抗結(jié)核藥物副反應及處理

關于抗結(jié)核藥物副反應及處理1第1頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三2

背景糾紛率治愈率/完成治療率耐藥率第2頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三3

不良反應分類第3頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三4WHO分類TOXCICEFFECTSIDEEFFECTSECONDARYEFFECTALLERGYREACTION依賴性/成癮性IDIOSYNCRATICREACTION致畸作用THEOTHERS致癌作用第4頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三5我國習慣分類過敏反應胃腸道反應肝損害血液系統(tǒng)反應神經(jīng)系統(tǒng)反應骨關節(jié)反應呼吸系統(tǒng)反應其他：內(nèi)分泌，糖代謝，電解質(zhì)腎損害第5頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三6輕中重IUATLD分類不常見常見罕見第6頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三7

藥物分類第7頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三8第一線抗結(jié)核藥物異煙肼鏈霉素利福平吡嗪酰胺乙胺丁醇氨硫脲第8頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三9第二線抗結(jié)核藥物氨基糖苷類硫胺類利福類氟喹諾酮類對氨基水楊酸環(huán)絲氨酸大環(huán)內(nèi)酯類砜類結(jié)核放線菌素—N-內(nèi)酰胺類抗生素+酶抑制劑紫霉素異煙腙第9頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三10主要是毒性反應和過敏反應。藥物性肝損多屬毒性反應，是最為常見的不良反應；藥物性皮疹則為過敏反應中的主要類型。大多數(shù)抗結(jié)核藥物同時具有毒性反應和過敏反應，往往以其中某一類型為主?？菇Y(jié)核藥物不良反應多發(fā)生于老年、營養(yǎng)不良、酗酒、慢乙?；鸵约皣乐亟Y(jié)核病患者，不良反應發(fā)生后繼續(xù)給藥可導致嚴重后果。因此，掌握抗結(jié)核藥物不良反應及處理不僅可減輕病人的痛苦，甚至拯救其生命，還可以提高病人的依從性，進而有利于結(jié)核病的控制。第10頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三11各種抗結(jié)核藥物的不良反應第11頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三12（1）過敏反應，如皮疹、發(fā)熱甚至過敏性休克。（2）急性毒性反應，如麻木、頭暈、耳鳴等，重者可出現(xiàn)呼吸困難和意識不清等。（3）慢性中毒

1）神經(jīng)毒性：主要為聽覺障礙，可造成終身耳聾。

2）腎毒性：多為管型尿和蛋白尿。

3）骨髓受抑：如粒細胞缺乏，血小板減少等。SM第12頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三13INH1、神經(jīng)炎四肢感覺異常腱反射遲鈍肌肉痙攣視神經(jīng)萎縮肌肉輕癱視神經(jīng)炎第13頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三142、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：欣快感、反射亢進、幻覺、抽搐、排尿困難、記憶力減退、注意力不集中、頭暈、失眠、疲倦、嗜睡甚至昏迷或精神失常。3、過敏：發(fā)熱、皮疹，或其他表現(xiàn)。4、內(nèi)分泌失調(diào)：男性乳房發(fā)育、陽痿，泌乳、月經(jīng)不調(diào)。5、胃腸道癥狀：食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、便秘。6、肝損：肝功能異常，極少數(shù)病人可發(fā)生肝細胞性黃疸。7、血液系統(tǒng)癥狀：貧血、白細胞減少、嗜酸細胞增多，引起痰血、咯血、鼻出血或眼底出血等。第14頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三15RFP1、發(fā)生率較少但應引起注意的癥狀有：畏寒、呼吸困難、頭昏、發(fā)熱、頭痛、肌肉骨骸疼痛、寒戰(zhàn)(流感樣綜合征)，采用間歇療法者易發(fā)生，也可產(chǎn)生急性溶血或腎功能衰竭，目前認為產(chǎn)生的機制是免疫反應所致。2、發(fā)生率極少的有尿液混濁或血尿、尿量或排尿次數(shù)顯著減少(間質(zhì)性腎炎)、食欲減退、惡心嘔吐、異常乏力或軟弱(肝炎前驅(qū)癥狀)、咽痛、異常青腫或出血(血液惡液質(zhì))、眼睛或皮膚黃染(肝炎)。3、不良反應持續(xù)存在需引起注意者有：腹瀉，尿、唾液、糞便、痰、汗液及淚液呈梧紅或紅棕色，胃部痙攣。發(fā)生率較少者有瘙癢、發(fā)紅或皮疹(過敏反應)、口舌疼痛(真菌生長)。第15頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三16EMB1、球后視神經(jīng)炎：發(fā)生率較高，每日劑量25mg／kg以上時易發(fā)生。表現(xiàn)為視力模糊、眼痛、紅綠色盲或視力減退、視野縮小。視力變化可為單側(cè)或雙側(cè)的。2、胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉等，一般較輕，病人多能耐受。3、過敏反應：發(fā)生率較少，表現(xiàn)為畏寒、關節(jié)腫痛

(尤其大趾、髁、膝關節(jié))、病變關節(jié)表面皮膚發(fā)熱拉緊感

(急性痛風、高尿酸血癥)；極少出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、關節(jié)痛，或麻木、針刺感、燒灼痛或手足軟弱無力(周圍神經(jīng)炎)。第16頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三17（1）對肝臟有損害，可能與藥物排泄緩慢以及肝臟蓄積有關，每日口服3克，肝臟損害者達

15％，出現(xiàn)黃疸者占2～3％。（2）關節(jié)痛，發(fā)生率為1～7％。這是因為吡嗪酰胺的代謝產(chǎn)物吡嗪酸抑制了尿酸在腎的排除，尿酸積聚，出現(xiàn)高尿酸血癥，所以出現(xiàn)“痛風樣發(fā)作”或關節(jié)痛。（3）過敏反應如發(fā)熱、皮疹和其它皮膚反應。由于光敏感性，病人如在陽光下暴露皮膚，皮膚可呈棕紅色，和日光曬傷一樣。（4）其它不良反應還有神經(jīng)過敏，排尿困難PZA第17頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三18（1）胃腸道反應，如上腹不適、胃納減退、惡心、嘔吐、腹瀉等。（2）皮膚損害，如過敏性皮炎、皮疹。（3）肝毒性，如肝功能異常、黃疸等。（4）白細胞和血小板減少。PAS第18頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三19（1）食欲下降，惡心，返酸。（2）腹痛，腹瀉。（3）舌炎，口腔炎。（4）肝功能異常，黃疸。PTH第19頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三20胃腸道功能失調(diào)：厭食、惡心和嘔吐。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈、頭疼、情緒變化和罕見的抽搐。光敏反應：占用藥患者的0％～0.04％，光敏毒性的危險性為SPFX>CPFX>OFLX。肝功能異常：多為血漿轉(zhuǎn)氨酶一過性升高。有礙于生長或?qū)φ谏L的軟骨產(chǎn)生損害。其他：嗜紅細胞增多、白細胞減少、血尿等，通常輕微，且發(fā)生率很低。FQ第20頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三21表1治療成年人MDR-TB的第二線抗結(jié)核藥物*

治療成年人MDR-TB的第二線抗結(jié)核藥物*

藥物簡寫每日用藥主要毒副反應劑量(mg)

氧氟沙星OFLX（O）600-800胃腸功能紊亂，頭疼，焦慮，震顫，鵝口瘡，皮疹，發(fā)育中的軟骨損害環(huán)丙沙星CPFX（Ci）1000-1500同上左氧氟沙星LVFX（V）400-500**同OFLX，較輕司氟沙星SPFX（Sp）300-400光敏反應，余同OFLX

丙硫異煙胺PTH（Pt）600-800胃腸反應，肝功能損害，關節(jié)疼痛，口感金屬味對氨基水楊酸PAS（P）8000-12000胃腸反應，肝毒性對氨基水楊酸Pa800-1200同INH和PAS

異煙肼第21頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三22

阿米卡星AK（A）400-600聽神經(jīng)和腎臟損害卷曲霉素CPM（Cm）500-1000血電解質(zhì)異常，余同AK

環(huán)絲氨酸CYC（Cy）500-750中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應利福布汀RFB300-450中性白細胞減少，血小板減少，肝炎，葡萄膜炎，狼瘡綜合癥?？死顾谻TM1000-1500***胃腸道反應遠低于紅霉素，可有口感金屬味。氯苯吩嗪CFM200-300惡心，頭暈，皮膚紅染,

皮膚瘙癢

治療成年人MDR-TB的第二線抗結(jié)核藥物*

(續(xù))

藥物簡寫每日用藥主要毒副反應劑量(mg)

第22頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三23

藥物過量第23頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三24INH

抽搐、神志不清、昏迷，甚至急性肝壞死。第24頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三25RFP

精神遲鈍；眼周或面部水腫；全身瘙癢；紅人綜合征(皮膚粘膜，及鞏膜呈紅色或橙色)。有原發(fā)肝病，嗜酒者或同服其他肝毒性藥物者可能引起死亡。第25頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三26EMB視覺精神過敏低鈣第26頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三27

藥物的相加與交互作用第27頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三28---------------------------------------------------------------------

組別 選例 肝炎例數(shù) %--------------------------------------------------------------------- A.INH（單個） 38257 210 0.55 B.INH（無RFP+其它藥） 205333 1.61 C.INH（+RFP,±其它藥） 6105 156 2.55 D.RFP（無INH,+其它藥） 1264 14 1.11 ---------------------------------------------------------------------------------------------INH+RFP第28頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三29RFPCY-P450通道HIVPI加快CPFX減緩減緩RFP第29頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三30

不良反應小結(jié)第30頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三31各種抗結(jié)核藥物不良反應發(fā)生率第31頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三32標準短化不良反應第32頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三33肝臟損害較易引起肝損INHRFPPZAPTHPAS較少引起肝損EMBRFTFQ第33頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三34胃腸道反應反應明顯PTHPASPZARFP輕度反應EMBRFTFQRFPco第34頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三35關節(jié)病主要藥物PZAEMB第35頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三36神經(jīng)系統(tǒng)反應CN8EMBCNINHFQEMBSMAKCPMOPTICNEURITISPERIPHERALNEUROPATHYINHE+PTHSMPTH第36頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三37變態(tài)反應主要藥物SMRFPPAS第37頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三38血液系統(tǒng)損害主要藥物INHRFPCPM第38頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三39腎臟損害主要藥物SMKMCPM第39頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三40其他不良反應呼吸道哮喘、呼吸困難、過敏性肺炎、狼瘡綜合征代謝、內(nèi)分泌糖代謝紊亂、電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能減退、男性乳房增大少見反應SM-口腔粘膜糜爛，P+H-急性肝壞死第40頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三41

不良反應的處理第41頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三42改變用藥途徑

停用抗結(jié)核藥物減少劑量不良反應的一般性處理第42頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三43常用治療方法脫敏抗過敏神經(jīng)(耳鳴、耳聾、眩暈)肝臟血液系統(tǒng)皮膚第43頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三44鏈霉素、PAS、異煙肼等藥均可引起皮疹、發(fā)熱等一般過敏反應。在確知致敏藥物而反應又不嚴重時，可試用脫敏治療，爭取重新使用。脫敏時，開始量和遞增量都應很小，以免在脫敏過程中出現(xiàn)反應。如在脫敏前已知反應嚴重，則不宜試用脫敏治療，仍以換用藥物為妥。一、脫敏治療第44頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三451、立即用1∶1000腎上腺素0.3

毫升注射在TB藥物注入的局部肌肉，另以0.3毫升注射于上臂。如病情危急，可每隔10分鐘再注射0.3毫升。小兒酌減；2、吸氧，或在病情危急時作氣管插管給予人工輔助呼吸；3、血壓過低時，立即以去甲腎上腺素1毫克混入5％葡萄糖液

200～250毫升中靜脈滴入，必要時可提高濃度，或用氫化考的松100～200毫克靜滴，或使用血漿。4、肌肉癱瘓軟弱無力、呼吸困難者，可皮下注射新斯的明

0.5～1毫升(1毫升=0.5毫克)，小兒0.2～0.5毫升；5、搶救中，不得使用氯丙嗪等中樞神經(jīng)抑制劑。二、過敏性休克的搶救第45頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三46三、藥物性肝損的判斷與處理1．肝損害標準血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>2×正常值上限（ULN）時即可認為存在肝功能損害。血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）>2×ULN、伴有AST/ALT（即R）>5時提示肝細胞損害。血清堿性磷酸酶（ALP）>2×ULN，同時R<2時提示膽管損害。AST和ALP均>2×ULN，但2<R<5時為混合性肝損害。如果出現(xiàn)黃疸、肝性腦病或凝血酶原性時間在治療過程中降低50%則為嚴重肝損害。第46頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三472．肝損害的診斷依據(jù)①應用抗結(jié)核藥物史。②治療前肝功能檢查正常。③有肝損害的癥狀及體征。④血清學檢查顯示肝功能異常達到以上標準。⑤除外其他原因引起的肝病，特別是病毒性肝炎。在診斷過程中，尚需考慮是否同時應用其他可導致藥物性肝炎的藥物。第47頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三48①ALT<3×ULN，無肝損害癥狀，可繼續(xù)用抗結(jié)核藥物。②ALT>2×ULN而<3×ULN，有肝損害的癥狀或肝損害促發(fā)因素應停藥。③肝功能異常伴皮疹、關節(jié)炎等過敏反應應停藥。④肝功能異常伴有黃疸時停藥。⑤ALT≥3×ULN、ALP≥1.5×ULN

及血清膽紅素（TB）≥2×ULN時停藥。3.停藥指標第48頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三494.肝損害處理（1）一般處理臥床休息，給予易消化和營養(yǎng)豐富的飲食及多種維生素。（2）支持治療靜脈補充氨基酸、白蛋白等。（3）改善肝功能還原型谷胱甘肽；門冬氨酸鉀鎂、熊去氧膽酸等促進黃疸消退。（4）拮抗劑若確定肝損害為INH引起，應經(jīng)靜脈途徑給予大量的維生素B6。（5）過敏性肝損害腎上腺皮質(zhì)激素。（6）急性、亞急性肝功能衰竭處理，包括肝性腦病及腦水腫治療，感染、出血的預防及治療，腎功能衰竭和電解質(zhì)紊亂的治療。第49頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三505.肝功能恢復正常后的抗結(jié)核治療肝功能恢復正常后，原則上避免使用已確定的致肝損害的藥物，更改治療方案，避免肝損害的激發(fā)。（1）輕度結(jié)核病可選用對肝臟影響小的藥物，如INH、EMB、

SM，不必冒險再發(fā)生肝損害。（2）重度結(jié)核病可試用含利福噴汀的聯(lián)合藥物治療。（3）具有明顯的肝損害因素及嚴重肝損害者，可選用對肝臟無明顯影響或影響小的藥物，如EMB、氨基糖苷類、氟喹諾酮類等。（4）減少藥物劑量取按體重計算的治療量低限或間隙用藥。（5）鑒于用藥后，若又引起肝損害，則肝功能異常會出現(xiàn)得更早、更嚴重，因此在用藥后必須密切監(jiān)測肝功能，1周檢測1次，必要時72h檢測1次。（6）過敏性肝損害者可采取逐個先給予過敏幾率較少的藥物方法，一旦確定過敏藥，不再應用，并以其他藥物取代。第50頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三51

藥物過量的處理第51頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三52INH（1）停藥。（2）保持呼吸道通暢。（3）采用短效巴比妥制劑和維生素B6靜脈內(nèi)給藥。維生素B6

劑量為每１mg異煙肼用１mg維生素B6，如服用異煙肼的劑量不明，可給予維生素B65g，每30分鐘一次，直至抽搐停止，患者恢復清醒。（4）洗胃應在服用異煙肼后的2—3小時內(nèi)進行。第52頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三53（5）立即抽血測定血氣、電解質(zhì)、尿素氮、血糖等。（6）立即靜脈給予碳酸氫鈉，糾正代謝性酸中毒，需要時重復給予。（7）采用滲透性利尿劑，并在臨床癥狀已改善后繼續(xù)應用，促進異煙肼排泄，預防中毒癥狀復發(fā)。（8）嚴重中毒患者應及早配血，做好血液透析的準備，不能進行血液透析時，可進行腹膜透析，同時合用利尿劑。（9）采取有效措施，防止出現(xiàn)缺氧、低血壓及吸入性肺炎。第53頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三54RFP1、停藥。2、洗胃。因患者往往出現(xiàn)惡心、嘔吐，不宜再引吐；洗胃后給予活性炭糊，以吸收胃腸道內(nèi)殘余的利福平；3、有嚴重惡心嘔吐者給予止吐劑。4、靜脈輸液并給予利尿劑，促進藥物的排泄。5、對癥和支持療法。第54頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三55EMB停藥洗胃對癥第55頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三56SM耳毒性解毒：VitA,Bco,能量+低右,iv.gtt高壓氧；5%碳酸氫鈉，70ml,v,qdtotid；糾正腎衰抗休克第56頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三57

預防第57頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三58禁忌精神病癲癇病肝病腎病慎用或劑量酌減INH第58頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三59交叉過敏PTH其它PZA煙酸注意INH第59頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三60用藥前、療程中應定期檢查肝功能，包括血清膽紅素、AST，ALT，療程中密切注意有無肝炎的前驅(qū)癥狀，一旦出現(xiàn)肝毒性的癥狀及體征時應即停藥，必須待肝炎的癥狀、體征完全消失后方可重新應用異煙肼，此時必須從小劑量開始，逐步增加劑量，如有任何肝毒性表現(xiàn)應即停藥。INH第60頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三61腎功能減退但血肌酐值低于6mg／100ml者，異煙肼的用量不需減少。如腎功能減退嚴重則需減量，以異煙肼服用后24小時的血藥濃度不超過1mg／Ｌ為宜。在無尿患者中異煙肼的劑量可減為常用量之半。INH第61頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三62本品可穿過胎盤，導致胎兒血藥濃度高于母血藥濃度。大鼠和家兔實驗證實異煙肼可引起死胎，在人類中雖未證實有問題，但孕婦應用時必須充分權(quán)衡利弊。異煙肼與其他藥物聯(lián)合時對胎兒的作用尚未闡明。異煙肼在乳汁中濃度可達12mg／L，與血藥濃度相近；雖然在人類尚未證實有問題，哺乳期間應用仍應充分權(quán)衡利弊后決定是否用藥。如用藥則宜停止哺乳。INH孕婦及哺乳期第62頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三63新生兒肝臟乙?；芰^差，本品的消除半衰期可能延長，新生兒用藥時應密切觀察不良反應。50歲以上患者用本品引起肝炎的發(fā)生率較高，故老年人接受異煙肼治療時更需密切注意肝功能的變化，必要時減少劑量或同時酌情使用保肝制劑。INH老人與兒童第63頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三64INH避免不良組合含酒精飲料熱帶魚麻黃堿、顛茄第64頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三65禁用過敏患者妊娠三個月以內(nèi)慎用肝病患者黃疸史酒精中毒者RFP第65頁，講稿共74頁，2023年5月2日，星期三661、利福平可穿過胎盤，對嚙齒類動物的研究證實：每日給予利福平150—250mg／kg可引起腭裂和脊柱裂，雖然在人類末證實對胎兒的有害作用，孕婦用藥應充分權(quán)衡利弊。目前認為患有結(jié)核病