天然藥物化學第十章-海洋天然藥物課件

第十章海洋天然藥物

MarineNaturalmedicine第一節(jié)概述一、海洋知多少？海洋占地球表面積的70.8%；海洋生物量占地球總生物量的87%；海洋生物種類達40多萬種；我國海岸線長1.8萬多公里，海域面積約300萬平方公里；海洋藥用資源蘊藏十分豐富，涉及海洋生物5個生物界、44個生物門、20278種。二、海洋生物的特點

生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學緩沖海水體系；次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨特新穎：新陳代謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機制具有顯著特性；化合物結(jié)構(gòu)獨特、生物活性多樣；開展海洋藥物研究具有重要的理論意義與實際應(yīng)用價值。

三、海洋藥物的研究概況

國外概況1964年日本學者研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)為開端，1968年美國NIC對海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個獨立的領(lǐng)域。NIC每年研究、檢測的上萬個天然產(chǎn)物中，1/4來自海洋生物。

頭孢菌素鈉

(cephalosporinnatrium)為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成功的第一個“海洋新抗”，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生藥的先例。海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷(spongouridine)，后研究成功合成方法，獲得有效抗癌藥物阿糖胞苷

(arabinosidecytosine,Ara-C)，目前在市場上獲得廣泛應(yīng)用。

80年代后期，科學技術(shù)的進步，尤其是現(xiàn)代生物工程技術(shù)，使海洋藥物的廣泛開發(fā)成為可能。對海洋藥物的研究與開發(fā)獲得不少具有突破性的成果，已從?？?、海綿、腔腸動物、被囊動物、棘皮動物和微生物體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物。如從海蛤提取的蛤素(mercenene)有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素(didemnin)為強的抗腫瘤、免疫抑制劑；鯨鯊軟骨中提取的6-硫酸軟骨素(chondroitinsulfateA)具有降血脂、抗動脈硬化的作用。從黃海葵提取的新型強心藥物?？?anthoplearin)A和B等。

1994年《聯(lián)合國海洋法公約》正式生效，許多沿海國家都把開發(fā)利用海洋作為基本國策。美、日、英、法、俄等國分別推出包括開發(fā)海洋藥物在內(nèi)的“海洋生物技術(shù)計劃”、“海洋藍寶石計劃”、“海洋生物開發(fā)計劃”等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及其他海洋生物技術(shù)。世界上一些著名大學也相繼建立了海洋藥物研究機構(gòu)。由于現(xiàn)代分離分析技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，使復(fù)雜的海洋生物微量活性成分得以快速地分離和鑒定。新的基因工程、細胞工程和酶工程等生物技術(shù)的研究與應(yīng)用，進一步促進了海洋藥物的研究與開發(fā)。海洋藥物這一新生領(lǐng)域已成為世界關(guān)注的熱點。

國內(nèi)概況我國是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國家。寫成于公元一世紀的《神農(nóng)本草經(jīng)》中收載海洋藥物約為10種。到1596年李時珍所寫的《本草綱目》中海洋藥物90余種。至1765年，《本草綱目拾遺》中海洋藥物總數(shù)發(fā)展到100余種。目前，可作藥用的海洋生物達1000余種。

我國現(xiàn)代海洋藥物的發(fā)展是在1978年全國科學大會上提出“向海洋要藥”、“開發(fā)海洋湖沼資源，創(chuàng)建中國藍色藥業(yè)”的戰(zhàn)略設(shè)想之后，結(jié)束了緩慢發(fā)展的歷史，進入高速發(fā)展的新時期的。相繼成立了中科院海洋所、植物所，及農(nóng)業(yè)部黃海所，青島海洋大學，中山大學，北京大學等一批海洋生物研究及藥物開發(fā)基地。隨著生物工程技術(shù)和分子生物學的飛速發(fā)展，也給我國的海洋生物研究注入了新的活力。我國同世界先進水平的差距正逐步縮短。

目前海洋生物研究的主要領(lǐng)域

目前對海洋產(chǎn)物的研究主要集中在：生物活性化合物的研究與開發(fā)：包括發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)修飾、合成。發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。海洋生物工程。

目前海洋生物生物活性研究的主要領(lǐng)域預(yù)防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物海洋生物不飽和脂肪酸、抗心腦血管疾病海洋藥物、海洋生物毒素海洋生物

毒素名稱

藥理作用

崗比毒甲藻(Gambierdis-custoxicus)

西加毒素(CTX)

強心

麝香蛸(Eledonemoschats)和E.aldrovandi后部唾液腺

麝香蛸毒素

迄今最強降壓物質(zhì)，其效應(yīng)比硝酸甘油強數(shù)千倍

藍斑環(huán)蛸［Octopus(Hapalochlae-na)maculosus］

藍斑環(huán)蛸毒素(maculotoxin)

降壓

鏈膝溝藻(Gonyaulaxcatenella)

石房哈毒素(STX)

降壓

長尾背肛海兔(Stylocheiluslongi)

海兔毒素

強心、降壓

東方鰳屯屬(Fugusp.)

河豚毒素(TTX)

抗心率失常

槽溝海葵(Anemoniashlcate)

ATX-Ⅱ毒素

反轉(zhuǎn)快速電刺激誘導(dǎo)的房顫

具有抗癌活性的海洋生物NCI正在進行臨床試驗的海洋藥物

藥物名稱

生物來源

Ectrinascidin743

紅樹海蛸(ecteinascidiaturbinate)

Dolastatin-10

截尾海兔(dolabellaauricularia)

Bryostatin-1Bryostatin-4

多室草苔蟲(bugulaneritina)

Halichondria-BHalichondriaokadai

Manoealide

海綿(該藥已被美國FDA批準)

抗微生物感染海洋生物50年前第一個海洋生物抗生素—頭孢菌素，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素的先河；廣譜低毒抗生素—伊他霉素；海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達88.5%，是人類歷史上從動物界找到的第一種抗真菌皂苷。其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì)，海洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補保健品等。四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢

半合成技術(shù)在海洋藥物研究開發(fā)中十分重要。海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段?，F(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實可行的新途徑。以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務(wù)的海洋天然藥物化學已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活躍的分支。相信21世紀我國海洋藥物研究與開發(fā)將有重大突破，真正的藍色藥業(yè)必將成為我國國民經(jīng)濟中舉足輕重的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。五、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型

目前人們對海洋生物的認識相當有限，利用率僅為1%左右。已有的研究表明：海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)千差萬別，新的骨架結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)。就目前的研究積累，海洋天然產(chǎn)物常見的化合物有：萜類、甾體、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴以及海洋生物特有的結(jié)構(gòu)類型。目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)特殊、生物活性明顯的化合物類型有：大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、肽類、C15乙酸原化合物、前列腺素類似物、甾體化合物等。第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類特點是海洋生物中最常見的一類化合物；結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán)；環(huán)的大小差別較大，從十到六十元都有；多具有明顯的抗腫瘤活性。

一、簡單大環(huán)內(nèi)酯類化合物特點：僅有一個內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有OH或烷基取代、為長鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。如aplyolideA、B、C為海洋動物的化學防御物質(zhì)，有強的毒魚活性。

又如(-)-macrolactinA、(+)-macrolactinE

具有抗病毒活性。

二、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類特點：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在代謝過程中氧化、脫水所致。如bryostatin-1具有免疫增強、誘導(dǎo)分化、增強其他細胞毒藥物活性

又如從海綿中分離得到SphinxolideE，具有細胞毒活性又如swinholideA、B、C

具有抗腫瘤和抗真菌活性。

BR1=H,R2=MeCR1=Me,R2=H

AR1=R2=Me

三、多聚內(nèi)酯類特點：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個以上的酯鍵。如celletodiol來源于紅藻和海洋微生物，具有一定的抗真菌活性如15G256γ和15G256δ

具有抗真菌活性。

γR=CH2OH

δR=Me

四、其他大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物;新型內(nèi)酯酰胺化合物;含有硼原子的大環(huán)內(nèi)酯類.生物活性：抗癌，不易產(chǎn)生多藥耐藥性，來源：海綿、海鞘和海洋微生物大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。如altohyrtinA、B、C和cinactryolideA等?？沽鲎V特殊、活性高，是目前細胞毒活性最高的一類。

新型內(nèi)酯酰胺化合物從海綿中分離得到，具有抗細胞增生和較強的細胞毒活性大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有N原子如ecteinascidin743(ET743)。為一特殊烷化劑，作用于DNA雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特殊的抗腫瘤作用機理。對晚期軟組織癌癥具有較好的療效。

第三節(jié)聚醚類化合物

是海洋生物中的一類毒性成分；如渦鞭毛藻中的毒性成分，其結(jié)構(gòu)特點是含有多個以六元環(huán)為主的醚環(huán)，反式相連，形成“聚醚梯”。一、脂溶性聚醚

特點：結(jié)構(gòu)中含有多個以六元環(huán)為主的醚環(huán)；醚環(huán)間反式并合、形成并和后聚醚的同側(cè)為順式結(jié)構(gòu)、氧原子相間排列成一個梯子樣結(jié)構(gòu)，故有“聚醚梯”之稱。聚醚梯上有無規(guī)則取代的甲基；極性低，為脂溶性毒素。

如maitotoxin,是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類化合物，被認為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。α

β

二、水溶性聚醚特點：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚。如巖沙?？舅豴alytoxin三、大環(huán)內(nèi)酯聚醚:

黑色瘤細胞的IC50為0.093ng/ml四、聚醚三萜特點：高氧化度，由角鯊烯衍生而來。39.40.41來源于紅藻和海綿，對HelaS3細胞的IC50為4.3mg/ml；如sipholenoneB（42）、sipholenol（43）、sipholenoneA（44）有抗結(jié)核作用第四節(jié)肽類化合物

是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。由于海洋的特殊環(huán)境，組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的氨基酸外，還有b-氨基異丁酸等多種海洋天然產(chǎn)物特有的氨基酸類型，如軟骨藻酸(domoicacid)海人酸(α-kainicacid)等。具有多種生理活性。

常見的海洋肽類化合物有直鏈肽、環(huán)肽等?；衔?5,56是從海兔分離到的直鏈肽，對P388白血病細胞IC50:0.04ng/ml.又如環(huán)肽kahalalideF（61）對結(jié)核桿菌又極高的抑制活性。第五節(jié)C15乙酸原化合物由乙酸乙酯或乙酰輔酶A生物合成。截至目前海洋生物中發(fā)現(xiàn)的該類化合物主要為非萜類C15乙酸原化合物。結(jié)構(gòu)比較簡單，往往含有O或其他鹵素元素。有直鏈型和環(huán)狀之分。

一、直鏈化合物

二、環(huán)氧化合物以上直鏈化合物的雙鍵被氧化后可以形成不同大小的氧環(huán)，從三元氧環(huán)到十二元氧環(huán)不等。多有Br院子取代。七至九元環(huán)氧化合物三、碳環(huán)化合物生源途徑與C15乙酸原化合物相同。四、其他類似乙酸原化合物第六節(jié)前列腺素類似物

前列腺素是一類生理活性很強的化合物。獲得較大量的前列腺素十分困難。從海洋生物中尋找前列腺素資源，是各國科學家廣泛關(guān)注的問題。1969年Weiheimer從佛羅里達柳珊瑚(Plexaurahomommalla)中首次分離得到前列腺類似物15R-PGA2，這一發(fā)現(xiàn)在世界上引起廣泛的注意。從海洋生物中分離得到的前列腺素類化合物，出具有前列腺素樣的活性外，往往還具有一些特殊的生物活性，如抗腫瘤作用等。

臨床試驗有效主要從珊瑚中分離到，除具有前列腺素樣活性外，還具有一定的抗腫瘤活性，特別是含有鹵族元素的化合物。第七節(jié)甾體類化合物

一、簡單甾體化合物具有環(huán)戊烷駢多氫菲甾核，但取代類型和存在形式比陸生植物來源的甾體化合物更為新穎和多樣。二、開環(huán)甾體化合物9，10開環(huán)甾體為主要結(jié)構(gòu)類型一．生物活性1.抗腫瘤物質(zhì)主要為大環(huán)內(nèi)酯、聚醚類和海洋多肽化合物，從海鞘、海綿、海兔、軟珊瑚等海洋生物中得到。2.神經(jīng)作用物質(zhì)主要為海洋毒素，如河豚毒素、海兔毒素等，作用于離子通道，對神經(jīng)系統(tǒng)起作用。第八節(jié)海洋天然產(chǎn)物研究3.心血管作用物質(zhì)核苷類化合物，如巖沙?？舅?，具有減慢心率，舒張冠脈血管，持續(xù)降血壓的作用。另外，硫酸多糖類，如藻酸雙酯鈉可以降血脂、改善心腦供血。4.抗AIDS海洋藥物主要為海洋萜類和硫酸多糖類化合物，具有抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，且對病毒的裝配和釋放也有阻斷作用。5.免疫抑制、抗結(jié)核作用物質(zhì)