-328第31頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三問題3-針對凝血相關(guān)因子的抗體的意義？aCL、B2GP1抗體均未較合理的解釋Ab-血栓的機制針對凝血過程中一些因子的抗體的體內(nèi)外研究已經(jīng)證實-Ab可以誘發(fā)血栓YangCD,etal.JImmunol2004.165;243-258ChenXX,YangCDetat.JImmunol2007,178WenAo,Cheng-deYangetalRheumatolInt.2010,13;）第32頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三Sydney-11thinternationalAPS的有一些觀點原發(fā)和繼發(fā)APS在APS方面的表現(xiàn)上無明顯區(qū)別建議不用SecondaryAPS.因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdisease第33頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第34頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第35頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三Case1第36頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三CAPS的分類標準

Asherson，Lupus(2003)12,530–534.1)累及3個或以上的器官/組織（有相應(yīng)的影像學(xué)依據(jù)；腎臟累及定義為肌酐上升>50%或BP>180/100mmHg或尿Pro>0.5g/24h）2)同時或一周內(nèi)相繼出現(xiàn)3)至少有1個器官/組織的小血管阻塞的組織病理依據(jù)4)aPL陽性的實驗室依據(jù)（標準同APS的標準）確診的CAPS:符合4條可能的CAPS:1)4條，除了累及器官為2個2)4條，除了實驗室檢查的aPL（＋）２次間隔<６Ｗ（病人短期內(nèi)死亡）3)1,2and44)1,3and4.2中的時間>1W但在1月內(nèi)第37頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三CAPS發(fā)生前--血栓累及的部位第38頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三CAPS血栓累及的部位Peripheralthrombosis

34%Cerebral60%Cardiac52%Pulmonary66%Abdominal86%Skin47%Othermanifestations25%第39頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三可能的誘發(fā)因素第40頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三APS的婦產(chǎn)科表現(xiàn)第41頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的婦女中，抗磷脂抗體陽性比例在10％～４0％之間；由于抗磷脂綜合征而發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕婦，妊娠失敗率高達９０％以上。而正常的生育年齡婦女檢測結(jié)果的陽性率僅５％；

5%的女性APS患者有異常妊娠史,常伴有嚴重的妊娠并發(fā)癥及不良的胎兒預(yù)后,如胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、妊娠高血壓綜合征、妊娠膽汁淤積綜合征、胎盤早剝、胎盤功能減退、羊水過少等；

MiyakisspLockshinMD.AtsumiT,eta.lInternationalconsensusstatementonallupdateoftheclassificationcriteriafordefinitean-tiphespholipidsyndrome[J].JThrombHaemost,2006,4:295-306APS并發(fā)病態(tài)妊娠的流行病學(xué)第42頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗心磷脂抗體是強效凝血活性物質(zhì)，激活血小板和促進凝血，導(dǎo)致血栓形成。由于蛻膜血管內(nèi)血栓形成，胚胎血供受阻，抑制胎兒發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)?？剐牧字贵w對于早期病理妊娠的影響是多方面的:抑制細胞滋養(yǎng)細胞分化為合體滋養(yǎng)細胞，使胎盤性激素合成和分泌減少;抑制滋養(yǎng)細胞增殖及降低滋養(yǎng)細胞的種植能力，干擾子宮動脈血管重鑄等，這些因素可以通過干擾細胞滋養(yǎng)層與合體細胞滋養(yǎng)層的融合及羊膜的生長發(fā)育而導(dǎo)致妊娠的失敗。APL導(dǎo)致病理妊娠的機制郝莉,曹佩霞.封閉抗體低下反復(fù)自然流產(chǎn)中醫(yī)藥治療研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,

2010,

12(11):258－259．第43頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三通過下調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白及轉(zhuǎn)錄因子5（Stat5）的激活，抗磷脂抗體也可抑制胎盤催乳素和胰島素生長因子結(jié)合蛋白1的產(chǎn)生[33]，干擾合體滋養(yǎng)層細胞形成、胎盤脫落以及滋養(yǎng)層細胞浸潤——而上述所有過程為胎盤發(fā)揮正常功能所必需的。

抗磷脂抗體介導(dǎo)血栓形成的另一可能機制為，抑制磷脂催化的凝血級聯(lián)反應(yīng)（如激活促凝蛋白、抑制蛋白C和蛋白S活化），誘導(dǎo)單核細胞表達組織因子（凝血的生理引發(fā)劑），減少纖維溶解，以及影響膜聯(lián)蛋白V在胎盤上的抗凝作用。

抗磷脂抗體引起胚胎吸收，并使損傷誘導(dǎo)的靜脈和動脈血栓體積增大、持續(xù)時間延長。通過抑制補體激活可阻止aPL誘導(dǎo)的胎兒死亡和血管生成調(diào)節(jié)異常相關(guān)的胎盤發(fā)育異常及子癇前期，而C5基因敲除小鼠在aPL存在下妊娠正常，表明補體效應(yīng)機制是aPL誘導(dǎo)流產(chǎn)的必要條件。而補體激活是實驗誘導(dǎo)血栓形成的重要條件。aPL能夠誘導(dǎo)肝素相關(guān)表皮生長因子樣的生長因子減少，由此導(dǎo)致有缺陷的胎盤形成。第44頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三流產(chǎn)典型的抗磷脂綜合征患者流產(chǎn)多發(fā)生在妊娠的10周以后，也有早于10周發(fā)生的患者，這些早期流產(chǎn)（<10周妊娠）更多見于染色體或其他基因缺陷。APS患者早期三個月妊娠多正常，以后發(fā)生胎兒生長緩慢和羊水減少?；颊呖梢园l(fā)生嚴重的早期先兆子癇或HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板降低）。胎盤梗死和（或）非血栓性胎盤功能不全造成胎兒宮內(nèi)生長受限或胎死宮內(nèi)。與aPL滴度無關(guān)，既往有晚期妊娠流產(chǎn)史的患者易再發(fā)流產(chǎn)。第45頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三治療思路第46頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三AutoimmunityReviews2013第47頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三治療第48頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第49頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第50頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第51頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三常用藥物-華法令華法令是維生素k的拮抗劑，使肝僅能合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體蛋白，這些前體蛋白僅有其抗原活性而無凝血活性，所以對已形成的凝血因子無影響，需等體內(nèi)原有的凝血因子消耗后才能起抗凝作用。半衰期是33小時，一般要服12-24小時才能起作用，要從小劑量逐漸增加，初期給2.5-5mg/d，維持量因人而異。華法令用PT監(jiān)測，用國際標準化比率（internationalnormalizedratio，INR）評估。INR=患者PT/標準PT，如INR控制在2.0~3.0之間是最佳治療強度，INR>3.0出血風險增加。華法令可以通過胎盤，妊娠期使用會導(dǎo)致胎兒－華法令綜合征，使用時還需注意藥物的相互作用，華法令過量可用維生素k治療。第52頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三阿斯匹林血小板被激活是APS病人高凝狀態(tài)的發(fā)生機制之一。75-325mg/d的小劑量阿斯匹林(ASA)可以有效抑制血小板聚集。在低風險的孕婦中用小劑量的阿斯匹林，妊娠成功率可提高，但阿斯匹林不能預(yù)防母親妊娠期血栓的發(fā)生。其它還可以選用潘生丁、噻氯匹定和血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等。第53頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三肝素或低分子量肝素肝素在體內(nèi)外均抗凝作用，對凝血的每一步幾乎都有抑制作用，注射后，其抗凝作用立即發(fā)生，血液凝固時間、凝血酶時間和凝血酶原時間都被延長。低分子量肝素是一種有較好應(yīng)用前景的藥物,其療效至少與一般肝素相同,且每日一次,極少引起出血,不需用實驗室指標監(jiān)測,因其不能通過胎盤屏障,對胎兒影響極小。第54頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三羥基氯喹可能可以減少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法為0.2-0.4/d。該藥物在治療繼發(fā)性APS時，特別是在繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡樣疾病(lupuslikedisease)時，可以有助于控制疾病的活動。第55頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗CD20單抗第56頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三

血栓的治療急性期(早期)、器官血循環(huán)重建、和預(yù)防血栓再形成的治療。-類同其他相關(guān)學(xué)科的原則急性期(早期)可應(yīng)用肝素阻斷血栓的繼續(xù)形成,常采用皮下注射肝素每6小時5000U,或靜脈間歇性應(yīng)用肝素5000U,使患者血液的部分凝血活酶時間維持在正常值的2~2.5倍,盡早采取溶栓治療,其對于心腦等重要器官的功能恢復(fù)尤為重要。在病情得到及時控制后,可根據(jù)累及的器官情況而采取不同的介入治療如血管成型術(shù)或冠狀動脈搭橋術(shù)等。預(yù)防血栓的再形成第57頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第58頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三流產(chǎn)的治療aPL(+)而無任何臨床癥狀的初孕婦，一般主張給予小劑量阿斯匹林治療aPL(+)且既往有血栓史的初孕婦，主張給予阿斯匹林加肝素治療APS引起多次流產(chǎn)患者--阿斯匹林及肝素,一般認為APS的診斷確立后(孕前)即可用阿斯匹林治療,一但確認妊娠即用阿斯匹林75mg/d及小劑量肝素(2500~5000U皮下注射2次/d),使凝血酶原時間延長1.5倍。維持到分娩前24~48小時.如無效可聯(lián)合應(yīng)用IVIgG。第59頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三APS伴中、高滴度aPL患者的治療方案引自LockshinMD.Antiphospholipidsyndrome（Kelley風濕病學(xué)第6版），略作修改。注：ASA：阿斯匹林；INR：國際標準化比率第60頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三病理妊娠既往因抗磷脂綜合征而有過流產(chǎn)史的抗磷脂抗體陽性的婦女，再次妊娠時可以使用肝素抗凝治療。由于華法林具有致畸性，在美國，懷孕時只能使用普通肝素或低分子量肝素；而在其他國家，妊娠三個月后使用華法林已逐漸被接受[70]。目前大部分醫(yī)生更傾向于使用低分子量肝素用于降低發(fā)生血小板減少和骨質(zhì)疏松的風險。有過10周后流產(chǎn)史的患者應(yīng)預(yù)防性使用肝素（依諾肝素30～40mg，每日1次，皮下注射），聯(lián)合使用小劑量阿司匹林；這樣可以使胎兒存活率從50%（未治療）升至80%[71,72]。之前有過血栓形成的婦女妊娠期必須全程抗凝治療（依諾肝素1mg/kg，每日2次，皮下注射；或依諾肝素1.5mg/kg，每日1次，皮下注射），這是因為妊娠期間和產(chǎn)后再發(fā)血栓的風險顯著增高。即使經(jīng)過治療，流產(chǎn)及胎兒生長受限仍可能發(fā)生。氯吡格雷和其他新型抗凝藥是否可用于妊娠還不清楚，但是，對那些不能使用肝素或肝素治療無效的患者，聯(lián)合使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）及羥氯喹是值得考慮的。既往有血栓史的抗磷脂抗體陽性婦女，在懷孕前或者可能的情況下在初次月經(jīng)結(jié)束后，將華法林轉(zhuǎn)換為肝素或低分子量肝素。無血栓史的抗磷脂抗體陽性婦女，在確認懷孕后使用肝素，直到預(yù)產(chǎn)前48小時（以便進行硬膜外麻醉），產(chǎn)后繼續(xù)使用8～12周。一些醫(yī)生建議懷孕前使用肝素治療，未經(jīng)過臨床試驗證實其