房顫康栓治療策略

關(guān)于房顫康栓治療策略第1頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三房顫抗栓指南房顫的發(fā)病率與危害房顫抗栓治療現(xiàn)狀常用抗栓藥物新型抗凝藥第2頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三中國及其它國家房顫的發(fā)生率

5.5%5.4%≥50yrs,美國(CHS),singleECG≥65yrs,英國,singleECG≥60yrs,荷蘭,singleECG&醫(yī)療記錄≥50yrs,英國,singleECG≥55yrs,荷蘭,singleECG≥35yrs,美國,醫(yī)療記錄≥50yrs,英國,singleECG回顧結(jié)果≥60yrs,澳大利亞,triennialsurvey≥40yrs,日本,singleECG≥60yrs,香港,singleECG≥35yrs,中國大陸,singleECG≥35yrs,丹麥,singleECG25-64yrs,西德,singleECG≥15yrs,印度,singleECG0.1%5.1%3.7%3.0%2.8%2.4%1.5%1.3%1.3%0.77%0.60%0.28%

中國的房顫患者達(dá)1千萬第3頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三房顫（AF）是一種流行??！一般人群發(fā)病率0.4-1%，隨著年齡增加，發(fā)病率升高80歲以上人群中發(fā)病率可增加至11%中國目前有1千萬左右房顫患者，隨著老齡化社會化進程加速，房顫的發(fā)病人數(shù)逐漸增加4JAMA2001.第4頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三房顫（AF）與腦卒中第5頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三房顫與栓塞卒中占80％，外周血栓栓塞占20％卒中：Framingham研究：

年卒中率平均5%，

50-59歲為1.5%,80-89歲為23.5%

非瓣膜病房顫卒中率

普通人群的2-7倍

瓣膜病房顫卒中率普通人群的17倍,非瓣膜病房顫的5倍孤立性房顫：卒中率為1.3％，外周栓塞：約70%外周栓塞在下肢血管，上肢占15％腎動脈加內(nèi)臟血管占15％第6頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三至少1/6的中風(fēng)源于房顫！“在6個人的圖像中，其中一個人變成紅色”，意思是說，全世界每6個人中就有1個人一生之中會遭遇卒中，每6秒鐘就有1人死于卒中，每6秒鐘就有一人因為卒中而永久致殘。這是世界卒中日（10月29日）的一張宣傳畫上的情景抗栓治療是預(yù)防卒中的有效措施第7頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三房顫抗栓指南房顫的發(fā)病率與危害房顫抗栓治療現(xiàn)狀常用抗栓藥物新型抗凝藥第8頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三2%華法林60%

無抗凝阿司匹林38%

中國心房顫動患者華法林使用現(xiàn)狀胡大一等。中華內(nèi)科雜志，2004；孫藝紅等。中華內(nèi)科雜志，2004；43：258-260

9.64%華法林90.36%非抗凝人群流調(diào)住院病人第9頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三

房顫應(yīng)用華法林現(xiàn)狀

SamsaGP,etal.ArchInternMed2000;160:967.INR超過目標(biāo)

6%未達(dá)到治療劑量INR

13%INR在目標(biāo)范圍15%無華法林65%房顫患者抗凝治療一級預(yù)防的現(xiàn)狀第10頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三房顫抗栓指南房顫的發(fā)病率與危害房顫抗栓治療現(xiàn)狀常用抗栓藥物新型抗凝藥第11頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三抗凝治療房顫抗凝治療：CHADS2評分房顫轉(zhuǎn)復(fù)抗凝：升級（＜48h肝素化）第12頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三房顫-中風(fēng)危險分層CHADS2危險因素積分Cardiacfailure心力衰竭1HTN高血壓1Age≥75y年齡1Diabetes糖尿病1Stroke中風(fēng)2LipGY,HalperinJL.AmJMed.2010;123(6):484-488.0房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險水平與其基線特征密切相關(guān)根據(jù)基線特征對患者進行危險分層是制定正確抗凝治療策略的基礎(chǔ)101520第13頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三在CHADS2分?jǐn)?shù)為0-1的患者中，或要求更詳細(xì)的卒中風(fēng)險評估者，建議使用更綜合性的基于危險因素的評分方法CHA2DS2-VASc進行評分。危險因素積分Cardiacfailure心力衰竭1HTN高血壓1Age≥75y年齡2Diabetes糖尿病1Stroke中風(fēng)2Vascdz(MI,PAD,aorticath)血管病變1Age65-74y年齡1Sexcategory(female)女性1CHA2DS2-VASc第14頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三危險分層-CHADS2評分新拓展

危險因素

2006ACC/AHA/ESC

CHADS2積分

2010ESC

房顫指南CHA2DS2VASc積分慢性心衰/左心功能障礙（C）11高血壓（H）11年齡>75歲（A）12糖尿?。―）11卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）22血管疾病（V）1年齡65-74歲（A）1性別（女性）（Sc）1最高積分69老新

≥2分口服抗凝治療第15頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三我國房顫抗凝治療原則》2分長期口服抗凝藥1分阿司匹林（100-300mg，qd）0分不用口服抗凝藥長期口服抗凝藥CHADS2評分第16頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三房顫抗栓指南房顫的發(fā)病率與危害房顫抗栓治療現(xiàn)狀常用抗栓藥物新型抗凝藥第17頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三華法林阿司匹林肝素類新型抗凝藥物第18頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三凝血過程第19頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三凝血過程內(nèi)源性途徑：12因子與帶負(fù)電荷的異物表面接觸后激活，12因子激活11因子，同時12因子還能激活前激肽釋放酶為激肽釋放酶，后者可反過來激活12因子，形成一個正反饋效應(yīng)。11因子在有Ca+作用下可激活9因子，9因子在鈣離子作用與8因子在活化的血小板膜磷脂表面結(jié)合成復(fù)合物，可進一步激活10因子外源性途徑：當(dāng)血管損壞時，組織細(xì)胞釋放組織因子，與鈣離子和7因子形成復(fù)合物，迅速激活10因子，同時還可激活9因子，使外源性途徑與內(nèi)源性途徑相互聯(lián)系，相互促進。激活的10因子與5因子形成凝血酶原酶復(fù)合物，進一步是凝血酶原激活為凝血酶，凝血酶又可使使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，最后纖維單位聚集就形成凝塊，第20頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三

華法林1939年KarlPaulLink從變質(zhì)的草木犀中分離出了一種能使牛發(fā)生出血性疾病的化合物：雙香豆素上世紀(jì)50年代，芐丙酮香豆素即華法林問世抗凝機制：干擾肝臟合成依賴于維生素K的凝血因子II、VII、IX和X，從而抗血栓起效時間慢：口服后至少需要36-48小時才能表現(xiàn)出抗凝作用循證醫(yī)學(xué)證明：華法林能有效減少房顫患者的卒中率華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-5天后達(dá)到，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。

第21頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三

華法林臨床應(yīng)用方法美國等指南推薦華法林的起始治療劑量為5-10mg/d我國人群應(yīng)從較低劑量（如1.5-3mg/d）開始不達(dá)標(biāo)時，可按照1.0mg-1.5mg/d的幅度逐漸遞增并連續(xù)檢測INR，直至其達(dá)到目標(biāo)值特殊人群（如老年人、體質(zhì)虛弱、營養(yǎng)不良、心力衰竭、肝臟疾病、近期曾進行手術(shù)治療、或正在服用增強華法林作用的藥物者）應(yīng)從更低劑量（<1.5mg/d）開始用藥定期監(jiān)測INR，并據(jù)此調(diào)整華法林用量，將INR控制在2.0-3.0之間INR監(jiān)測頻度：治療初期，每3-5天檢測INR一次，達(dá)標(biāo)后，每4周檢測一次第22頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三華法林可使腦卒中的相對危險降低68%！第23頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三

影響華法林代謝的藥物、食物增強華法林的藥物：抗血小板藥、非甾體類抗炎藥、奎尼丁、水合氯醛、氯霉素、丙咪嗪、西咪替丁減弱華法林的藥物：苯巴比妥、苯妥英鈉、維生素K、雌激素、制酸劑、緩瀉劑、利福平、氯噻酮、螺內(nèi)酯、中醫(yī)（丹參、人參、當(dāng)歸、銀杏）食物（葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋蔥、海帶、花菜、甘藍(lán)、胡蘿卜等）第24頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三影響INR的因素VitK、利福平、瀉藥、苯妥英鈉、苯巴比妥、螺內(nèi)酯等阿司匹林、紅霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀類、丹參、水蛭等藥物水腫、華法林耐藥、甲低等肝臟疾病、心衰、甲亢等疾病降低INR升高INR因素第25頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三華法林禁忌圍手術(shù)期或外傷明顯肝腎功能損害中重度高血壓（血壓≥160/100mmHg）凝血功能障礙伴有出血傾向活動性消化性潰瘍?nèi)焉锲渌鲅约膊〉?6頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三HAS-BLED出血風(fēng)險積分字母臨床特點計分H高血壓1A肝、腎功能異常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動1E老年（如年齡＞65歲）1D藥物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分積分≥3分，提示出血高風(fēng)險！須警惕，并定期復(fù)查積分0-2分，出血低風(fēng)險第27頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三INR增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理分類需采取的措施INR>3.0，但≤5.0，無出血并發(fā)癥減量或停服一次INR>5.0，但＜9.0，無出血并發(fā)癥停華法林；肌注VitK1（1-2.5mg），6-12小時后復(fù)查INR，INR＜3后重新以小劑量華法林開始治療INR>9.0，無出血并發(fā)癥停華法林；肌注VitK1（5mg），6-12小時后復(fù)查INR，INR＜3后重新以小劑量華法林開始治療。若患者具有出血高危因素，可考慮輸注凝血因子嚴(yán)重出血（無論INR水平如何）停華法林；肌注VitK1（5mg），輸注凝血因子，隨時監(jiān)測INR，穩(wěn)定后重新評估華法林治療的必要性第28頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三HAS-BLED評分增高者不應(yīng)成為抗凝治療的禁忌癥此類患者應(yīng)注意篩查，并糾正增加出血風(fēng)險的可逆因素，加強監(jiān)測其華法林的起始治療劑量宜更低（1.0mg-1.5mg/d）每1-2日監(jiān)測INR，達(dá)標(biāo)后每2周監(jiān)測1次第29頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三房顫抗栓指南房顫的發(fā)病率與危害房顫抗栓治療現(xiàn)狀常用抗栓藥物新型抗凝藥第30頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三新型維生素k拮抗劑凝血啟動抑制劑凝血通路抑制劑已經(jīng)上市的有勃林格殷格翰公司的直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群（dabigatran）拜耳公司的Ⅹa因子直接抑制劑利伐沙班（rivaroxaban）百時美施貴寶/輝瑞公司的Ⅹa因子直接抑制劑阿哌沙班（apixaban）日本第一制藥三共株式會社生產(chǎn)的依杜沙班（edoxaban）第31頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三研究中的新型抗凝劑TFPI(tifacogin)IdraparinuxRivaroxaban（利伐沙班）Apixaban（阿哌沙班）LY517717

YM150DU-176b

BetrixabanTAK42Dabigatran（達(dá)比加群酯）

口服胃腸外DX-9065a

OtamixabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(thrombin)FibrinFibrinogenATAPC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitzJI.ThrombHaemost2007;5Suppl1:65-7.TTP889APC活化蛋白CAT抗凝血酶sTM可溶性血栓調(diào)節(jié)素TF組織因子TFPI組織因子途徑抑制物第32頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三口服前體藥物，轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群起效強效、可逆性、直接凝血酶抑制劑(DTI)半衰期為14-17h,85%經(jīng)由腎臟排泄生物利用度為6.5%起效迅速可預(yù)測的穩(wěn)定的抗凝效果較少發(fā)生藥物相互作用，

無藥物食物相互作用無需進行常規(guī)凝血監(jiān)測

通過特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結(jié)合型）活性發(fā)揮強效抗血栓療效，凝血酶是血栓形成過程中的關(guān)鍵因素2010ESC指南推薦：當(dāng)需要口服抗凝治療時，達(dá)比加群可考慮作為華法林的替代治療2012中國共識：在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者

新型口服抗凝劑：達(dá)比加群酯Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation第33頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三達(dá)比加群酯與華法林的比較-

RELY研究第34頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三35RE-LY?:研究設(shè)計EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51主要目的:證實達(dá)比加群非劣效于華法林隨訪期至少為1年，最長為3年，中位隨訪期為2年AF，伴有

1項高危因素?zé)o禁忌癥*R達(dá)比加群110mgBIDn=6000華法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000達(dá)比加群150mgBIDn=6000*嚴(yán)重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內(nèi)發(fā)生卒中，篩選之前6個月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重卒中，出血風(fēng)險增高，肌酐清除率<30mL/min，活動性肝病，妊娠；BID=每日兩次;INR=國際標(biāo)準(zhǔn)化比率第35頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三36達(dá)比加群150mg顯著降低卒中或全身性栓塞發(fā)生率RR0.65(95%CI:0.52–0.81)卒中/全身性栓塞(%/年)事件數(shù)量:183/6015134/6076202/6022達(dá)比加群

110mgBID達(dá)比加群

150mgBID華法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P<0.001(Sup)P<0.001(NI)RR0.90(95%CI:0.74–1.10)RRR35%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日兩次;NI=非劣效性;RR=相對危險度;RRR=相對危險降幅;Sup=優(yōu)效性第36頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三37達(dá)比加群110和150mg顯著降低總體出血事件14.7416.5618.37事件/數(shù)量:1754/60151993/60762166/6022達(dá)比加群

110mgBID達(dá)比加群

150mgBID華法林01025總體出血事件(%/年)20155RR0.78(95%CI:0.73–0.83)P<0.001(Sup)RR0.91(95%CI:0.85–0.96)P=0.002(Sup)RRR22%RRR9%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日兩次;RR=相對危險度;RRR=相對危險降幅;Sup=優(yōu)效性第37頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三RELY研究提示：在房顫患者中應(yīng)用達(dá)比加群酯（150mgbidpo）的療效優(yōu)于華法林，其出血并發(fā)癥發(fā)生率與華法林治療組相似；達(dá)比加群酯劑量為110mgbidpo時出血并發(fā)癥有所減少，而其療效與華法林治療組相似。

第38頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三Xa纖維蛋白原IIa凝血瀑布啟動形成凝血酶激活TF/VIIaVIIIaIXaIXXVaII新抗凝藥AdaptedwithpermissionfromWeitzJ,HirshJ.Chest2001;119:95S.纖維蛋白口服利伐沙班(Rivaroxaban)

阿哌沙班

(Apixaban)DU-176bBetrixabanYM150注射磺達(dá)肝癸鈉艾卓肝素

(Idraparinux)Biotinylatedidraparinux第39頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三利伐沙班

全球第一個直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥直接、特異性、Xa因子抑制劑半衰期：7-11小時消除:1/3腎臟排泄2/3經(jīng)細(xì)胞色素P450途徑代謝口服、每日一次、無需監(jiān)測臨床研究在全球納入超過75,000例受試者利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromWeitzetal,2005;2008第40頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三利伐沙班華法林主要療效終點：卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性的栓塞目標(biāo)INR-2.5(范圍2.0-3.0)20mgo.dCrCl30-49ml/min：15mg房顫病人隨機雙盲/

雙模擬(n~14,000)每月監(jiān)測危險因素心衰高血壓病年齡

75歲糖尿病或既往卒中，短暫性腦缺血發(fā)作或系統(tǒng)性栓塞病史至少具有2*項風(fēng)險因素CrCL,肌酐清除率INR,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值*當(dāng)有10％的入選病例達(dá)到了2個風(fēng)險因素后，該項指標(biāo)增加為3項

研究設(shè)計第41頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三對房顫患者卒中預(yù)防，利伐沙班：有效性利伐沙班療效顯著優(yōu)于華法林，使卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞事件的發(fā)生率降低21％安全性出血事件和不良事件發(fā)生率與華法林相當(dāng)利伐沙班較華法林顯著降低顱內(nèi)出血和致死性出血的發(fā)生率結(jié)論在具有中、重度卒中風(fēng)險的房顫患者中，利伐沙班已被證實可替代華法林研究結(jié)果第42頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三AVERROEStrial不適合或不愿意服用華法林的卒中高危AF患者/ct2/show/NCT004967692010ESC隨機、雙盲阿哌沙班5mgpobid阿司匹林81-324mgqd研究目的：比較Apixaban與阿司匹林預(yù)防房顫患者卒中的療效與安全性主要終點：首次出現(xiàn)的缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞/36月預(yù)計入選：5600例；研究啟動：2007年9月；預(yù)計完成：2010年8月由于阿哌沙班明顯優(yōu)于阿司匹林，試驗提前終止初步結(jié)果已于2010年8月30日在ESC年會上公布第43頁，講稿共48頁，2023年5月2日，星期三ARISTOTLEtrial合并卒中高危因素的AF患者/ct2/show/N