抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

關(guān)于抗動(dòng)脈粥樣硬化藥第1頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。病理表現(xiàn)為不同程度的內(nèi)膜增厚、脂質(zhì)沉著、纖維組織增生，形成脂質(zhì)條紋及斑塊而導(dǎo)致管腔狹窄乃至阻塞，使所支配的器官發(fā)生缺血性病變，動(dòng)脈壁彈性減弱易于破裂。在我國(guó)，心腦血管病發(fā)病率與死亡率近年也明顯增加。因而，抗動(dòng)脈粥樣硬化藥的研究日益受到重視。動(dòng)脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，本類藥物涉及面較廣。第2頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三第3頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三第4頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三

血脂（血漿脂質(zhì)）包括：以膽固醇酯（CE）、甘油三酯（TG）為核心：外有磷脂（PL）、載脂蛋白(apo)，以脂蛋白形式溶于血漿轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。第一節(jié)調(diào)血脂藥第5頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三

人體血液中的脂質(zhì)成分，即可從食物吸收后在體內(nèi)加工而得，也可利用其他物質(zhì)在體內(nèi)自行合成。各種脂質(zhì)成分既然不溶于水，當(dāng)然也不可能溶解在血液之中，實(shí)際上，這些脂質(zhì)必須與某些特異的蛋白質(zhì)結(jié)合成所謂的"脂蛋白"分子，方能在血液中進(jìn)行循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)。換句話說(shuō)，血脂在血液中實(shí)際上是以脂蛋白的形式存在的，而脂蛋白則是脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的復(fù)合物。其中用來(lái)結(jié)合脂質(zhì)的蛋白質(zhì)就叫"載脂蛋白"。（圖一）

第6頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三第7頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂蛋白根據(jù)密度、電泳遷移性分為：乳糜微粒（CM）:高密度脂蛋白（HDL）：抗AS血漿脂蛋白極低密度脂蛋白（VLDL）:低密度脂蛋白（LDL）:中間密度脂蛋白（IDL）:Lp(a):脂蛋白（a）

第8頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三高脂血癥”易阻塞“生命河道”

正常情況下，人的血清是清澈透明的，而血脂代謝紊亂者的血清是混濁的，嚴(yán)重的還會(huì)形成脂肪塊。由于血漿中脂質(zhì)過(guò)多，多余的脂肪就進(jìn)入血管內(nèi)壁，沉積在血管管壁上，使血管腔變窄，并促使血管的粥樣硬化。一般而言，當(dāng)血液中總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的水平高于正?；蚋呙芏戎鞍啄懝檀妓降拖聲r(shí)，即為通常所說(shuō)的高脂血癥。高脂血癥具有不小的危害，若將心血管比喻為人體的“生命河道”，那么，長(zhǎng)期出現(xiàn)高血脂容易引起脂類浸潤(rùn)和沉積在大、中動(dòng)脈管壁，使這條“生命河道”不再清澈通暢，從而引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、腦卒中；此外，也可引起脂肪肝、胰腺炎和其他組織器官的損害，對(duì)人體健康造成極大的危害。第9頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三

凡能使LDL、VLDL、TC（總膽固醇）、TG、apoB降低，或使HDL、apoA升高的藥物，都有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。第10頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三

膽固醇

膽固醇又稱膽甾醇。一種環(huán)戊烷多氫菲的衍生物。早在十八世紀(jì)人們已從膽石中發(fā)現(xiàn)了膽固醇，在一八一六年化學(xué)家本歇爾將這種具脂類性質(zhì)的物質(zhì)命名為膽固醇。膽固醇廣泛存在于動(dòng)物體內(nèi)，尤以腦及神經(jīng)組織中最為豐富，在腎、脾、皮膚、肝和膽汁中含量也高。其溶解性與脂肪類似，不溶于水，易溶于乙醚、氯仿等溶劑。膽固醇是動(dòng)物組織細(xì)胞所不可缺少的重要物質(zhì)，它不僅參與形成細(xì)胞膜，而且是合成膽汁酸，維生素D以及甾體激素的原料。因此，人類除了從膳食中攝取它外，還在體內(nèi)進(jìn)行大量的合成，以滿足自身的需要。上述兩種來(lái)源的膽固醇一般均作為脂蛋白的構(gòu)成成分被運(yùn)送入血。第11頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三

膽固醇是有功的，但有害的方面也很大。18世紀(jì)初，科學(xué)家們第一次把它從膽囊的膽石中提煉出來(lái)，才起名叫膽固醇。此后又發(fā)現(xiàn)它存在于體內(nèi)的許多組織器官和血液之中，進(jìn)一步還發(fā)現(xiàn)人體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中膽固醇的含量特別高。1908年，蘇聯(lián)科學(xué)家阿尼斯科夫用含膽固醇的食物喂飼家兔，第一次成功的造成類似人類的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊模型，由此得出結(jié)論：沒(méi)有膽固醇就沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化。人們從古羅馬貴族的干尸中也發(fā)現(xiàn)了動(dòng)脈粥樣硬化，并找到了膽固醇。膽固醇在相當(dāng)一段時(shí)間里，被視為了洪水猛獸。第12頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三甘油三酯的來(lái)源和作用

甘油三酯是中性脂肪，我們平時(shí)食用的植物油和動(dòng)物脂肪，其分子成分絕大部分為甘油三酯。血中的甘油三酯有兩種來(lái)源，一種是來(lái)自食物，另一種是來(lái)自肝臟自己合成。科學(xué)家已經(jīng)證明，肝臟可以利用糖類和其他物質(zhì)合成甘油三酯，這就解釋了為什么有些人不吃脂肪，也會(huì)引起甘油三酯含量增高。當(dāng)人體勞動(dòng)和饑餓的時(shí)候，脂肪細(xì)胞中貯存的甘油三酯就迅速的分解和釋放出來(lái)，以提供機(jī)體所必需的能量，從這一點(diǎn)看，脂肪細(xì)胞好比小小的加油站。但是，如果甘油三脂代謝出現(xiàn)問(wèn)題，大量的甘油三酯積淀在細(xì)胞中，就會(huì)造成人的肥胖，也會(huì)形成脂肪肝，甚至給人體各器官增加過(guò)量負(fù)擔(dān)，更重要的是對(duì)心腦器官危害極大，也是產(chǎn)生心腦血管疾病的根源之一。第13頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三又稱膽汁酸螯合劑

考來(lái)烯胺（消膽胺）、考來(lái)替泊（降膽寧）【藥理作用】

能明顯降低血漿TC和LDL-c（LDL-膽固醇）濃度，輕度增高HDL濃度。膽汁酸也是腸道吸收膽固醇所必需，樹(shù)脂與膽汁酸絡(luò)合，也影響膽固醇吸收。以上作用使肝中膽固醇水平下降，促進(jìn)血漿中LDL向肝中轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血漿LDL-c和TC濃度下降。一、影響膽固醇吸收藥第14頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三【臨床用途】

用于Ⅱa型高脂血癥，4～7天生效，2周內(nèi)達(dá)最大效應(yīng)，使血漿LDL、膽固醇濃度明顯降低?！静涣挤磻?yīng)】

常致惡心、腹脹、便秘等。長(zhǎng)期應(yīng)用，可引起脂溶性維生素缺乏。第15頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三（一）苯氧酸類

氯貝特（氯貝丁酯）又名安妥明，是最早應(yīng)用的苯氧酸衍化物，降脂作用明顯，但不良反應(yīng)多而嚴(yán)重。新的苯氧酸類藥效強(qiáng)毒性低，有吉非貝齊，苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特等?！舅幚碜饔谩?/p>

口服后，能明顯降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。此外，本類藥物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。

二、主要降低三酰甘油和膽固醇的藥物第16頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三

降低血漿TG、VLDL、IDL作用與增加脂蛋白脂酶活性，促進(jìn)TG代謝有關(guān)。【臨床應(yīng)用】

臨床應(yīng)用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂癥。尤其對(duì)家族性Ⅲ型高血脂癥效果更好。也可用于消退黃色瘤。第17頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）煙酸

煙酸是一廣譜調(diào)血脂藥，對(duì)多種高脂血癥有效?！舅幚碜饔谩?/p>

大劑量煙酸能使VLDL和TG濃度下降，作用程度與原VLDL水平有關(guān)。5～7天后，LDL-c也下降。本品有抑制血小板和擴(kuò)張血管作用，也可使HDL-c濃度增高?！九R床應(yīng)用】

廣譜調(diào)血脂藥，對(duì)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥均有效。也可用于心肌梗塞。第18頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、HMG-CoA還原酶抑制劑

HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶抑制劑最早是從霉菌培養(yǎng)液中提取，有美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、塞伐他汀?！舅幚碜饔谩?、調(diào)血脂作用

能抑制肝臟合成膽固醇的限速酶HMG-CoA還原酶活性，使肝內(nèi)膽固醇合成減少。使血漿LDL-c、IDL-c降低，由于肝臟膽固醇減少，使VLDL合成減少。第19頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三【臨床應(yīng)用】

治療原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥和以膽固醇增高為主的混合性高脂血癥。【不良反應(yīng)】

輕微。第20頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)抗氧化藥

第21頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三【氧自由基】原來(lái)在人體的基本功能是什么?

我們生活在富含氧氣的空氣中，離開(kāi)氧氣我們的生命就不能存在，但是氧氣也有對(duì)人體有害的一面，有時(shí)候它能殺死健康細(xì)胞甚至致人于死地。當(dāng)然，直接殺死細(xì)胞的并不是氧氣本身，而是由它產(chǎn)生的一種叫氧自由基的有害物質(zhì)，它是人體的代謝產(chǎn)物，可以造成生物膜系統(tǒng)損傷以及細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化障礙，是人體疾病、衰老和死亡的直接參與者，對(duì)人體的健康和長(zhǎng)壽危害非常之大。

氧自由基原本就存在包括人在內(nèi)的動(dòng)植物的體內(nèi)，當(dāng)細(xì)菌、霉菌、病毒、異物等侵犯人體

第22頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三時(shí)，體內(nèi)適當(dāng)含量的氧自由基就會(huì)殺死它們來(lái)保護(hù)身體，可說(shuō)是人體的自衛(wèi)隊(duì)；但當(dāng)氧自由基在體內(nèi)若含量過(guò)多時(shí)，反而會(huì)轉(zhuǎn)來(lái)攻擊自己的身體，由自衛(wèi)隊(duì)變成敢死隊(duì)!有害又有益的自由基有這種雙重個(gè)性，特別值得我們注意!

體內(nèi)過(guò)多的【氧自由基】是如何引發(fā)疾病的?1.破壞細(xì)胞，引發(fā)器官病變：

氧自由基最喜歡與脂肪結(jié)合，形成過(guò)氧化脂質(zhì)。過(guò)氧化脂質(zhì)的附著力很強(qiáng)，會(huì)附在血管壁上，并持續(xù)滲透到血管中，使血管變得更脆弱或更狹小，這就是動(dòng)脈硬化、心血管疾病、中風(fēng)、

第23頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三白內(nèi)障、糖尿病、肝炎、更年期障礙等病變的主因。

2.破壞基因，引發(fā)癌癥：

若氧自由基入侵細(xì)胞核心，引導(dǎo)基因發(fā)生突變，癌癥就會(huì)產(chǎn)生。嚴(yán)重或末期癌癥，即使是近代醫(yī)術(shù)，恐怕也是束手無(wú)策了!第24頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三

普羅布考（丙丁酚）是70年代創(chuàng)制的降血脂藥?！舅幚碜饔谩?/p>

使病人血漿TC、LDL-c，HDL-c降低，對(duì)VLDL、TG影響較少。普羅布考有高脂溶性，能結(jié)合到脂蛋白之中，從而抑制細(xì)胞對(duì)LDL的氧化修飾?！九R床應(yīng)用】

適于高膽固醇血癥及預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。第25頁(yè)，講稿共28頁(yè)，2023年5月2日，星期三第三節(jié)多烯脂肪酸類

多烯脂肪酸也稱多不飽和脂肪酸（PUFAs）。根據(jù)第一個(gè)不飽和鍵位置不同，可分n-6、n-3二大類。n-3PUFAs除α-亞麻油酸外，主要有二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等長(zhǎng)鏈PUFAs。含于海洋生物藻、魚(yú)及貝殼類中。人攝取長(zhǎng)鏈PUFAs后，易結(jié)合到血漿磷脂、血細(xì)胞、血管壁及其他組織中，改變體內(nèi)脂肪酸代謝。實(shí)驗(yàn)表明，口服EPA，DHA或富含EPA與DHA的魚(yú)油，可使血漿TG、VLDL明顯下降，TC和LDL也下降，HDL有所升高。并能抑制血小板聚集，全血粘度下降，目前，國(guó)內(nèi)外已有魚(yú)油或純EPA，DHA制品。第26頁(yè)，講稿共28頁(yè)，