頭孢菌素類抗生素生產(chǎn)工藝課件

1第十二章頭孢菌素類抗生素生產(chǎn)工藝第一節(jié)概述第二節(jié)頭孢菌素類藥物及7-氨基頭孢烷酸的生產(chǎn)工藝第三節(jié)頭孢噻肟鈉生產(chǎn)工藝原理及其過程2第一節(jié)概述

抗生素是臨床上廣泛使用的一類抗菌藥物。根據(jù)原料來源的不同，抗生素的制備方式可分為微生物發(fā)酵法和化學(xué)合成法，后者可細(xì)分為化學(xué)全合成法和化學(xué)半合成法。頭孢菌素（Cephalosporin）是一類含有β-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)的抗生素。其中，β-內(nèi)酰胺環(huán)是頭孢菌素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)。3一、發(fā)展歷史★頭孢菌素的合成母環(huán)7-氨基頭孢烷酸（7-AminocephalosporanicAcid，簡稱7-ACA）4第一代頭孢菌素類藥物多為半廣譜抗菌藥物，對金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的青霉素酶穩(wěn)定，并可與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）共價結(jié)合使其滅活，但對腸道細(xì)菌產(chǎn)生的多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，故對金黃色葡萄球菌的活性優(yōu)于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌（G-）。代表藥物：頭孢噻吩、包括頭孢噻啶、頭孢唑啉和頭孢氨芐等。5第二代頭孢菌素類藥物第二代頭孢菌素類藥物的抗菌譜廣，因含有7-甲氧基取代基，對G-菌的作用增強，對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性增強。代表藥物：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢尼西和頭霉素類藥物頭孢西丁等。6第三代頭孢菌素類藥物部分品種如頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢噻肟等可進(jìn)入腦脊液，故可用于肺炎球菌、腦膜炎球菌和某些敏感G-菌等引起的腦膜炎。并通過改良，可提高其對TEMβ-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，從而口服生物利用度更高。代表藥物：頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢妥侖匹酯、頭孢泊肟酯、頭孢布烯和頭孢地尼等。7第四代頭孢菌素類藥物抗菌譜較第三代頭孢菌素類藥物寬，對多種G+菌和G-均有較強的活性，尤其是對部分耐第三代頭孢菌素類藥物的G-菌有活性，對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性更高。代表藥物：包括頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢噻利和口服用的頭孢匹美等。8第五代頭孢菌素類藥物具有超廣的抗菌譜，對G+菌的抑制作用強于前四代，尤其是對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）最為有效，對G-菌的抑制作用與第四代類似。對耐藥株有效，且對β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力很高，無腎毒性。。代表藥物：頭孢吡普、頭孢洛林酯。9二、構(gòu)效關(guān)系★母環(huán)中有5個部位可供結(jié)構(gòu)修飾或改造對2-位羧基進(jìn)行酯化等修飾可改善口服吸收，提高藥物的生物利用度；

3-位引入不同的雜原子取代基，可增強抗菌活性，并改變藥物在體內(nèi)的吸收分布及細(xì)胞的滲透等藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)；

5-位硫原子可影響抗菌效力，被氧原子或亞甲基取代后，分別稱為氧頭孢烯和碳頭孢烯；10二、構(gòu)效關(guān)系★母環(huán)中有5個部位可供結(jié)構(gòu)修飾或改造

7-位的α-氫原子被甲氧基取代后稱為頭孢霉素。由于甲氧基的空間位阻，影響了它與酶分子的接近，從而增加其對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。

7-位酰胺基部分是抗菌譜的決定性基團(tuán)，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜并可提高抗菌活性，增加對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。11第二節(jié)頭孢菌素類藥物及7-氨基頭孢烷酸的生產(chǎn)工藝一、頭孢菌素類藥物的生產(chǎn)工藝化學(xué)酰化法微生物?；ㄇ嗝顾財U(kuò)環(huán)法12

化學(xué)?；?）7-位?；暮铣晒に囋撀肪€是以頭孢母環(huán)7-ACA、7-氨基脫乙酰基頭孢烷酸（7-AminodesacetoxycephalosporanicAcid，7-ADCA）或其衍生物為原料，先將側(cè)鏈的羧酸活化后，在將其與母環(huán)的7-位氨基縮合制備相應(yīng)的頭孢類藥物。13先活化側(cè)鏈羧酸活性低★頭孢哌酮（Cefoperazone）的生產(chǎn)工藝14AE活性酯★

頭孢噻肟（Cefotaxime）的生產(chǎn)工藝15鄧氏鉀鹽★頭孢丙烯（Cefprozil）的生產(chǎn)工藝16

化學(xué)酰化法2）3-位取代的合成工藝路線對于3-位取代的頭孢菌素類藥物，通常是以含氮或硫的親核試劑，如吡啶、吡咯、雜環(huán)硫醇等取代7-ACA3-位的乙酰氧基。173-位先取代★頭孢曲松（Ceftriaxone）的生產(chǎn)工藝18

微生物酰化法相比于化學(xué)?；ǎ⑸秕；ň哂蟹磻?yīng)步驟少、操作簡便、環(huán)境污染小、產(chǎn)品收率高等優(yōu)點。19★頭孢克洛（Cefaclor）的生產(chǎn)工藝將原料7-氨基-3-氯-頭孢烯酸（7-ACCA）溶于適量水中，用稀氨水調(diào)節(jié)體系pH值為8.0，使其完全溶解后投入酶反應(yīng)罐中，并加入一定量的固定化青霉素?；?。將溶解側(cè)鏈PGM-HCl緩慢滴加到酶反應(yīng)體系中，對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率進(jìn)行過程監(jiān)控，大約2小時后，轉(zhuǎn)化率可達(dá)97%。20

青霉素擴(kuò)環(huán)法青霉素擴(kuò)環(huán)法是由日本大冢制藥公司首創(chuàng)，用以制備頭孢母環(huán)中間體——7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯（GCLE）。21★青霉素擴(kuò)環(huán)法具體過程：青霉素G鉀鹽22二、7-氨基頭孢烷酸的生產(chǎn)工藝7-ACA的理化性質(zhì)該品為白色結(jié)晶狀粉末，溶于酸性水溶液，不溶于有機(jī)溶劑。7-ACA中含有不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)和活性伯氨基，穩(wěn)定性較差，不宜長期保存。此外，由于β-內(nèi)酰胺環(huán)張力較大，反應(yīng)中易發(fā)生酰胺鍵斷裂而開環(huán)，并進(jìn)一步形成高分子聚合物，故在以其為原料制備頭孢菌素類藥物時，應(yīng)注意隨時監(jiān)控產(chǎn)物品質(zhì)，防止裂解雜質(zhì)混入。23二、7-氨基頭孢烷酸的生產(chǎn)工藝化學(xué)裂解工藝1）工藝原理酯化氯化醚化水解24二、7-氨基頭孢烷酸的生產(chǎn)工藝化學(xué)裂解工藝2）工藝過程酯化工段：在反應(yīng)罐中加入無水頭孢菌素C鈉鹽和二氯甲烷，再加入三乙胺和二甲基苯胺。將所得混合物攪拌均勻后，開始滴加三甲基氯硅烷，并控制反應(yīng)溫度在35℃左右。滴加完畢后，繼續(xù)在25℃~35℃下反應(yīng)1~1.5小時，得酯化液。25二、7-氨基頭孢烷酸的生產(chǎn)工藝化學(xué)裂解工藝2）工藝過程氯化工段：將酯化液加入氯化反應(yīng)罐，冷卻至-40℃，緩慢加入二甲基苯胺和五氯化磷，控制體系溫度不超過-25℃，五氯化磷加入完畢后，于30℃反應(yīng)1.5小時左右，得到氯化液。26二、7-氨基頭孢烷酸的生產(chǎn)工藝化學(xué)裂解工藝2）工藝過程醚化工段：當(dāng)氯化液及正丁醇溫度均低于-55℃時，開始滴加正丁醇。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物冷卻至-30℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)1.5~2小時，然后將料液轉(zhuǎn)移至水解反應(yīng)罐中。27二、7-氨基頭孢烷酸的生產(chǎn)工藝化學(xué)裂解工藝2）工藝過程水解工段：向上一步的料液中加入甲醇和水，水解溫度控制在-10℃，時間為5~15分鐘。水解結(jié)束后，用濃氨水將反應(yīng)體系的pH值調(diào)節(jié)至3.5±0.1，攪拌30分鐘，放置結(jié)晶1小時，離心過濾，固體分別用5%甲醇水溶液、2.5%檸檬酸水溶液和丙酮洗滌，真空干燥得7-ACA。28二、7-氨基頭孢烷酸的生產(chǎn)工藝化學(xué)裂解工藝3）工藝條件及影響因素由于三甲基硅基易水解，故酯化反應(yīng)應(yīng)在無水的條件下進(jìn)行，使用無水頭孢菌素C鈉鹽可顯著提高反應(yīng)收率。氯化反應(yīng)放熱劇烈，故二苯甲胺和五氯化磷需緩慢加入，并控制溫度不超過-25℃，可以減少雜質(zhì)的產(chǎn)生。29二、7-氨基頭孢烷酸的生產(chǎn)工藝化學(xué)裂解工藝4）“三廢”處理該工藝主要副產(chǎn)物是有機(jī)硅化合物、D-α-氨基己二酸正丁酯、HCl氣體以及過量的二氯甲烷、甲醇、正丁醇和有機(jī)胺等。對于有機(jī)硅化合物，其主要包含六甲基二硅醚和三甲基硅醇，可進(jìn)行回收再利用。

D-α-氨基己二酸是一類非常有用的氨基酸，可作為合成頭孢類抗生素的原料，并廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥化工等行業(yè)。30第三節(jié)頭孢噻肟鈉生產(chǎn)工藝原理及其過程

頭孢噻肟鈉是臨床上廣泛使用的第三代頭孢類抗生素，由德國Hoechst和法國Roussel公司于1977年聯(lián)合研制成功，1980年上市，其粉針劑的商品名為Claforan?。頭孢噻肟鈉臨床上主要應(yīng)用于敏感微生物所致的呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)感染，敗血癥，細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、腦膜炎，骨關(guān)節(jié)、皮膚及軟組織感染，胃腸道感染，燒傷及其他創(chuàng)傷；對危及生命的感染患者可與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合使用。31一、理化性質(zhì)頭孢噻肟鈉為白色、類白色或淡黃白色結(jié)晶，無臭或微有特殊臭；易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿；熔點為162℃~163℃，比旋光度為+56o

~+64o。32二、相關(guān)生產(chǎn)工藝路線頭孢噻肟的制備1）含磷活性酯法工藝原理33

頭孢噻肟的制備1）含磷活性酯法工藝過程在異丙醇中，加入二乙氧基硫代磷酰氯和催化量的三亞乙基二胺，控制溫度在25℃以內(nèi)。攪拌下，滴加含有氨噻肟酸和三正丁胺的異丙醇溶液。滴加完畢后，保溫攪拌1小時，加入DAMA晶種，繼續(xù)保溫反應(yīng)2小時后，降溫至0℃~5℃。過濾，所得DAMA產(chǎn)品用冷的異丙醇洗滌，后在氮氣保護(hù)下干燥。34

頭孢噻肟的制備1）含磷活性酯法工藝過程室溫下，將所得DAMA產(chǎn)品與7-ACA溶于二氯甲烷和異丙醇的混合溶液中，加入適量的亞硫酸溶液，攪拌10分鐘。將溫度控制在20℃以下，緩慢加入三正丁胺，繼續(xù)攪拌1.5小時。用稀鹽酸溶液緩慢調(diào)節(jié)體系pH值至3.0~3.5，同時加入頭孢噻肟晶種。過濾，固體用異丙醇洗滌兩次，氮氣保護(hù)下干燥。35二、相關(guān)生產(chǎn)工藝路線頭孢噻肟的制備2）三嗪酮活性酯法36二、相關(guān)生產(chǎn)工藝路線頭孢噻肟的制備3）噁二唑活性酯法37二、相關(guān)生產(chǎn)工藝路線頭孢噻肟的制備4）AE活性酯法工藝原理38

頭孢噻肟的制備4）AE活性酯法工藝過程反應(yīng)罐中加入適量二氯甲烷并開啟攪拌，依次加入三苯基膦、氨噻肟酸和二(2-苯并噻唑)二硫醚，冷卻降溫至0℃，加入三乙胺，反應(yīng)3小時后，過濾。所得固體用乙酸乙酯洗滌2次后，再用四氫呋喃溶解，加入等體積的二氯甲烷，在0℃下過濾，干燥得到產(chǎn)品AE活性酯。39

頭孢噻肟的制備4）AE活性酯法工藝過程將反應(yīng)罐溫度控制在5℃~10℃內(nèi)，并依次加入二氯甲烷、水、甲醇，混合均勻，并加入7-ACA。隨后，攪拌下滴加三乙胺，滴加完畢后繼續(xù)攪拌5分鐘，再加入AE活性酯。控溫反應(yīng)一段時間后，用6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH值為2~3。過濾，固體用丙酮洗滌、干燥，得白色粉末狀頭孢噻肟。40

頭孢噻肟的制備4）AE活性酯法工藝條件及影響因素首先，投料比對反應(yīng)的影響：7-ACA、AE活性酯與三乙胺的摩爾比為1:1.05:1.3，若三乙胺用量偏少，易導(dǎo)致反應(yīng)不完全，反應(yīng)時間較長，AE活性酯轉(zhuǎn)化率低；若三乙胺用量偏多，反應(yīng)體系pH值偏高，易導(dǎo)致反應(yīng)速率偏快和產(chǎn)物降解，從而影響產(chǎn)品收率和品質(zhì)。41

頭孢噻肟的制備4）AE活性酯法工藝條件及影響因素其次，反應(yīng)媒介對反應(yīng)的影響：常用的反應(yīng)媒介有二氯甲烷、三氯甲烷和四氫呋喃等，反應(yīng)收率均比較理想。但三氯甲烷毒性較大，四氫呋喃易與水混溶而難以回收，故工業(yè)化生產(chǎn)中一般采用二氯甲烷作為反應(yīng)媒介。此外，反應(yīng)中通常還需添加輔助溶劑，如水、乙醇、異丙醇等，促使反應(yīng)在均相條件下進(jìn)行。42

頭孢噻肟的制備4）AE活性酯法工藝條件及影響因素第三，反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響：反應(yīng)溫度較低時，反應(yīng)速率較慢，反應(yīng)時間長，但產(chǎn)品的色級較好。與之相反，升高反應(yīng)溫度后，雖然反應(yīng)加快，但產(chǎn)品的顏色偏紅。通常情況下，反應(yīng)中一般控溫在5℃~10℃內(nèi)。43

頭孢噻肟的制備4）AE活性酯法工藝條件及影響因素第四，結(jié)晶時pH值對產(chǎn)品的影響：反應(yīng)結(jié)束后，頭孢噻肟以鹽的形式存在，通過加入酸使體系呈酸性，并加入少量晶種誘導(dǎo)結(jié)晶。一般控制結(jié)晶體系的pH值在2~3，因為在pH值在2.5左右時，最接近頭孢噻肟的等電點，結(jié)晶效果好。44

頭孢噻肟鈉的制備工藝原理45

頭孢噻肟鈉的制備工藝過程在搪玻璃反應(yīng)罐中，加入亞硫酸和異丙醇，攪拌均勻后，將溶于水中的異辛酸鈉加入反應(yīng)罐。0℃下，加入頭孢噻肟，攪拌1小時至反應(yīng)體系基本澄清。加入活性炭脫色，抽濾除去不溶物。20℃下，向濾液中滴加異丙醇至溶液呈微渾濁，再加入少量頭孢噻肟鈉晶種，攪拌約1小時。隨著較多的晶體析出，繼續(xù)滴加異丙醇約2小時。在20℃下靜置3小時，抽濾