無菌制劑注射劑的制劑技術(shù)

關(guān)于無菌制劑注射劑的制劑技術(shù)第1頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三2無菌制劑教學(xué)目標(biāo)掌握無菌、無菌藥品、無菌生產(chǎn)、最終滅菌的概念。學(xué)會(huì)無菌操作、無菌檢查的方法。無菌制劑概述第2頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三3無菌制劑無菌：在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。大體分為：規(guī)定無菌制劑和非規(guī)定無菌制劑（即限菌制劑）。按生產(chǎn)工藝分為：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。無菌藥品：法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥。無菌制劑包括：注射用制劑，眼用制劑、植入型制劑、創(chuàng)面用制劑、手術(shù)用制劑。第3頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三4無菌制劑最終滅菌：對(duì)完成最終密封的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌處理，使產(chǎn)品中微生物的存活概率（無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。無菌藥品盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，濕熱滅菌方法最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值大于8分鐘。流通蒸汽處理不屬于最終滅菌，只作為無菌制劑輔助滅菌手段。熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。無菌生產(chǎn)：在GMP規(guī)定的環(huán)境條件下，將無菌的物料分裝于無菌的容器中并完成密封，以獲得無菌藥品的過程。第4頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三5無菌制劑無菌操作法：整個(gè)操作過程中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染。無菌操作法制備的產(chǎn)品，一般不再滅菌，某些特殊（耐熱）品種進(jìn)行再滅菌。最終采用滅菌的產(chǎn)品，一般采用避菌操作（盡量避免微生物污染），如大部分注射劑的制備等。無菌操作室、層流潔凈工作臺(tái)和無菌操作柜，無菌操作主要場所，所用一切物品、器具及環(huán)境，均需按滅菌法滅菌。操作人員進(jìn)入無菌操作室前應(yīng)洗澡，并更換已滅菌的工作服和清潔的鞋子，不得外露頭發(fā)和內(nèi)衣，以免污染。第5頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三6無菌制劑《中國藥典》無菌檢查法：直接接種法：將供試品溶液接種于培養(yǎng)基上，培養(yǎng)數(shù)日后觀察培養(yǎng)基上是否出現(xiàn)混濁或沉淀，與陽性和陰性對(duì)照品比較或直接用顯微鏡觀察。薄膜過濾法：取規(guī)定量供試品經(jīng)薄膜過濾器過濾后，濾膜在培養(yǎng)基上培養(yǎng)數(shù)日，觀察結(jié)果，并進(jìn)行陰性和陽性對(duì)照試驗(yàn)。無菌檢查法：檢查藥品與輔料是否無菌的方法。無菌制劑必須經(jīng)過無菌檢查法檢驗(yàn)，證實(shí)已無微生物生存。靈敏度高，較“直接接種法”可靠，不易出現(xiàn)“假陰性”。第6頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三7專題一注射劑制劑技術(shù)專題二輸液劑制劑技術(shù)專題三眼用液體制劑技術(shù)無菌制劑第7頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三8

專題一注射劑的制備教學(xué)目標(biāo)掌握注射劑的組成、常用附加劑選用、安瓿的種類和質(zhì)量要求。知道等張溶液與等滲溶液的概念，學(xué)會(huì)等滲調(diào)節(jié)的計(jì)算。掌握安瓿劑的生產(chǎn)流程；學(xué)會(huì)安瓿洗滌、投料、藥液配制、過濾、灌封、滅菌與檢漏。學(xué)會(huì)安瓿注射劑中可見異物、熱原的檢查。學(xué)會(huì)典型安瓿注射劑的處方及工藝分析。第8頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三9專題一注射劑制劑技術(shù)一、注射劑的處方二注射劑的制備三注射劑的質(zhì)量檢查第9頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三10【典型制劑】維生素C注射液

處方：維生素C

104g

EDTA-2Na0.05g

碳酸氫鈉49.0g焦亞硫酸鈉3g

注射用水加至1000ml制法：取注射用水800ml，通二氧化碳飽和，加VC溶解，緩加碳酸氫鈉溶解；加預(yù)先溶解的焦亞硫酸鈉、EDTA-2Na水溶液，調(diào)pH值6.0~6.2，加二氧化碳飽和的注射用水至全量，濾過，通二氧化碳，通二氧化碳下灌封，滅菌。專題一注射劑制劑技術(shù)第10頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三11專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑皮下、皮內(nèi)、肌肉、靜脈、脊椎腔、其他由藥物、注射用溶劑、附加劑及特制的容器所組成。

粉針劑安瓿注射劑靜脈滴注的大體積（一般不小于100ml）注射液稱靜脈輸液第11頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三12（1）劑量準(zhǔn)確，藥效迅速、作用可靠。適于搶救。（2）不宜口服給藥的患者。（3）某些藥物由于不易被胃腸道吸收，或具有刺激性，或易被消化液破壞，不宜口服。（4）發(fā)揮局部定位作用。但注射給藥不方便，且注射時(shí)產(chǎn)生疼痛，制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高。專題一注射劑制劑技術(shù)藥物制成注射劑的目的：注射劑屬于高風(fēng)險(xiǎn)的制劑，使用不當(dāng)易發(fā)生危險(xiǎn)，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴(yán)格第12頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三13（1）無菌。（2）無熱原。（3）可見異物。（4）安全性。（5）滲透壓：與血漿滲透壓相等或接近。靜脈劑量注射劑要求等張。（6）pH值：與血液相等或接近(血液pH值約7.4)，pH值一般在4~9。（7）穩(wěn)定性。（8）降壓物質(zhì)。專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑的質(zhì)量要求：注射劑屬于高風(fēng)險(xiǎn)的制劑，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴(yán)格第13頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三14專題一注射劑制劑技術(shù)注射用原輔料

注射用溶劑

注射用附加劑抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑水性溶劑和非水性溶劑（注射用油、其他注射用溶劑）從來源及工藝等生產(chǎn)環(huán)節(jié)嚴(yán)格控制，符合注射用的質(zhì)量要求。注射劑所用輔料，在標(biāo)簽或說明書中應(yīng)標(biāo)明其名稱，抑菌劑應(yīng)標(biāo)明濃度；注射用無菌粉末，應(yīng)標(biāo)明注射用溶劑。一、注射劑的處方第14頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三15專題一注射劑制劑技術(shù)

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。

重金屬、總有機(jī)碳、鋁鹽照純化水項(xiàng)下的方法檢查pH值應(yīng)為5.0～7.0，氨含量不超過0.00002%，電導(dǎo)率檢查應(yīng)符合規(guī)定，制備后12小時(shí)內(nèi)使用。純化水：配制普通藥劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。只有注射用水才可配制注射劑滅菌注射用水：注射用無菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。（一）注射用溶劑質(zhì)量要求第15頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三16專題一注射劑制劑技術(shù)飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細(xì)過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹脂床熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程:第16頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三17專題一注射劑制劑技術(shù)◆注射用油

(油性注射劑供肌內(nèi)注射)：

麻油、茶油、花生油、玉米油、橄欖油、豆油及桃仁油等。

注射用大豆油：酸值不大于0.2

碘值為120-140

皂化值188-200

相對(duì)密度0.916-0.922

折光率1.472-1.476（一）注射用溶劑第17頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三18專題一注射劑制劑技術(shù)◆其他注射用溶劑

1.親水性非水溶劑乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400

2.親油性非水溶劑苯甲酸芐酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯

（一）注射用溶劑第18頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三19專題一注射劑制劑技術(shù)主要作用

(1)增加藥物的理化穩(wěn)定性；

(2)增加主藥的溶解度；

(3)抑制微生物生長；

(4)減輕疼痛或?qū)M織的刺激性等。(二)注射劑附加劑

1．助溶劑

2．增溶劑

3．助懸劑

4．乳化劑

5．抗氧劑

6．惰性氣體

7．抑菌劑

8．調(diào)節(jié)pH的附加劑

9．減輕疼痛的附加劑

10．調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑

靜脈或脊髓注射用注射液一律不得加抑菌劑第19頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三20專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑常用的抑菌劑類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍酚類苯酚0.5～1.0偏酸性藥液甲酚0.25～0.3偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015偏酸性藥液第20頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三21專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑常用的局部止痛劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～1第21頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三22專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑

pH調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量第22頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三23專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑常用的其他附加劑第23頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三24專題一注射劑制劑技術(shù)等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液，物理化學(xué)概念。等張溶液：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，不影響紅細(xì)胞膜的張力及細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)和正常功能。生物學(xué)概念。溶血法測定。

如血液中注入大量低滲溶液，可使紅細(xì)胞膨脹、破裂，產(chǎn)生溶血。反之，如注入大量高滲溶液，而使紅細(xì)胞萎縮，可形成血栓。有時(shí)臨床上根據(jù)治療需要，注入高滲溶液如常20%～25%甘露醇注射液、25%～50%GS等，只要注入量不大、注入速度不太快，機(jī)體可自行調(diào)節(jié)。（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第24頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三25專題一注射劑制劑技術(shù)《中國藥典》規(guī)定對(duì)靜脈補(bǔ)液、營養(yǎng)液、電解質(zhì)或滲透利尿藥（如甘露醇注射液），應(yīng)在標(biāo)簽上注明溶液的滲透壓摩爾濃度，供臨床參考。

毫滲透壓摩爾濃度（mOsmol/kg）正常人體血液的范圍為：285～310mOsmol/kg（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第25頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三26專題一注射劑制劑技術(shù)《中國藥典》采用凝固點(diǎn)降低法（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第26頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三27專題一注射劑制劑技術(shù)滲透壓摩爾濃度測定儀

采用凝固點(diǎn)下降的原理設(shè)計(jì)，由制冷系統(tǒng)、用來測定電流或電位差的熱敏探頭和振蕩器（或金屬探針）組成。滲透壓摩爾濃度比

供試品溶液與0.9%（g/ml）氯化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液的滲透壓摩爾濃度比率。滲透壓摩爾濃度比=OT/OS（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第27頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三28專題一注射劑制劑技術(shù)常用等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖調(diào)整方法和計(jì)算：凝固點(diǎn)降低法氯化鈉等滲當(dāng)量法（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第28頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三29專題一注射劑制劑技術(shù)

1．凝固點(diǎn)降低法

式中，W：配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量；

a：藥物溶液的凝固點(diǎn)下降度數(shù)；

b：等滲調(diào)節(jié)劑1%溶液的凝固點(diǎn)下降度數(shù)。一般，血漿凝固點(diǎn)值為－0.52℃，凝固點(diǎn)降到－0.52℃的溶液，即與血漿等滲。（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第29頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三30專題一注射劑制劑技術(shù)2．氯化鈉等滲當(dāng)量法

與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當(dāng)量(E)。式中，X：配成Vml等滲溶液需加入的氯化鈉克數(shù)；E：藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量；W：藥物的克數(shù)（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第30頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三31專題一注射劑制劑技術(shù)例：配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?解：1.凝固點(diǎn)降低法：

100ml該溶液需氯化鈉量w＝(0.52－a)/b＝(0.52－0.12×2)/0.58＝0.48g

故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。2.氯化鈉等滲當(dāng)量法：

X＝0.009V－EW

＝0.009×1000－0.18×1000×2%＝5.4g第31頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三32專題一注射劑制劑技術(shù)

安瓿西林瓶輸液瓶軟包裝(四)注射劑容器第32頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三33專題一注射劑制劑技術(shù)安瓿

種類曲頸安瓿——SFDA強(qiáng)制推行粉末安瓿

顏色無色透明琥珀色玻璃種類

1.中性玻璃

低硼硅酸鹽，穩(wěn)定性較好，近中性或弱酸性注射劑的容器。

2.含鋇玻璃耐堿性能好

3.含鋯玻璃

化學(xué)穩(wěn)定性較高，耐酸、耐堿，不易受藥液侵蝕。專題一注射劑制劑技術(shù)1、2、5、10、20ml等規(guī)格(四)注射劑容器第33頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三34

①無色透明；

②低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性；

③熔點(diǎn)低，易于熔封；

④不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒；

⑤足夠的物理強(qiáng)度；

⑥高度化學(xué)穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤簆H，不易被藥液侵蝕。安瓿質(zhì)量要求

物理檢查：外觀、尺寸、清潔度、穩(wěn)定性等。

化學(xué)檢查：耐酸、堿性和中性檢查。

裝藥試驗(yàn)：安瓿與藥液的相容性。專題一注射劑制劑技術(shù)(四)注射劑容器安瓿的質(zhì)量檢查第34頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三35專題一注射劑制劑技術(shù)二、注射劑的制備參見附錄一（二）第35頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三36專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑生產(chǎn)車間的區(qū)域劃分和潔凈度的要求區(qū)域工序潔凈度要求一般生產(chǎn)區(qū)

容器粗洗、滅菌、燈檢、包裝等無控制區(qū)

容器精洗、配液、粗濾等C級(jí)或D級(jí)潔凈區(qū)

藥液的精濾、灌裝、熔封等A級(jí)或B級(jí)參見附錄一（二）二、注射劑的制備第36頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三37不同生產(chǎn)操作能有效隔離，不得互相防礙。內(nèi)墻、地面、天花板平整光潔、無裂隙、無脫落塵粒物質(zhì)及起殼，不易積塵，不長霉。潔凈廠房的水電、工藝管線應(yīng)暗裝。潔凈室應(yīng)氣密。與藥品直接接觸的設(shè)備表面光潔、平整、易清洗、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附。不合格、回收或退回產(chǎn)品應(yīng)單獨(dú)存放。專題一注射劑制劑技術(shù)安瓿注射劑生產(chǎn)工藝及基本要點(diǎn)：詳見附錄一（二）第37頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三38滅菌柜應(yīng)具有自動(dòng)監(jiān)測、記錄裝置、監(jiān)測儀表定期校正并有完整的記錄。過濾器材不得吸附藥液組份、釋放異物。貯水罐密閉，通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。潔凈室（區(qū)）應(yīng)使用無脫落物、易清洗消毒的衛(wèi)生工具。原料、輔料及包裝材料的貯存，不得使其受潮、變質(zhì)污染或易于發(fā)生差錯(cuò)。潔凈室（區(qū)）定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀況。專題一注射劑制劑技術(shù)安瓿注射劑生產(chǎn)工藝及基本要點(diǎn)：詳見附錄一（二）第38頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三39專題一注射劑制劑技術(shù)1.洗滌

去離子水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用0.5%醋酸溶液，100℃30分鐘熱處理。

蒸瓶目的：使瓶內(nèi)灰塵和附著的砂粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中，容易洗滌干凈；同時(shí)也是化學(xué)處理，讓玻璃表面的硅酸鹽水解，微量的游離堿和金屬離子溶解，使安瓿的化學(xué)穩(wěn)定性提高。（一）安瓿的洗滌二、注射劑的制備第39頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三40專題一注射劑制劑技術(shù)（一）安瓿的洗滌甩水洗滌法：三次，一般適用于5ml以下的安瓿。生產(chǎn)效率高、勞動(dòng)強(qiáng)度低，但洗滌質(zhì)量不如加壓噴射氣水洗滌法。超聲波洗滌法最后的洗滌用水應(yīng)是微孔濾膜精濾的新鮮注射用水第40頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三41專題一注射劑制劑技術(shù)加壓噴射氣水洗滌機(jī)洗滌質(zhì)量高氣-水-氣-水（4-8次），適用于大安瓿的洗滌。二、注射劑的制備第41頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三42專題一注射劑制劑技術(shù)烘箱120℃～140℃干燥。無菌操作或低溫滅菌的安瓿180℃干熱滅菌1.5h。大生產(chǎn)隧道式烘箱，溫度可達(dá)250℃～350℃，一般350℃經(jīng)5分鐘。凈化空氣保護(hù)，存放時(shí)間不應(yīng)超過24小時(shí)。（二）安瓿的干燥或滅菌隧道式紅外線干燥箱第42頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三43專題一注射劑制劑技術(shù)原輔料的準(zhǔn)備

1．原輔料的選用原料藥必須注射用規(guī)格輔料符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，選用注射用規(guī)格。若原料與處方規(guī)定的藥物規(guī)格不同時(shí)，如含量不同、含有結(jié)晶水應(yīng)注意換算。溶液濃度，除另有規(guī)定外，一律采用百分濃度（g/ml）表示。（三）配液第43頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三442.投料計(jì)算

專題一注射劑制劑技術(shù)（三）配液如果注射劑在滅菌后含量有下降時(shí)，應(yīng)酌情增加投料量。稱量時(shí)應(yīng)兩人核對(duì)。專題一注射劑制劑技術(shù)（三）配液專題一注射劑制劑技術(shù)第44頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三45專題一注射劑制劑技術(shù)配制方法稀配法

全部原料藥物加入全量溶劑。濃配法

全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度。

（三）配液用具和容器采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等第45頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三46潔凈環(huán)境，器具、原料、附加劑盡可能無菌，減少污染；劇毒藥品，嚴(yán)格稱量與校核，謹(jǐn)防交叉污染；不穩(wěn)定藥物，注意調(diào)配順序(先加穩(wěn)定劑、通惰性氣體等)，控制溫度與避光操作；選用針用炭。注意對(duì)藥物的吸附。活性炭酸性中吸附作用較強(qiáng)，堿性中有時(shí)出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附。注射用油150℃干熱滅菌1~2h，冷卻至適宜溫度，趁熱配制、過濾(一般60℃以下)，溫度低，黏度增大，不易過濾。半成品質(zhì)量檢查(如pH值、含量等)。專題一注射劑制劑技術(shù)（三）配液注意點(diǎn)第46頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三47專題一注射劑制劑技術(shù)

濾器種類

濾過方法：粗濾與精濾相結(jié)合

a.高位靜壓

b.加壓濾過

c.減壓濾過借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程a.垂熔玻璃器b.砂濾棒c.微孔濾膜濾器d.板框壓濾機(jī)e.鈦濾器（四）注射液的濾過第47頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三48專題一注射劑制劑技術(shù)

垂熔玻璃濾器砂濾棒（四）注射液的濾過第48頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三49專題一注射劑制劑技術(shù)板框壓濾機(jī)鈦濾器（四）注射液的濾過第49頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三50專題一注射劑制劑技術(shù)微孔濾膜濾器（四）注射液的濾過第50頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三51專題一注射劑制劑技術(shù)微孔濾膜（四）注射液的濾過高分子薄膜過濾材料，厚度0.12－0.15μm，孔徑0.01~14μm。用于注射劑精濾和除菌過濾，特別是不耐熱產(chǎn)品，如胰島素、輔酶等。不同孔徑纖維素混合酯膜氣泡點(diǎn)與流速孔徑大小（μm）氣泡點(diǎn)kPa流速ml/（min·cm）0.80.650.450.22103.9（1.06）143.2（1.46）225.5（2.3）377.5（3.65）2121505221第51頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三52專題一注射劑制劑技術(shù)加壓濾過裝置減壓濾過裝置二、注射劑的制備第52頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三53專題一注射劑制劑技術(shù)（五）注射劑的灌封灌裝和熔封全自動(dòng)灌封機(jī)

灌裝

嚴(yán)格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時(shí)間

熔封

要求：嚴(yán)密不漏氣，頂端圓整光滑方式：拉絲封口頂封對(duì)易氧化藥物：通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封專題一注射劑制劑技術(shù)專題一注射劑制劑技術(shù)第53頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三54（五）注射劑的灌封專題一注射劑制劑技術(shù)安瓿傳送至軌道，灌注針頭上升、藥液灌裝并充氣，封口，軌道送出產(chǎn)品。第54頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三551.可適當(dāng)增加藥液量，保證注射用量不少于標(biāo)示量。2.藥液不沾瓶。為防止灌注器針頭“掛水”，活塞中心常有毛細(xì)孔，可使針頭掛的水滴縮回。灌裝速度過快，藥液易濺至瓶壁而沾瓶；3.通惰性氣體：不使藥液濺至瓶頸，使安瓿空間空氣除盡。一般，空安瓿先充惰性氣體，灌裝藥液后再充一次。4.可能問題：劑量不準(zhǔn)，封口不嚴(yán)(毛細(xì)孔)、大頭、焦頭、癟頭、爆頭等。充CO2時(shí)容易發(fā)生癟頭、爆頭。專題一注射劑制劑技術(shù)（五）注射劑的灌封注意點(diǎn)：第55頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三561-5ml安瓿多采用流通蒸汽100℃、30min；10-20ml安瓿常用100℃、45min滅菌。耐熱藥品，115℃30min熱壓滅菌。按滅菌效果F0大于8進(jìn)行驗(yàn)證。以油為溶劑的注射劑，選用干熱滅菌法專題一注射劑制劑技術(shù)（六）注射劑的滅菌和檢漏滅菌

灌封后12小時(shí)內(nèi)，殺死微生物，保持藥物穩(wěn)定。第56頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三57專題一注射劑制劑技術(shù)滅菌后待溫度稍降，關(guān)緊鍋門并抽氣，真空度85326~90657Pa時(shí)，停止抽氣，開色水閥，顏色溶液蓋沒安瓿，開放氣閥，色液抽回貯器中，熱水淋洗安瓿，剔除帶色的漏氣安瓿。有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿。深色注射液的檢漏，安瓿倒置熱壓滅菌，漏氣安瓿將藥液減少或成空安瓿。儀器檢查安瓿隙裂。

檢漏

（六）注射劑的滅菌和檢漏

0.05%曙紅或亞甲藍(lán)第57頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三58專題一注射劑制劑技術(shù)1.可見異物檢查纖維、白點(diǎn)、玻屑或金屬屑檢查裝置傘棚式安瓿檢查燈檢查方法

持安瓿頸部旋轉(zhuǎn)藥液傘棚邊緣處藥品與人眼相距20~25cm

目視輸液劑按直立、倒立、平視三步法旋轉(zhuǎn)檢視三、注射劑的質(zhì)量檢查第58頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三59專題一注射劑制劑技術(shù)1白色底板2黑色背景3日光燈

傘棚式安瓿檢查燈三、注射劑的質(zhì)量檢查第59頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三60專題一注射劑制劑技術(shù)熱原是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高。磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)組成，脂多糖具有很強(qiáng)的熱原活性。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是G－桿菌所產(chǎn)生。含有熱原的輸液注入人體約30min后，即產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等反應(yīng)，嚴(yán)重者昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。2.熱原檢查

三、注射劑的質(zhì)量檢查第60頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三611．溶劑

配制注射劑必須用新鮮注射用水。2．原料某些容易滋長微生物的藥物，如葡萄糖等貯存過久，包裝不嚴(yán)；生物方法制備的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等、以及中藥提取物。3．容器、用具、管道和裝置等生產(chǎn)中藥液與容器、用具、管道和裝置等直接接觸。4．操作過程中污染應(yīng)采用嚴(yán)格的凈化程序，如空氣凈化、環(huán)境凈化、人員凈化、物料凈化等；縮短操作時(shí)間，減少污染機(jī)會(huì)。5．使用過程中污染輸液器、配藥器具污染，輸液環(huán)境不良。專題一注射劑制劑技術(shù)污染熱原的途徑2.熱原檢查

第61頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三62專題一注射劑制劑技術(shù)家兔法檢查系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定靈敏度為0.001ug/ml試驗(yàn)結(jié)果接近人體真實(shí)情況操作繁瑣費(fèi)時(shí)。三、注射劑的質(zhì)量檢查2.熱原檢查

第62頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三63【操作要點(diǎn)】

取健康、無傷、無孕的家兔3只（試驗(yàn)當(dāng)日家兔停食2小時(shí)），各注入規(guī)定量的試樣，在一天內(nèi)單兔體溫上升不超過0.6℃，3兔總升溫不超過1.4℃，即被認(rèn)為試驗(yàn)中熱原含量合格。是動(dòng)物狀況、試驗(yàn)室條件和操作。家兔法作為熱原檢查法，仍為各國藥典法定方法。專題一注射劑制劑技術(shù)家兔法熱原檢查三、注射劑的質(zhì)量檢查第63頁，講稿共70頁，2023年5月2日，星期三64專題一注射劑制劑技術(shù)方法：鱟試劑0.1～0.2ml，加供試品0.1～0.2ml，37℃水浴60min，已知濃度的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)毒素分別以注射用水和樣品稀釋，并加入熱原試劑作陽性對(duì)照，注射用水稀釋者用于檢查熱原試劑的敏感性，樣品稀釋者用于考察檢品是否對(duì)鱟試驗(yàn)有干擾因素。三、注射劑的質(zhì)量檢查細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法利用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)，以