影響藥效的因素及合理用藥原則

關(guān)于影響藥效的因素及合理用藥原則第1頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三

第一節(jié)藥物方面的因素一、劑量、劑型、制劑與給藥途徑

藥物的劑量是臨床用藥的一個最基本問題，劑量過小則療效差甚至無效；劑量過大藥效過于劇烈，甚至發(fā)生毒性反應(yīng)，臨床上藥物一般采用常用量或治療量，但也要因人而異，適當(dāng)調(diào)整。75%酒精殺菌力最強(qiáng)，用于消毒；40-50%酒精涂擦皮膚防止褥瘡；20-30%酒精能使皮膚局部血管擴(kuò)張，改進(jìn)血液循環(huán)，乙醇蒸發(fā)散熱而降低體溫。

As2O3治療白血病作用。第2頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑的藥物的吸收速度不同，一般規(guī)律：

i.v.（靜脈注射）>吸入>i.m.（肌肉注射）>i.h.（皮下注射）>舌下>直腸>p.o.（口服）>貼皮。第3頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三二、給藥時間與次數(shù)

1.給藥時間給藥時間不同，也可使藥物的作用和不良反應(yīng)發(fā)生變化。如飯前空腹給藥，因吸收快且充分，藥效發(fā)生既快又好；而解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林等刺激性較強(qiáng)的藥物，為了避免對胃腸黏膜的直接損害，則需采用飯后服藥。第4頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三時間藥理學(xué)（chronopharmacology）近年來，研究藥物作用隨時間周期變化的規(guī)律已積累了大量資料，并已形成藥理學(xué)的一門分支學(xué)科——時間藥理學(xué)給藥時間的周期變化，也會影響藥物的作用。例如：①氨茶堿早上給藥，其血藥濃度可高于其他給藥時段。②地高辛上午10時給藥，其血藥濃度上升速度較慢，但時量曲線下面積（AUC）最大；而下午3時給藥，其吸收速度加快，且峰濃度也高，提示地高辛宜上午給藥，這樣既可減少因峰濃度過高引起的毒性反應(yīng)，也可保證其藥效的持久性。③若下午給大鼠腹腔注射190mg/kg鎮(zhèn)靜催眠藥苯巴比妥，動物全部死亡；而午夜11時至凌晨1時給藥，則動物全部存活，提示苯巴比妥對大鼠的毒性作用，會因給藥時間不同而產(chǎn)生很大的差異。第5頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三2.給藥次數(shù)給藥次數(shù)一般根據(jù)病情需要和藥物的t1/2而定。t1/2是決定給藥次數(shù)的重要藥動學(xué)參數(shù)。t1/2短的藥物，給藥次數(shù)要相應(yīng)增加，反之亦然。長期用藥還應(yīng)注意避免積蓄中毒的發(fā)生，特別是有肝、腎功能不全時，應(yīng)注意減少給藥次數(shù)和用量，毒性大的藥物更應(yīng)如此。第6頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)機(jī)體方面的因素一、年齡與性別不同年齡的患者，由于其許多生理功能，如體液和體重的比例、肝腎功能、內(nèi)分泌功能、血漿蛋白總量、骨骼形成等存在相當(dāng)?shù)牟町?，所以對藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)均可產(chǎn)生明顯影響。

（一）兒童

兒童的各器官組織正處于生長、發(fā)育階段，年齡愈小，器官組織的發(fā)育愈不完全，特

別是新生兒和早產(chǎn)兒，對藥物的反應(yīng)一般比較敏感，藥物使用不當(dāng)會造成器官組織的發(fā)育障礙，從而發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致后遺癥，應(yīng)特別注意。

（二）老人

世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定65歲以上人群為老人，老人的器官組織及其功能隨年齡增長呈現(xiàn)生理性衰退過程，如肝腎功能隨年齡增長而自然衰退，故藥物清除率也會逐年下降，各種藥物的t1/2都會有不同程度的延長，所以用藥時應(yīng)特別注意。另外，老年人對許多藥物反應(yīng)的敏感性會有增高現(xiàn)象，也應(yīng)當(dāng)留意。

第7頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三（三）性別

性別不同對藥物的效應(yīng)一般無明顯影響，但有些藥物效應(yīng)在性別不同的患者身上會有明顯差異。如男性對醋氨酚（撲熱息痛）及阿司匹林的清除率分別高于婦女40%及60%，故t1/2也會相應(yīng)縮短，作用維持時間也會較婦女短。女性：還需特別注意婦女“三期”時的用藥：①月經(jīng)期不宜服用峻瀉藥和抗凝藥，以免發(fā)生盆腔充血、月經(jīng)增多和痛經(jīng)等。②妊娠期應(yīng)注意避免使用易引起流產(chǎn)、早產(chǎn)等的藥物；還要注意某些藥物可能會有致畸作用。目前認(rèn)為胎兒在開始發(fā)育的最初3個月內(nèi)，有絲分裂處于活躍階段，胚胎發(fā)育分化快，最易受藥物的影響。因此，孕婦在妊娠的頭三個月內(nèi)，用藥一定要有高度的警惕性。③哺乳期應(yīng)慎用可通過乳汁進(jìn)入嬰幼兒體內(nèi)，并可能影響嬰幼兒發(fā)育的藥物。另外，產(chǎn)前還應(yīng)禁用阿司匹林及影響子宮平滑肌收縮的藥物等。

第8頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三二、個體差異個體差異的定義:在通常情況下，多數(shù)患者對藥物的反應(yīng)基本相似。但有少數(shù)患者對藥物的反應(yīng)并不盡相同，即相同劑量的藥物在不同個體，其血藥濃度、作用及作用維持時間等并不相同，稱為個體差異。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯巴比妥用于催眠，成人60～100mg有效，但有的人卻需要150～200mg才見效，稱為耐受性；有的患者30mg就產(chǎn)生明顯療效，稱為高敏性。這些均屬于藥物效應(yīng)量的差異，其主要原因是患者的特異體質(zhì)（idiosyncrasy）對藥物處置的藥動學(xué)差異造成的。所以，臨床上必須因人而異地選擇適當(dāng)?shù)膭┝?，并根?jù)藥效情況及時調(diào)整用量，稱之為劑量個體化。

特異體質(zhì)：藥物作用對有的人還會發(fā)生質(zhì)的改變，如少數(shù)過敏體質(zhì)的患者對極微量（μg）的青霉素都會引起劇烈的變態(tài)反應(yīng)，甚至誘發(fā)過敏性休克等，如果搶救不及時或不當(dāng)就會危及患者的生命。

第9頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三三、遺傳異常1.先天性遺傳異常（geneticpolymorphism）對藥物效應(yīng)的影響近年來日益受到重視，至少已有數(shù)十種與藥物效應(yīng)有關(guān)的遺傳異?；虮话l(fā)現(xiàn)。過去所謂的特異體質(zhì)藥物不良反應(yīng)，現(xiàn)多數(shù)已從遺傳異常的表型中獲得解釋。遺傳異常對藥物效應(yīng)的影響，一般主要表現(xiàn)為藥物代謝的異常。如6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6-PD）缺乏者由于代謝的異常，服用伯氨喹，磺胺藥、砜類等藥物，極易發(fā)生溶血反應(yīng)。2.快代謝型及慢代謝型

我們還可將人群分為快代謝型（extensivemetabolizer，EM）及慢代謝型（poormetabolizer，PM）兩類，如抗結(jié)核藥異煙肼在快代謝型人群中，t1/2平均為70min，而慢代謝型人群的t1/2則約3h（中國人中快代謝型者約占50%，慢代謝型者約占26%）。慢代謝型者服用異煙肼后滅活較緩慢、t1/2長，快代謝型者則正好相反。因此，臨床用藥時應(yīng)根據(jù)代謝型的不同調(diào)整具體給藥方案，以充分發(fā)揮療效和避免不良反應(yīng)的產(chǎn)生。但由于藥物的代謝異常只有在受到藥物激發(fā)時才出現(xiàn)，所以一般不將其稱為遺傳性疾病。

第10頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三四、病理情況疾病也會影響藥物的療效。如肝腎功能障礙時，可分別影響藥物的代謝和排泄；神經(jīng)功能狀態(tài)異常也會影響藥物作用，如當(dāng)巴比妥類中毒時，患者能耐受較大劑量中樞興奮藥而不致驚厥；反之，驚厥發(fā)生時，機(jī)體又能耐受較大劑量的中樞抑制藥。同時我們還應(yīng)特別注意患者有無潛在性疾病的存在，以防止某些藥物誘發(fā)潛在性疾病。如氯丙嗪可誘發(fā)癲癇；非甾體抗炎藥可誘發(fā)潰瘍病；氫氯噻嗪可加重糖尿病；另外在抗菌治療時，也應(yīng)注意有無白細(xì)胞的缺乏、未引流的膿瘍、糖尿病等因素的存在，因為這些因素都會影響抗菌藥物療效的發(fā)揮。

第11頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三五、心理因素患者的精神狀態(tài)與藥物療效關(guān)系密切。安慰劑（placebo）是指不具備藥理活性的制劑如用乳糖或淀粉制成的片劑或僅含鹽水的注射劑）。安慰劑的治療效應(yīng)，在某些癥狀和疾病的治療中，大約可占總療效的35%～40%。第12頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三安慰劑療效安慰劑療效有以下特征，臨床治療中值得留意：①有暗示性?；颊咭资茚t(yī)生和護(hù)士的語言、表情、態(tài)度、信任程度、技術(shù)操作熟練程度、工作經(jīng)驗等外界環(huán)境因素影響，從而影響藥物的療效。②主要發(fā)生在慢性、功能性疾病及較輕的疾病中。如用于頭痛、心絞痛、高血壓病、手術(shù)后痛、神經(jīng)官能癥等能獲得30%～50%的療效；同時對血壓、心率、胃分泌、嘔吐、性功能等自主神經(jīng)系統(tǒng)功能也能產(chǎn)生較大影響。③與心理承受能力有關(guān)。承受能力強(qiáng)的患者，其影響相對較小；承受能力較弱的患者，影響則較大。④有先入為主的特點。如果一位醫(yī)生告訴患者某藥物對他的病情治療效果不理想時，無論其他醫(yī)生怎么反復(fù)說明，也不容易被患者接受，從而影響該藥的效果。所以，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)主動關(guān)心、愛護(hù)和開導(dǎo)患者，調(diào)動患者的主觀能動性，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，充分利用安慰劑的潛在效應(yīng)，提高藥物的臨床療效。雙盲試驗設(shè)計：鑒于上述精神因素會對藥物作用產(chǎn)生影響，在新藥臨床研究中，常采用雙盲法安慰劑對照試驗設(shè)計。雙盲試驗設(shè)計指在受試者和具體經(jīng)管醫(yī)生均不知用何藥的情況下進(jìn)行的試驗，這樣可以排除精神因素對藥物效應(yīng)的干擾，即完全排除假陽性的結(jié)果。

第13頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三六、長期用藥后機(jī)體的反應(yīng)

1.耐受性(tolerance)

多次連續(xù)用藥后，機(jī)體對藥物的反應(yīng)性逐漸降低，需增加劑量才能保持藥效.快速耐受：短期反復(fù)應(yīng)用幾次‘藥效降低甚至消失。如，麻黃堿。2.耐藥性（drugresistance)

病原體或腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性降低。也稱抗藥性。如，長期應(yīng)用抗菌藥。第14頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三六、長期用藥后機(jī)體的反應(yīng)

3.依賴性（dependece):連續(xù)應(yīng)用某藥，軀體或精神對藥物產(chǎn)生的需求。成癮性：連續(xù)應(yīng)用某藥，軀體或生理上產(chǎn)生的依賴，停藥后產(chǎn)生戒斷癥狀，習(xí)慣性：連續(xù)應(yīng)用某藥，精神上對藥物產(chǎn)生的依賴。4.停藥癥狀：長期應(yīng)用某藥突然停藥，原有癥狀加重。第15頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三三、聯(lián)合用藥及藥物的相互作用臨床上常有兩種或兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用的情況，其結(jié)果既可能使藥效增強(qiáng)和（或）毒性降低，但有時也可能產(chǎn)生相反的結(jié)果。所以合理的聯(lián)合用藥，應(yīng)以提高療效和/或降低不良反應(yīng)為基本原則。第16頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥時，藥物的相互作用，應(yīng)包括影響藥動學(xué)的相互作用和影響藥效學(xué)的相互作用第17頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三（一）影響藥動學(xué)的相互作用

1．吸收例如胃腸推進(jìn)藥嗎丁啉能加速口服藥物的吸收速度；各種M受體阻滯藥則能延緩藥物的吸收。另外，多種藥物同時使用，也可以通過其他途徑的相互作用使藥效發(fā)生改變。如維生素C有助于食物和鐵制劑中Fe2+的吸收；四環(huán)素與Fe2+、Ca2+等重金屬離子同時服用，則可因絡(luò)合反應(yīng)而影響各自的吸收，應(yīng)避免合用。

第18頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三2.分布2．分布

多種藥物同時使用時，當(dāng)藥物進(jìn)入血循后，可因與血漿蛋白的競爭結(jié)合，而影響藥物在體內(nèi)的分布。如解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松（結(jié)合率為98%）與口服抗凝藥雙香豆素（與血漿蛋白的結(jié)合率為99%）合用時，可因競爭血漿蛋白的結(jié)合，使游離型抗凝藥雙香豆素增加，導(dǎo)致抗凝過度，發(fā)生出血傾向；許多疾?。ㄈ绺尾?、腎病、營養(yǎng)不良等）因血漿蛋白數(shù)量減少和變性而影響其與藥物結(jié)合，這就要求我們注意治療相關(guān)疾病和補(bǔ)充營養(yǎng)，同時酌情減小用藥劑量，以確保用藥的安全有效。

第19頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三轉(zhuǎn)化和排泄3．轉(zhuǎn)化多種藥物同時使用時，肝藥酶誘導(dǎo)劑可加速藥物在肝臟中的轉(zhuǎn)化，使藥效降低；而肝藥酶抑制藥則相反，能使藥效增強(qiáng)，甚至發(fā)生中毒。臨床使用中，應(yīng)注意及時調(diào)整藥物劑量，以求得最佳的治療效果。

4．排泄腎是多種藥物排泄的重要器官，尿液pH的變化能改變藥物在尿液中的解離度，從而影響藥物的排泄速度。如弱酸性藥物苯巴比妥過量中毒時，堿化尿液可減少藥物在腎小管中的重吸收，從而加快藥物的排出以解毒。

第20頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三

主要表現(xiàn)為協(xié)同作用（synergism）或拮抗作用（antagonism）。根據(jù)作用機(jī)制的不同，又可分為：

1．生理性協(xié)同與拮抗即在原發(fā)生理作用機(jī)制上的相互作用，如飲酒可加重鎮(zhèn)靜催眠藥的中樞抑制作用；抗凝血藥與抗血小板聚集藥的合用可導(dǎo)致出血傾向；而濃茶或咖啡與鎮(zhèn)靜催眠藥合用，則可減輕鎮(zhèn)靜催眠藥的中樞抑制作用等。

2．受體水平的協(xié)同與拮抗指當(dāng)作用于相同受體的兩種藥物同時應(yīng)用時，可發(fā)生對受體作用的協(xié)同或拮抗。如α受體阻滯藥與腎上腺素合用，可能導(dǎo)致升壓作用的反轉(zhuǎn)現(xiàn)象；組胺與抗組胺藥合用，能降低組胺的反應(yīng)等。

3．干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運如三環(huán)類抗抑郁藥可因抑制外周NA的再攝取，增強(qiáng)擬腎上腺素類藥的藥理作用，引起血壓升高等不良反應(yīng)；還可因抑制中樞NA的再攝取，減弱可樂定和甲基多巴等藥物的中樞性降壓作用。

（二）影響藥效學(xué)的相互作用第21頁，講稿共24頁，2023年5月2日