手性藥物的制備技術(shù)

關(guān)于手性藥物的制備技術(shù)第1頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三造成畸胎的原因是代謝轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物S-()-沙利度胺的二酰亞胺進行酶促水解，生成鄰苯二甲酰谷氨酸，后者可滲入胎盤，干擾胎兒的谷氨酸類物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槿~酸的生化反應(yīng)，從而干擾胎兒的發(fā)育，造成畸胎。R-(+)-異構(gòu)體不易與代謝水解酶結(jié)合，不會產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物。第2頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三“反應(yīng)?！笔录?頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第4頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三臨床藥物1850種天然和半合成藥物523種化學(xué)合成藥物1327種非手性6種手性517種非手性799種手性528種以單個對映體給藥509種以外消旋體給藥8種以單個對映體給藥61種以外消旋體給藥467種第5頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第6頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第7頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第8頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。手性藥物對映體進入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識別匹配。對映體在藥效學(xué)、藥物動力學(xué)、毒理學(xué)等方面均存在立體選擇性。各國藥政部門規(guī)定在申報具手性的新藥時，需同時呈報各對映體的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動力學(xué)資料。如果兩對映體并存對藥物的藥效與毒性無明顯影響，才可考慮應(yīng)用消旋體，否則必須應(yīng)用單一的手性化合物。第9頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三美國食品藥品管理局（FDA）1992年手性藥物指導(dǎo)原則

所有在美國申請上市的外消旋新藥，生產(chǎn)商均需提供報告說明藥物中所含對映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。第10頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第11頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三我國藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對手性藥物必須研究光學(xué)活性純凈異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學(xué)性質(zhì)，擇優(yōu)進行臨床研究和批準上市。只停留在消旋體藥物的研究與開發(fā)水平上，已不符合國際與國內(nèi)藥品法規(guī)的要求。近數(shù)十年來發(fā)現(xiàn)了許多特異性的催化劑，使不對稱有機合成蓬勃發(fā)展，能選擇性地導(dǎo)向一種對映體的產(chǎn)生；另外，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的進步，手性分離方法也不斷涌現(xiàn)，技術(shù)上使供應(yīng)單一手性藥物成為可能。第12頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)概述1第13頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第14頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第15頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第16頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第17頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第18頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第19頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三由于D/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。第20頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第21頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第22頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第23頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三對映體在對稱的環(huán)境中，物理化學(xué)性質(zhì)完全相同；但在非對稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，對映體對偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時，由于蛋白質(zhì)分子的非對稱性，與對映體的識別方向和結(jié)合位點不同，導(dǎo)致生物活性的差異。非對映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。第24頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第25頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三手性藥物（ChiralDrugs)是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含單一有效對映體或者以有效對映體為主。第26頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第27頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第28頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三手性藥物與受體五、手性藥物的分類第29頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三1.對映體之間有相同的某一藥理活性，且作用強度相近五、手性藥物的分類異丙嗪氟卡尼布比卡因第30頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三2、對映體具有相同的活性，但強弱程度有顯著差異與靶標具有較高親和力的對映體，被稱為活性體；而與靶標親和力較低的對映體是非活性體。異構(gòu)體活性比（ER)越大，作用于某一受體或酶的專一性越高，作為一個藥物的有效劑量就越低。阿替洛爾（ER:12）普萘洛爾（ER:130）美托洛爾（ER:270）第31頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三帕羅西汀舍曲林萘普生

布洛芬

環(huán)磷酰胺

第32頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三3.對映體具有不同的藥理活性（1）一個對映體具有治療作用，而另一個對映體僅有副作用或毒性。芬氟拉明氯霉素氯胺酮乙胺丁醇第33頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（2）對映體活性不同，但具有“取長補短，相輔相成”的作用。茚達立酮第34頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（3）對映體存在不同性質(zhì)的活性，可開發(fā)成兩個藥。丙氧芬第35頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（4）兩個異構(gòu)體有完全相反的藥理作用依托唑啉第36頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三六、手性藥物的制備技術(shù)第37頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三六、手性藥物的制備技術(shù)第38頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三七、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素（1）起始原料的成本不同的合成路線，不同的制備技術(shù)，采用的起始原料不同。這是合成路線設(shè)計與選擇時首先遇到的問題。（2）拆分試劑，化學(xué)或生物催化劑的成本拆分試劑，化學(xué)或生物催化劑的回收利用是否方便可行，直接影響手性藥物生產(chǎn)的成本。（3）化學(xué)收率和產(chǎn)物的光學(xué)純度實驗室工藝中常常忽視的一個因素是生成效率，即單位時間、單位體積反應(yīng)器所得的產(chǎn)物量。總的來說，反應(yīng)物以較高的濃度參加反應(yīng)，并以較高的化學(xué)收率和光學(xué)純度得到產(chǎn)物，那么，這是一個經(jīng)濟的反應(yīng)過程。在實際生產(chǎn)中，以犧牲一定的化學(xué)收率為代價來提高產(chǎn)物的光學(xué)純度的措施有時是可取的。第39頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（4）反應(yīng)步驟的數(shù)量反應(yīng)步驟多意味著反應(yīng)時間長，勞動力消耗多，生產(chǎn)效率低，增加產(chǎn)物成本。三、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素第40頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（5）拆分或不對稱合成在多步合成中的位置在多步合成中，拆分或不對稱合成要盡可能早地進行。三、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素第41頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（6）非目標立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用非目標對映體能否簡便地轉(zhuǎn)化利用，直接影響拆分過程的經(jīng)濟價值。非目標立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用包括外消旋化和構(gòu)型翻轉(zhuǎn)兩種途徑。七、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素外消旋化通常在強酸或強堿條件下加熱完成。例如a-位含氫原子的手性羰基化合物一般用強堿處理可使之外消旋化；伯胺外消旋化的一個好方法是與催化量的羰基化合物形成Schiff堿，經(jīng)可逆性異構(gòu)化得到消旋化產(chǎn)物；應(yīng)用均相或非均相過渡金屬催化劑，可制備手性胺和醇的外消旋化合物。第42頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三非目標立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化-構(gòu)型翻轉(zhuǎn)第43頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)外消旋體拆分第44頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三適用于外消旋混合物適用于外消旋化合物目前很多重要的手性藥物或它們的手性中間體是利用傳統(tǒng)的結(jié)晶法拆分外消旋體得到的。第45頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三結(jié)晶法拆分在手性藥物生產(chǎn)中仍發(fā)揮重要的作用人們對映異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體的性質(zhì)，如相圖，有了較為深入和全面的認識，大大提高了結(jié)晶法拆分的合理性和有效性；結(jié)晶法不僅用于外消旋體的拆分，還可用來提高不對稱合成或生物轉(zhuǎn)化等方法制得的立體異構(gòu)體的光學(xué)純度；結(jié)晶法拆分為發(fā)展結(jié)晶誘導(dǎo)的不對稱轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)，從而使光學(xué)純異構(gòu)體的收率超過50%成為可能，非目標異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用大大提高了拆分法的價值。第46頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（一）外消旋化合物和外消旋混合物一、結(jié)晶法拆分外消旋混合物第47頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三外消旋化合物和外消旋混合物的區(qū)分：通過熔點圖很容易區(qū)別這兩種外消旋體；

利用粉末通過X射線衍射或固體紅外光譜區(qū)別二者，單一對映體的圖譜與外消旋混合物的相同，但與外消旋化合物不同。第48頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（二）直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物在一種外消旋混合物的過飽和溶液中，直接加入某一對映體晶種，即可得到該對映體，這種結(jié)晶方法叫做直接結(jié)晶法。外消旋體中的一個對映體能否優(yōu)先結(jié)晶析出，依賴于熔點圖和溶解性圖的相關(guān)性。也就是，只有當它具有最低的熔點和最大的溶解度時，才是可利用的外消旋混合物。第49頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三直接結(jié)晶法廣泛用于工業(yè)規(guī)模的拆分，工業(yè)上常采用以下兩種方式進行直接結(jié)晶法拆分：同時結(jié)晶法（simultaneouscrystallization）將外消旋混合物的過飽和溶液，同時通過含有不同對映體晶體的兩個結(jié)晶室或兩個流動床，同時得到兩種對映體結(jié)晶。第50頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（1）有擇結(jié)晶法又稱為帶走結(jié)晶法是指在單一容器中交替加入兩種對映體的晶種交替收集兩種對映體結(jié)晶的拆分方法。

例如，將R-對映體的晶種加到外消旋體的飽和溶液中，通過人工方式提高R-對映體的含量，就可收集到一批純R-異構(gòu)體，大約是加入晶種量的兩倍。再取與得到的R-構(gòu)型產(chǎn)物等量的外消旋體，加熱溶于濾液形成飽和溶液，加入S型的晶種使其結(jié)晶析出，收集S構(gòu)型產(chǎn)物。理論上，這個過程可無限重復(fù)下去。

第51頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三

通過與非手性的酸或堿成鹽可以使部分外消旋化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀旌衔?，擴大直接結(jié)晶法拆分的應(yīng)用范圍。所有天然存在的a-氨基酸，都是直接結(jié)晶法或成鹽后有擇結(jié)晶法拆分得到的。又如，DL-多巴（4-1）與鹽酸成鹽，DL-賴氨酸（4-34）與對氨基苯磺酸成鹽后也采用有擇結(jié)晶法拆分。拆分對象是外消旋混合物，自然可以用直接結(jié)晶法進行拆分，但是這種幾率不到10%。第52頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三有擇結(jié)晶法拆分外消旋混合物的過程中，有時會伴隨著溶液中過量對映異構(gòu)體的自發(fā)性外消旋化，這種現(xiàn)象被稱為結(jié)晶誘導(dǎo)的不對稱轉(zhuǎn)化。著意味著拆分的理論收率不再是50%，而是100%。自發(fā)地發(fā)生外消旋化往往是偶然的結(jié)果。而在大多數(shù)情況下，依靠另外加入催化劑才能發(fā)生外消旋化。例如a-氨基酸與催化量的醛形成可逆的Schiff堿，實現(xiàn)外消旋化。

第53頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（三）具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體的純化直接結(jié)晶法不僅用于拆分外消旋混合物，而且可以用于提高某一立體異構(gòu)體的純度，也就是對催化不對稱合成、酶的動力學(xué)拆分等其它方法得到的具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體進行結(jié)晶純化，提高其光學(xué)純度。

這樣一個過程的可行性和收率取決于相圖的形狀。

第54頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三對于外消旋化合物，溶解度最大的低共熔混合物E并不是外消旋體。QA與QR分別代表一定溫度下溶解1摩爾（1g）單一異構(gòu)體或外消旋體所需的溶劑量。對于外消旋化合物，溶解度最大的低共熔混合物E并不是外消旋體。對具有一定對映體過量的混合物進行重結(jié)晶，可能得到光學(xué)純異構(gòu)體，也可能得到外消旋體，主要取決于混合物的組成。第55頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三對一個外消旋混合物來說，一個含有過量的R-異構(gòu)體的混合物M，所需溶劑量為QB，從M和QB出發(fā)分別作垂線和水平線，與溶解度曲線交于點K。QB與QR之間的溶劑量之差Q，意味著一個兩相系統(tǒng)，由純的R異構(gòu)體結(jié)晶和含R-和S-異構(gòu)體的溶液組成。理論上，只要加入溶解樣品中外消旋體所需的溶劑量，即可分離得到純的光學(xué)異構(gòu)體，實際操作多采用通過加熱將整個樣品溶解，再冷卻使R-異構(gòu)體結(jié)晶析出的方式。

第56頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三相圖的形狀對收率的影響第57頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三二、結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體外消旋體與另一手性化合物作用生成非對映異構(gòu)體混合物，混合物中各組分物理性質(zhì)的差異較大，可以通過結(jié)晶法進行分離，這樣的手性化合物被稱為拆分劑。最常見的方法是與手性酸（或手性堿）成鹽形成非對映異構(gòu)體，這樣的拆分劑易于回收再利用，這種方法被稱為經(jīng)典拆分法。第58頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三經(jīng)典拆分法已有一百多年的歷史，技術(shù)含量不高，但仍然是當今應(yīng)用最廣泛的一種拆分方法。隨著對這一過程影響因素的深層次了解，且與更有效的操作方法相結(jié)合，可以更合理、更有效地運用經(jīng)典拆分法。第59頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（一）結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體

非對映異構(gòu)體混合物的類型

當一個外消旋酸A與一個光學(xué)純的堿B發(fā)生反應(yīng)時，就會形成兩種非對映異構(gòu)體鹽的混合物。反應(yīng)式中，字母p表示旋光性相同的兩種異構(gòu)體形成的一個異構(gòu)體，字母n表示旋光性不同的兩種異構(gòu)體形成的另一個非對映異構(gòu)體，這里不考慮不對稱中心的絕對構(gòu)型。第60頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三2.相圖與非對映異構(gòu)體拆分拆分的最高理論收率取決于最低共熔點混合物的組成。如圖所示，結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的最大收率等于ME/PE，當最低共熔點混合物的組成接近其中一個純組分時，收率可達到最大理論量50%。圖a所示的非對映異構(gòu)體混合物具有不利的低共熔點組成，而圖b所示的混合物具有有利的低共熔點組成。第61頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三就工業(yè)化的實際情況而言，通過一次結(jié)晶處理得到的光學(xué)純度大于95%的產(chǎn)物，若化學(xué)收率大于40%，通常被認為是經(jīng)濟可行的拆分方法。目前存在的主要問題是理論上尚不能預(yù)測兩個非對映異構(gòu)體鹽的溶解度之差，選擇拆分劑的有效方法只能使經(jīng)驗指導(dǎo)下的實踐與嘗試。第62頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（二）拆分劑

常用的拆分劑常用的拆分劑包括天然拆分劑和合成拆分劑兩大類。自然界存在的或通過發(fā)酵可大規(guī)模生產(chǎn)的各種各樣的手性酸或堿是拆分劑兩大類。自然界存在的或通過發(fā)笑可大規(guī)模生產(chǎn)的各種各樣的手性酸或堿是拆分劑的主要來源。一些容易合成的手性化合物也可作為拆分劑，工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)的光學(xué)純中間體構(gòu)成了合成拆分劑的重要組成部分。合成拆分劑的特別之處在于兩種對映異構(gòu)體均可以得到。

第63頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第64頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第65頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第66頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三以L-酒石酸為拆分劑，在甲醇溶液中拆分2-氨基丁醇外消旋體得到（S）-2-氨基丁醇，它是抗結(jié)核藥物乙胺丁醇的重要中間體。第67頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三2.選擇或設(shè)計拆分劑的原則在總結(jié)大量實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，得出選擇或設(shè)計拆分劑的經(jīng)驗性指導(dǎo)原則：（1）在加熱、強酸或強堿條件下，拆分劑化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不發(fā)生消旋化。（2）拆分劑結(jié)構(gòu)中若含有可形成氫鍵的官能團，有利于相應(yīng)的非對映異構(gòu)體鹽形成緊密的剛性結(jié)構(gòu)。第68頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（3）一般情況下，強酸或強堿型拆分劑的拆分效果優(yōu)于弱酸或弱堿型拆分劑。（4）拆分劑的手性碳原子離成鹽官能團越近越好。（5）合成拆分劑的優(yōu)點是兩個對映體都能得到。（6）拆分劑可回收，且回收方法簡單易行。（7）同等條件下應(yīng)優(yōu)先考慮低分子量拆分劑，這是因為低分子量拆分劑的生產(chǎn)效率高。第69頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三3.拆分參數(shù)一個拆分劑的拆分能力可以用拆分參數(shù)S表示，S等于產(chǎn)物的化學(xué)收率K(收率50%時，K=1)和光學(xué)純度t（光學(xué)純度100%時，t=1）的乘積。因為拆分的化學(xué)收率最大為50%，得到拆分的手性化合物光學(xué)純度最大為100%，所以S最大為1。

Kp和Kn分別是p和n鹽的溶解度，C0是起始濃度。第70頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（三）結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的新技術(shù)

特制的拆分劑第71頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三2.相互拆分Marckwald首次提出一種拆分劑的兩個對映異構(gòu)體對同一外消旋體具有相同的作用。第72頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三Marckwald同一溶液的相互拆分第73頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三3.用少于1當量的拆分劑進行拆分

利用形成非對映異構(gòu)體進行外消旋體的拆分時，只有其中的一個立體異構(gòu)體的結(jié)晶從溶液中析出。因此有可能利用1/2當量的拆分劑來完成經(jīng)典拆分，這種改進稱為半量方法。

第74頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（四）非對映異構(gòu)體鹽的不對稱轉(zhuǎn)化理論上，通過非對映異構(gòu)體結(jié)晶法進行拆分，所得目標對映體的量最多是消旋量的一半，收率低于50%。

若在結(jié)晶過程中留在溶液中的非對映異構(gòu)體自發(fā)地發(fā)生差向異構(gòu)化，即發(fā)生非對映異構(gòu)體的互變，整個過程構(gòu)成了非對映異構(gòu)體混合物結(jié)晶誘導(dǎo)的不對稱轉(zhuǎn)化過程，理論收率可能提高到100%。第75頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第76頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三胺或氨基酸與催化量的羰基化合物反應(yīng)，通過形成不穩(wěn)定的可逆的Schiff堿發(fā)生外消旋化，這一化學(xué)反應(yīng)廣泛用于設(shè)計非對映異構(gòu)體鹽的不對稱轉(zhuǎn)化。實際上，只要少量的游離胺或氨基酸發(fā)生外消旋化，即可推進可逆反應(yīng)平衡的移動。第77頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第78頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的發(fā)展方向是實現(xiàn)拆分過程的合理設(shè)計，也就是將拆分劑的分子結(jié)構(gòu)與拆分能力定量地聯(lián)系起來。將計算機技術(shù)與結(jié)晶法拆分技術(shù)有機地結(jié)合起來，可望從已知的晶體結(jié)構(gòu)推測拆分劑的拆分能力，并定量地表示晶體結(jié)構(gòu)與拆分能力之間的關(guān)系。

拆分劑的設(shè)計比藥物設(shè)計還要復(fù)雜，這是因為拆分劑的構(gòu)建必須同時模擬出晶體的排列形式，這在某種程度上要遠比模擬藥物-受體相互作用復(fù)雜。第79頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三三、對映異構(gòu)體的動力學(xué)拆分利用兩個對映體在手性試劑或手性催化劑作用下反應(yīng)速度不同的性質(zhì)而使其分離的過程，稱為動力學(xué)拆分。

第80頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三當兩個對映體反應(yīng)速度常數(shù)不等（KR≠KS）時，動力學(xué)拆分可以進行，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率在0-100%之間；兩個對映體反應(yīng)速度差別越大，拆分效果越好。例如R異構(gòu)體反應(yīng)很快（KR＞＞KS）最初R和S各占50%的混合物，動力學(xué)拆分結(jié)果是50%的起始原料和50%的產(chǎn)物P。動力學(xué)拆分過程與產(chǎn)物的性質(zhì)沒有關(guān)系，產(chǎn)物P和Q可以是手性化合物，也可以是非手性化合物。第81頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三動力學(xué)拆分的根本點在于兩個對映體與手性實體以不同的反應(yīng)速度反應(yīng)，如果手性實體為催化劑，則更為實用，成為催化的動力學(xué)拆分。

根據(jù)手性催化劑的來源不同，催化的動力學(xué)拆分又分為生物催化和化學(xué)催化兩類，生物催化的動力學(xué)拆分以酶或微生物為催化劑，而化學(xué)催化的動力學(xué)以手性酸、堿或配位過渡金屬配合物為催化劑。第82頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（一）生物催化的動力學(xué)拆分工業(yè)上將特異性的L-?；D(zhuǎn)移酶用于催化水解N-乙酰氨基酸的外消旋體，達到將氨基酸拆分的目的。第83頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三通過酯酶催化的羧酸酯水解或酯交換反應(yīng)可以得到一些手性醇。第84頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第85頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（二）化學(xué)催化的動力學(xué)拆分第86頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第87頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（三）對映異構(gòu)體比E與動力學(xué)拆分效率對映異構(gòu)體比E，即兩種對映異構(gòu)體假一級反應(yīng)速度常數(shù)的比值，常用于比較和衡量動力學(xué)拆分的效率。如果S-對映體選擇性反應(yīng)

ES=KS/KR

第88頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三不同E值條件下，剩余底物的對映體過量（e.e.）與轉(zhuǎn)化率的關(guān)系曲線圖。對于反應(yīng)活性低的對映體來說，當反應(yīng)進行至合適程度，就可獲得較高光學(xué)純度的剩余底物。第89頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三只有E>100的反應(yīng)才能得到光學(xué)純>95%的產(chǎn)物。第90頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三動力學(xué)拆分通常用于制備反應(yīng)活性較低的單一異構(gòu)體。

如果某一反應(yīng)E值高（>100），那么該反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達50%時，就可以得到光學(xué)純度較高的剩余底物異構(gòu)體；E值低，則需要較高的轉(zhuǎn)化率。轉(zhuǎn)化率高，意味著損失剩余底物的收率（最大收率=100%-轉(zhuǎn)化率）。

一般情況下，E值應(yīng)在20以上；若E值大于100，可以較高收率獲得光學(xué)純的單一對映體。

第91頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三動力學(xué)拆分的特點一是過程簡單，生產(chǎn)效率高；二是可以通過調(diào)整轉(zhuǎn)化程度提高剩余底物的對映體過量。實際工作中，損失一點產(chǎn)率以獲得高光學(xué)純產(chǎn)物是經(jīng)常采用的策略。

動力學(xué)拆分的不利之處是需要一步額外的反應(yīng)，完成非目標立體異構(gòu)體的消旋化。如果動力學(xué)拆分過程中實現(xiàn)非目標異構(gòu)體自動消旋化，動力學(xué)拆分的最高產(chǎn)率為100%，而不是50%，那么，動力學(xué)拆分可與其它拆分方法以及不對稱合成相媲美。

第92頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三第93頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三四、色譜分離與拆分新技術(shù)（一）色譜分離從20世紀80年代起色譜法成為立體異構(gòu)體分離中一個主要方法。

氣相色譜（GC）、液相色譜（LC）、超臨界流體色譜（SFC）、毛細管電泳（CE）和分子烙印法（MI）等色譜手段在立體異構(gòu)體分離中均有應(yīng)用。第94頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三LC分離立體異構(gòu)體，可分為直接法和間接法。間接法又稱手性試劑衍生化法，手性試劑衍生化法指外消旋體與一種手性試劑反應(yīng)，形成一對非對映異構(gòu)體，可用普通的正相或反相柱分離，衍生化還可改善色譜性能及增加檢測靈敏度。直接法又分為手性固定相法（CSP）和手性流動相添加法（CMPA）第95頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三手性固定相(chiralstationaryphase)法ChiralStationaryPhase兩對映體與手性固定相的作用強度不同，據(jù)此得以分離兩對映體。PulseFeedMobilePhase第96頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三目前已開發(fā)和應(yīng)用的CSPs1.蛋白質(zhì)類鍵合相；2.手性聚合物相

；3.環(huán)糊精相

；4.氫鍵和電荷轉(zhuǎn)移類鍵合相；5.配位基交換相；手性溶質(zhì)在手性固定相提供的不對稱環(huán)境中，由于空間構(gòu)型不同，其與固定相的活性吸附點之間的相互作用強度存在差異，據(jù)此實現(xiàn)手性溶質(zhì)的分離。第97頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三手性識別機理（1）—三點作用原理第98頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三手性識別機理（2）—手性空穴與包容第99頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三操作不連續(xù)；固定相利用率低，產(chǎn)率較難提高；流動相消耗大，產(chǎn)品高度稀釋，蒸發(fā)回收能耗高。手性固定相法的優(yōu)缺點：拆分范圍廣，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物質(zhì)可實現(xiàn)大量制備，開發(fā)速度快。優(yōu)點：缺點：第100頁，講稿共110頁，2023年5月2日，星期三（二）拆分新技術(shù)1.模擬移動床色譜2.超臨界流體色譜3.逆流提取技術(shù)4